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Génétique > Cancers héréditaires > Flashcards

Cancers héréditaires Flashcards

1
Q

Qu’est-ce qu’un syndrome de prédisposition aux cancers?

A

Toutes conditions qui:
1- augmentent le risque de développer un cancer durant la vie,
2- pour un individu féminin ou masculin,
3- dans une proportion supérieure au risque observé dans la population générale
4-cela quelque soit l’âge.

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2
Q

Types de présentations (2)

A
  • Formes Syndromiques ( anomalies associées au risque de cancer)
  • Formes non Syndromiques ( expression essentiellement tumorale)
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3
Q

Exemple formes syndromiques (4)

A

Syndrome de Cowden
Syndrome de Gorlin
Syndrome de Peutz Jeghers…
Syndrome de Beckwith-Weidmann….

*Cowden -> augmentation de la circonference du crane, léger retard et risques de cancers
Gorlin -> augmentation circonference tete - risque de cancer
Peutz Jeghers -> taches brunatres autour des levres
B-W -> macrosomie avec macroglossie par exemple et risque de retrouver de grosses tumeurs

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4
Q

Exemple formes non syndromiques (3)

A

HBOC
LYNCH
LIFRAUMENI

*HBOC – hereditary breast and ovarian cancer
LYNCH – risquue de developper tumeur malignes a l estomac et colon
LIFRAUMENI – risque de developper des cancer

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5
Q

syndrome de prédisposition aux cancers

  • combien de syndromes de de prédisposition aux cancers de transmission mendélienne?
  • combien de maladies Mendéliennes prédisposent aux cancers?
  • ceci représente combien de % de l’ ensemble des cancers?
A

> 50 syndromes de prédisposition aux cancers de transmission mendélienne

> 100 maladies Mendéliennes prédisposent aux cancers

Représentent 15 à 20 % de l’ ensemble des cancers.

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6
Q

syndrome de prédisposition aux cancers

- Leurs identifications est d’une très grande importance pour quelles raisons?

A

Leurs identifications est d’une très grande importance:
Prise en charge des apparentés
- Transmission dominante (la plupart du temps)
- Personnalisation du suivi et dépistage

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7
Q

Prédispositions héréditaires aux cancers : Proportion / formes sporadiques

A
  • Augmentation significative de la proportion des syndromes de prédisposition héréditaire aux cancers
  • formes héréditaires sont passées de 5-10% à 15 à 20%
  • formes familiales sont passées de 10-20% à 20-25%

Formes familiales + Formes héréditaires = 30 à 45% des cancers

  • cancer sporadic sont passées de 75-85% à 55-70%
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8
Q

Les syndromes de susceptibilité vs

Les syndromes de prédisposition aux cancers

A
  • Syndromes de susceptibilité aux cancers 20 – 25 %

Sur le Graph:

  • Vert = groupe de genes impliqué dans les syndromes de predisposition hereditaire
  • Rouge = risque plus modéré mais tjrs impliqué dans les syndromes de predisposition hereditaire
  • Orange = syndrome de SUSCEPTIBILITE aux cancers

Cette predisposition serait hereditée d’un des parents au moment de la conception – mutations dans des genes reparateurs d’ADN dans toutes les cellules du corps
Vs genes impliqués dans les susceptibilités de cancer sont plutôt des genes liés a des fonctions de métabolisme, de detoxification, d apoptose

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9
Q

Classification des syndromes de prédisposition héréditaire aux cancers

A

Il est difficile de concevoir une classification universelle.

  1. Dénomination selon la localisation tumorale
    (methode exclusive et reductrice)
    - Cancers du sein et de l’ovaire héréditaire BRCA1 et BRCA2.
    - Cancers du colon héréditaire ( Lynch ou HNPCC)
    - Polypose familiale adénomateuse ( APC)
    - Cancers du pancréas héréditaire……
  2. Dénomination selon la forme clinique +/- syndromique
3. Dénomination selon la classe de gènes impliqués
(methode mieux adaptée/plus globale)
 - Oncogènes
- GST
- Instabilité génomique / Chromosomique

4.Dénomination selon le mécanisme impliqué
(methode mieux adaptée/plus globale)
- Prédisposition héréditaire mendélienne génique
- Épigénétique constitutionnelle
- Susceptibilité génomique

*Les genes de lynch ne donnent pas exclusivement des cancers du colon, peuvent donner aussi des cancers du sein
Plus un syndrome de predisposition hereditaire au cancer plutot que de parler de cancer hereditaire!

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10
Q

Caractéristiques générales des syndromes de predispositions aux cancers (1)

  • #
  • hétéro ou homogène
  • concerne quels groupes d’age
  • impliquent quels types d anomalies
A

Les syndromes de prédispositions aux cancers:

  • Nombreux
  • Très hétérogène
  • Concernent tous les âges
  • Sans distinction de sexe
  • Impliquent des anomalies génétiques constitutionnelles:
    a) Chromosomiques ( translocation, …..)
    b) Géniques ( mutations) dont les fonctions sont perturbées:
    1. Embryogénèse
    2. Développement
    3. Réparation DNA
    4. Contrôle cycle cellulaire….
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11
Q

Caractéristiques générales des syndromes de predispositions aux cancers (2)

  • queltype de transmission hereditaire
  • quel type de mutation
  • pénétrance
  • expressivité
  • traduction clinique
A

Les syndromes de prédispositions aux cancers:
- Transmission héréditaire autosomique
Dominante > Récessive ( MUTYH)
- Mutation ancestrale > mutation De Novo ( APC, TP53)
- Pénétrance Variable
- Expressivité Variable ( facteurs modificateurs)
a) Intrafamiliale
b) Interfamiliale
- Traduction clinique sous la forme d’un large éventail de tumeurs pouvant dans certains cas être associées à d’autres manifestations touchant la sphère développemental embryonnaire.

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12
Q

Exemples de situations évoquant une possible prédisposition aux cancers

A
  • Histoire familiale de cancer dans la même branche parentale
  • Spectre tumoral ( sein-ovaire ou colon familial par exemple)
  • Jeune âge au diagnostic ( avant 50 ans )
  • Cancer du sein chez un homme
  • Localisations tumorales multiples chez une même personne
  • Tumeur particulière ou certaines caractéristiques
    • Corticosurrénalome – tumeur des plexus choroïdes
    • Carcinome médullaire de la thyroïde
    • Carcinome médullaire du sein
  • Apparenté proche avec mutation connue.
  • Syndrome connu augmentant le risque de cancer

*Cancer du sein chez l homme – extremement rare donc peut nous indiquer une predisposition
Autosomique dominante donc si on a un proche – plus de risque de partager la mutation

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13
Q

NOTRE MISSION : personnalisation des soins
Pourquoi ? UTILITÉ CLINIQUE
(5)

A
  1. Faire le lien avec le cancer
  2. Choisir des traitements….
    - Inhibiteurs PARP….
    - Type de chirurgie
  3. Évaluer le risque futur
    - Probabilité d’une seconde ou nième maladie
  4. Minimiser les risques
    - Dépistage personnalisé
    - Chirurgie préventive
    - DPI……..
  5. Identifier les apparentés à risque

*PARP – inhibiteur de la polymerase
Dépistage pre implantatoire

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14
Q

Comment investiguer?

La séquence d’investigation

A

Recueillir informations sur

  • Raison de consultation
  • Histoire personnelle
  • Histoire familiale

Référer en génétique LE CAS INDEX

  • Évaluation du risque
  • Conseil prétest et choix du test génétique
  • Interprétation des résultats des tests génétiques
  • Conseil post test et suivi
  • Support psychologique

*Au-delà du nom du test C’EST CE QUE L’ON TESTE QUI
EST LE PLUS IMPORTANT

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15
Q

Principales questions lors de la référence en génétique…….

A

Forte histoire familiale svp R/O BRCA (< 1 mois svp)
Cancer du sein svp R/O BRCA
Cancer ovaire svp R/O BRCA
Chirurgie prévue R/O BRCA
Cancer côlon LYNCH ?
Polypose APC ?
Urgent patiente ( HX familiale de cancers) désire mastectomie et ovariectomie R/O BRCA. Patiente très inquiète (< 1 mois svp)
Traitement inhibiteur Parp prévu. Urgent R/O BRCA
Dépistage BRCA svp
Patiente désire screening génétique
Protocole recherche svp R/O BRCA ou autres…..
Et…………

*Diversité très riche de questions pour l’onco-généticien
Devrait on faire de la radiothérapie? Y a-t-il une contre indication avec le gene concerné?

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16
Q

POURQUOI UNE INVESTIGATION GÉNÉTIQUE ?

A

PERSONNALISATION DES SOINS
Selon le type de prédisposition

  1. Faire le lien de causalité
  2. Évaluer les risques futurs
  3. Choisir des traitements
  4. Minimiser les risques
  5. Identifier les apparentés à risque
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17
Q

Dame 35 ans nouvellement diagnostiquée pour un cancer du sein.
Père décédé suite à un cancer du sein à 60 ans.
Identification d’une mutation dans BRCA1 chez le père décédé et la dame.

Significations d’un résultat positif (BRCA)
1. Lien de causalité:
2. Risques élevés dans le futur:
3- Choisir des traitements:
4- Minimiser les risques
5 - proches?
A
  1. Lien de causalité: oui
  2. Risques élevés dans le futur:
    - Second cancer sur le même sein ou l’autre sein
    - Cancer de l’ovaire
    3- Choisir des traitements:
    - Chirurgie curative et préventive sur les deux seins Réduction du risque de nouvelle maladie 94%
    4- Minimiser les risques
    - Chirurgie préventive sur les ovaires et les trompes réduction du risque de cancer de l’ovaire 98- 99%
    5- Identifier les apparentés à risque pour dépistage familial (par cascade)

*Risque de 50 à 55% de développer un cancer de l’ovaire
Risque de 35-40% d avoir un cancer de l’autre sein
Les méthodes de dépistage du cancer de l’ovaire ne sont pas fiables et donc on prévilégie les méthodes préventives chirurgicales

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18
Q

Les proteines BRCA sont impliquées dans quel processus cellulaire?
Qu’arrive t il quand BRCA1 et BRCA2 ne sont pas fonctionnels?

A

La reparation de la double helice d’ADN
(BRCA1 et BRCA2)

Quand ces deux genes ne sont pas fonctionnels, cette voie de reparation va se tourner vers NHEJ (voie de recombinaison non homologue = instable donc engendre des risques de cancers)

19
Q

Les proteines PARP1 sont impliquées dans quel processus cellulaire?

A

La réparation d’une cassure simple-brin d’ADN

20
Q

L’indication therapeutique pour un cancer depend de quoi?

A

L’indication thérapeutique dépend du type de gène muté et de sa fonction

21
Q
  1. Lien de causalité:
  2. Risques élevés dans le futur:
    3- Choisir des traitements:
    4- Minimiser les risques
    5 - proches?
A
  1. Lien de causalité: non (pourrait-il s’agir d’une autre condition?)
  2. Risques élevés dans le futur?
    - Second cancer sur le même sein ou l’autre sein ?
    - Cancer de l’ovaire ?
    - autre site à risque ?

3- Choisir des traitements?
- Chirurgie curative et préventive sur les deux seins ?

4- Minimiser les risques?
- Chirurgie préventive sur les ovaires et les trompes ?

5 - Identifier les apparentés à risque

22
Q

Leçons apprises ces 20 dernières années

A

L’utilisation de panel de mutations selon ethnie est peu
onéreuse mais non suffisante.

Méthodes de calcul du risque d’être porteur peuvent être mises à défaut (BRCAPRO, BODICEA, Manchester…)
Il faut tenir compte de la structure et de la taille de la
famille

Grande variabilité d’expression intra et
interfamiliale

CRITÉRES CLINIQUES PEUVENT ÊTRE MIS À DÉFAUT ( NCCN, AMSTERDAM,BETHESDA, CHOMPRET…..)

20% à plus de 50% des cas positifs ne rencontrant pas les critères de testing

CONDUITE CLINIQUE DIAGNOSTIQUE ET THERAPEUTIQUE NÉCESSITE UNE APPROCHE MULTIGENE ÉLARGIE DU FAIT DE:

  • DOUBLE DIAGNOSTIQUE 3%
  • PLEIOTROPIE
  • HÉTÉROGÉNÉITÉ
    • BRCA : Cancer cölon seul
    • LYNCH: Cancer du Sein seul

*Pleiotropie – plusieurs genes peuvent donner plusieurs types de maladies

23
Q

Interprétations des résultats

Absence de mutation délétère

A

Réduction considérable du risque
Conduite thérapeutique similaire à celle des formes sporadiques
Dépistage familial non
indiqué

24
Q

Interprétations des résultats
Présence d’au moins une mutation
délétère

A

Établissement lien de causalité
Détermine mode hérédité
Révélation d’un risque futur pour énième cancer (spectre, magnitude)

Choix thérapeutique
Selon la condition
Pas de standardisation
Ajustement du suivi
Personnalisation selon le ou les gènes impliqué

Dépistage familial possible

25
Q

Interprétations des résultats
Présence d’au moins un variant
classé de signification incertaine

A

*résultat incertain, entre 2

Réduction considérable du risque pour les autres gènes
Incertitude pour la variation rapportée
- Degré d’incertitude variable

Recommandations cliniques identiques à un résultat négatif
Nécessité de suivi systématique et parfois étude de ségrégation familiale.

Dépistage familial non indiqué

26
Q

PRESCRIRE UN TEST GÉNÉTIQUE

Règles et Principes

A

Investiguer en premier le cas index
Tenir compte des signes associés (forme syndromique)
Tenir compte de l’histoire familiale dans les deux branches
- Structure, composante
- Ne pas regarder l’histoire familiale d’un seul œil.
- Spectre tumoral observé dans la famille et autres conditions chez enfants et adultes apparentés.
- Facteurs de censure de l’information (intrinsèque et extrinsèque)
- Pénétrance.
Approche multigène si forme non syndromique
Tester les gènes appropriés dans les formes syndromiques
Choisir le bon test.
Pas de panel à tout prix
Certains panels peuvent ne pas contenir le gène potentiellement muté
Les techniques de NGS peuvent manquer des mutations et N’ONT PAS RÉPONSE À TOUT.

*Facteurs de censure de l’information (intrinsèque et extrinsèque)
Ex: enfant adopter, personnes qui veulent pas devoiler des chose – donc a des facteurs qui influencent
Tester les gènes appropriés dans les formes syndromiques
donc on fait pas des panels a tout pris, on vise les genes qu on cherche

27
Q

PRÉDISPOSITION AUX CANCERS DU COLON (2 types de syndromes)

A

1- syndrome de Lynch (HNPCC)

2- les syndromes polyposiques

28
Q

SYNDROME DE PRÉDISPOSITION AU
CANCER COLORECTAL NON POLYPOSIQUE
(SYNDROME DE LYNCH OU HNPCC)

A

Autosomique dominant sans ‘’polypose associée’’

Mais avec cancers de endomètre, ovaire,
uretère, gliomes…

Lié à une déficience des gènes réparateurs des misappariements MMR

29
Q

HNPCC: Mutations dans les gènes de mésappariements (MMR)

A

Mutations dans MSH2 et MLH1 objectivées chez 80 à 90 % de familles avec critères d’Amsterdam positifs.

MSH6 confère risque de cancer du côlon à hauteur de 44 % chez les hommes et 22 % chez les femmes

Structures tétramétriques

*Ces mesappariemment (ici T avec G)
Structures de proteines dimeriques et tetramerique qui vont permettre de corriger ce qui entraine une stabilité chromosomique -> non developpement de cancer
Mais ce système peut etre defaillant -> risque de cancer

30
Q

HNPCC: Mutations dans les gènes de mésappariements (MMR)

A

Mutations dans MSH2 et MLH1 objectivées chez 80 à 90 % de familles avec critères d’Amsterdam positifs.

MSH6 confère risque de cancer du côlon à hauteur de 44 % chez les hommes et 22 % chez les femmes

Structures tétramétriques

*Ces mesappariemment (ici T avec G)
Structures de proteines dimeriques et tetramerique qui vont permettre de corriger ce qui entraine une stabilité chromosomique -> non developpement de cancer
Mais ce système peut etre defaillant -> risque de cancer

31
Q

Apport de l’immunohistochimie du bloc tumoral

HNPCC: Mutations dans les gènes de mésappariements (MMR)

A

Compare l’expression des protéines MMR ( MLH1 – MSH2 – MSH6 et PMS2) dans le tissu tumoral et le tissu sain avoisinant qui sert de contrôle interne

L’absence d’expression dans le tissu tumoral indique la possibilité de mutation germinale dans l’un des gènes en cause.

  • La présence d’une hyperméthylation du promoteur MLH1 et / ou de la mutation V600E de BRAF signe une cause sporadique
  • L’absence d’une hyperméthylation du promoteur MLH1 et l’absence de la mutation BRAF V600F orientent vers la présence d’Une mutation germinale dans MLH1 ou PMS 2

L’extinction de MSH2 et de MSH6 doit faire rechercher une délétion dans EPCAM si absence de mutation dans MSH6 et MSH2.

32
Q

Recommandations de suivi: syndrome de Lynch (pas a connaitre par coeur)

A

Au plan digestif:
Colonoscopie avec coloration à l’indigo carmin > âge de 20 ans
/ 2 à 3 ans sous réserve de normalité.

Au plan gynécologique:
> Âge de 30 ans examen clinique – écho endovaginale – biopsie à la pipelle de cornier
Hystérectomie prophylactique avec annexectomie après que la famille soit complété.

Autres:
Voies urinaires, vessie, rein
thyroïde

*Femmes plus a risque de developper formes plus gynecologiques

33
Q

LA POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE

A

LIÉE À UNE MUTATION DANS LE GÈNE APC

TRANSMISSION AUTOSOMIQUE DOMINANTE

TRÈS HAUTE PÉNÉTRANCE

MUTATION DE NOVO 15 - 30 % DES CAS

LE DÉVELOPPEMENT DES POLYPES ADÉNOMATEUX DÉBUTE CHEZ L’ENFANT ET L’ADOLESCENT

PRÉS DE 100 % DE RISQUE DE CANCER DU COLON

MANIFESTATIONS EXTRACOLONIQUES ( SYNDROME DE GARDNER)

*Risque cumulatif est tres elevé

34
Q

Manifestations extracoloniques de la FAP

POLYPOSE ADÉNOMATEUSE FAMILIALE

A

Tumeurs desmoïdes
- Souvent à localisation abdominale
- Douloureuse
- Difficile à traiter
Ostéomes mâchoire, crâne et autres os
Kystes épidermoïdes de la face et du tronc
Hypertrophie congénitale de l’épithélium rétinien
- Présente dès la naissance
- Asymptomatique mais de grande utilité clinique
Hépatoblastome chez l’enfant ( 0.5 à 1 %)
Cancer de la thyroïde (1%)
Médulloblastome (<1 %)

35
Q

Prise en charge de la polypose adénomateuse familiale

A

Colonoscopie

  • À débuter vers10- 12 ans
  • Périodicité 1 – 2 ans

Colectomie prophylactique

  • Fin 10’s
  • Début 20’s
  • Conservation du sphincter anal avec anastomose ileoanale
  • Surveillance annuelle endoscopique

Endoscopie haute gastrique et duodénale

Examen annuel de la thyroïde

36
Q

Polyposes associées à la mutation du gène MUTYH

A

(code pour système réparation excision base)

Forme de polyposes familiales autosomiques récessives

Nombre de polypes > 100

Il existe deux mutations communes dans MUTYH:

  • Y165C ( âge moyen cancer du côlon 46 ans)
  • G382D (âge moyen cancer du côlon 58 ans)

Hétérozygote composé (âge moyen cancer du côlon 52 ans)

37
Q

Polypose colique juvénile

Pas connaitre par cœur

A

Clinique

  • Rectorragie
  • Prolapsus rectal
  • Douleurs abdominales
  • Risque de cancer du colon aussi haut que 50 % avec âge moyen au diagnostic 43 ans (MAD4H > BMPR1)

Début dans l’enfance

Polypes de type hamartome

Mutation dans gènes ( 50 %)

  • BMPR1, MAD4H, SMAD4
  • Formes sévères avec délétion de PTEN et BMPR1
  • 1- 2% mutations dans PTEN
38
Q

Syndrome Télangiectasie Hémorragique Héréditaire et Polypose juvénile

A

Mutation dans le gène SMAD4

Possibilité de forme sévère avec épistaxis et malformation arterioveineuse pulmonaire.

Dépistage complications de HHT pour tous les patients avec mutations SMAD4

39
Q

Syndrome de Peutz Jeghers

A

Syndrome lié à la mutation du gène STK11
Possibilité d’invagination intestinale dans le jeune âge
Risque de cancer à l’âge adulte 80 %
Risque de cancer du sein 32%

40
Q

LE SYNDROME DE COWDEN: PRÉDISPOSITION HÉRÉDITAIRE AUX CANCERS

A

voir slide X(

41
Q

Autres syndromes de prédisposition aux cancers
(Expression exclusivement tumorale)

Syndrome de Li-Fraumeni: Mutation du gène TP53 spectre de tumeurs et âge au diagnostic

A 
Sarcomes tissus mous et osseux  chez l’enfant et jeune adulte.  
Sarcome Ewing exclut
Cancer du sein ++++
Leucémies et lymphomes
Corticosurrénalomes ++++
Tumeurs cérébrales (plexus  choroïdes…)
Tumeurs gastrointestinales
42
Q

Autres syndromes de prédisposition aux cancers
(Expression exclusivement tumorale)

Les néoplasies endocriniennes multiples de type 1

A

Autosomique dominante

Pénétrance élevée 90 % à 50 ans

Habituellement diagnostiquée vers 30 – 40 ans

Dépistage systématique dans les familles permet de mettre en évidence des manifestations chez jeune enfants de moins de 8 ans

Chacune des présentations peut – être inaugurale de la maladie

Anticipation décrite posant le problème des modalités pratiques de suivi ( âge de début du suivi).

*Anticipation: de generation en generation, la maladie devient un peu plus severe

Spectre tumoral comprend

  • tumeur de la parathyroïde
  • Tumeurs du pancréas
  • Hyperplasie de la glande pituitaire
  • syndrome de Zollinger Ellison

Mutation du gène MEN1

43
Q

Autres syndromes de prédisposition aux cancers
(Expression exclusivement tumorale)

Classification des Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 2
(Juste pour connaissances generales)

A

Forme familiale FMCT ( Familial medullary carcinoma of Thyroid)

MEN2A ( Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 2A)

  • Carcinome Médullaire de la Thyroide
  • Hyperparathyroidie
  • Phéochromocytome

MEN2B (Néoplasie Endocriniennen Multiple de type 2B)

  • Carcinome Médullaire de la Thyroide
  • Phéochromocytome
  • Neuromes muqueux, ganglioneuromes et anomalies squelettiques

Phéochromocytome et lichen cutané amyloïde

44
Q

Autres syndromes de prédisposition aux cancers
(Expression exclusivement tumorale)

Paragangliomes et phéochromocytomes

A

Paragliomes – tumeurs qui vont se developper sur le système sympathique peripherique
Pheochromocytosome = les meme tumeurs mais reservées a la glande surrenale
Peut etre secretant ou non secretant
45% des paragangliomes et pheochromocytomes qui ont un resultat genetique positif (une des formes de predisposition hereditaire dans laquelle ont a le plus de resultats genetiques positifs)

Génétique (11 decks)

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