Alles Flashcards
(23 cards)
Welke processen behoren tot farmacokinetiek en welke tot farmacodynamiek
* geneesmiddeltransport
* geneesmiddel (de)activatie
* geneesmiddeluitscheiding
* receptorbinding
- Farmacokinetiek: transport, (de)activatie, uitscheiding
- Farmacodynamiek: receptorbinding
(is het onderdeel van ADME of niet)
Wat is belangrijk tussen de connectie ras en farmacogenetica?
Die is er niet, er is geen verschil op basis van ras
‘Dat ras is een slechte metabolizer’, kan dus niet.
Verschil tussen pharmacogenomics en pharmacogenetics?
Farmacogenetica is de studie naar variatie in de DNA-sequentie in relatie met geneesmiddelenrespons (gericht, bijvoorbeeld op 1 CYP enzym).
Dit verschilt van de farmacogenomica, wat de studie naar variaties in DNA- en RNA-karakteristieken in relatie met geneesmiddelenrespons omvat (totaliteit, hele genoom in kaart brengen).
Hiermee is de farmacogenetica een gerichte tak van farmacogenomica.
Welke processen kunnen leiden tot een genetische variatie? (4)
- Single-nucleotide variatie
- Inserties/deleties
- Tandem herhalingen (TATA box)
- Kopieren van nummer-variaties
Wanneer heeft een single nucleotide variation daadwerkelijk klinisch effect?
Als hij voorkomt in de coding region (nonsynonymous)
Varianten van Inserties/deleties en het effect (2)
- Frameshifting –> deelbaar door 3
- Non-frameshifting –> niet deelbaar door 3 (codeert sowieso voor een niet functionerend eiwit)
Wat is het probleem bij het kopieren van nummer-variaties?
Voorbeeld: Je kan bij 15 copies meer enzymen produceren en dus sneller metaboliseren
Bepaling van DNA variabiliteit (4) en wanneer zet je ze in
- (modern) Sanger sequencing (→ ‘targeted’ detection of mutations)
- SNV arrays (→ (quasi-)‘untargeted’ profiling of mutations)
- RT-qPCR (→ determining copy number variations)
- Next Generation Sequencing (→ upcoming ‘untargeted’ profiling technique)
Wat betekent poor metabolizer (bijna altijd)?
Loss-of-function, het is niet slecht maar het is gewoon weg.
Welk subtype hebben de meeste mensen van CYP3A5 en wat gebeurd er als je wildtype hebt?
De meeste mensen hebben CYP3A5*3, en die is niet functioneel
CYP3A5 doet hetzelfde als CYP3A4 dus als je wel wildtype CYP3A5 hebt ga je dus veel geneesmiddelen snel metaboliseren, bijvoorbeeld tacrolimus
Betekenis *1
De *1 variant is veelal de eerst vastgestelde sequentie. (Dit hoeft dus NIET de wildtype te zijn)
Wat kan er worden toegevoegd aan de * om allel-subtype aan te geven
Letters, maar meestal niet klinisch relevant
Wat is belangrijk om te kijken als je een farmacogenetisch paspoort krijgt (2)
- Certificering lab
- *1 wordt niet altijd getest als deze een normale functie heeft, maar
wordt wel eens gerapporteerd als de geteste allelen allemaal negatief zijn (maar is *1 dan ook wel echt getest en zijn alle allelen getest?)
Belangrijke voorbeelden van PGx en famacokinetiek (CYP + geneesmiddel (3))
- CYP2D6: Codeine
- CYP2C19: Clopidogrel
- CYP2C9: Siponimod
Leg uit Tamoxifen en CYP2D6
Tamoxifen wordt extensief gemetaboliseerd door CYP2D6
in endoxifen, wat het potente metaboliet is (die wil je).
Dus een poor metabolizer van CYP2D6 –> slechte omzetting, geen endoxifen gevormd, slechte behandeling –> dosisverhoging of ander middel
Leg uit Nortriptyline en CYP2D6
Nortriptyline is de actieve stof zelf –> Rapid metabolizer nortriptyline –> sneller afgebroken, lage spiegels –> hoger doseren
Wat het advies voor een antidepressivum op basis van farmacogenetica
Bij TCA’s is je spiegel sterk afhankelijk van je farmacogenetisch paspoort, (CYP2D6 en CYP2C19) bij SSRI’s veel minder
Citalopram en sertraline 1e keuze (geen dosisaanpassing nodig voor PM, IM en RM)
Leg uit Clopidogrel en CYP2C19
Clopidogrel is een prodrug en moet worden omgezet via CYP2C19 om irreversibel te binden aan de P2RY12- receptor. Afhankelijk van het CYP2C19-fenotype van de patiënt, verschilt het advies voor de dosering van het geneesmiddel.
(gebruik afgeraden voor PM)
Leg uit UGT1A1 en irinotecan
Eerst wordt het via enkele CYP- enzymen gemetaboliseerd in SN-38 (actieve stof). Vervolgens kan SN-38 geglucuronideerd worden.
Bij poor metabolizers zal SN-38 minder snel worden afgebroken en dus hogere concentraties van het actieve metaboliet. Hierdoor ontstaat een hoger risico op sterfte door dehydratie, neutropenie of sepsis.
Wat bepaalt de promotoractiviteit van UGT1A1?
Het aantal thymine-adenine (TA) herhalingen binnen de ‘TATA box’ promotor-regio van het UGT1A1 gen (normaal: 6, activiteit verminderd: 7, 8, .., activiteit verhoogd: 5, 4,…
Leg uit SLCO1B1 en statines
SLCO1B1 is verantwoordelijk voor het transport van bepaalde statines (zoals simvastatine en atorvastatine) naar de lever
Leg uit VKORC1 en VKA’s
In het VKORC1-gen zijn verschillende polymorfismen gevonden. De T- variant codeert voor een verminderde productie van VKORC1, waardoor het effect van de cumarines versterkt wordt. Dragers van de T-variant hebben hierdoor een lagere cumarine-dosering nodig voor dezelfde ontstolling.
(VKA’s remmen VKOR enzym)
Leg uit EGFR/HER1 en tyrosine kinase inhibitoren in NSCLC
Somatische mutaties in het EGFR gen worden aangetroffen in (tot) 50% van Aziatische patiënten en 10-15% van Kaukasische patiënten met een longcarcinoom. Hierdoor ontstaan er EGFR TKI-resistentie mutaties en zijn sommige geneesmiddelen dus niet effectief (zoals erlotinib)
