Amyloses (Item 217) Flashcards

Question

_Amyloses héréditaires (hors fièvre méditerranéenne) :_ Quels sont les 3 groupes en fct° des signes cliniques prédominants ?

Answer 1

_Classées en 3 groupes fct° des signes cliniques prédominants :_ - Neuropathie périph ou - Cardiopathie ou - Néphropathie ## Footnote *Rq: - Polyneuropathies amyloïdes familiales : \* Sont associées à des variants de pls ptn : transthyrétine++ mais aussi gelsoline et l'apolipoprotéine Al (ApoAI) - Certains variants de la transthyrétine =\> également amylose cardiaque - 3ème groupe = amylose rénale héréditaire liées à des variants de l'ApoAI, de la ch. α du fibrinogène ou du lysozyme*

Answer 2

Par analyse histo sur **biopsie** : - Organe atteint : rein, coeur, foie, tube digestif, muqueuse rectale ou - Svt biopisie de **graisse SC** ou **glandes salivaires accessoires** (+simples, ayant une bonne rentabilité diag, réalisé en 1ère intention) - Diag = \* Dépôts colorés par le **rouge Congo** + \* **Biréfringence jaune-vert** en lumière polarisée _Faux négatif :_ **freq**, svt liés à l'abs de vx sur des prélèvements trop superficiels - **Scintigraphie** au **composant P** marqué : pour raisons de dispo de la substance P radioactive n'est pas de réalisation courante en Fr

Answer 3

_Etude par immuno-histochimie+++ de fragments congelés en utilisant ≠ Ac :_ - Amyloses AL : **Ac anti-kappa** et **anti-lambda** au mieux en IF sur prélèvements congelés - Amyloses AA : **Ac anti-SAA** - Amyloses par mutation de la transthyrétine (**Ac anti-transthyrétine**) ou autres ptn pouvant =\> amylases héréditaires

Answer 4

- Nécessaire d'envoyer **prélèvement sanguin** à un **labo spé** pour séquençage des ppaux gènes responsables d'amylose héréditaire (et tech +spé) ## Footnote *Rq : Le diag d'amylose repose sur faisceau d'arguments: existence d'une ptn monoclonale, ATCD fam, histoire clinique et nature des atteintes amyloïdes etc…*

Answer 5

_Diag d'amylose **impose** de **rechercher** un **composant monoclonal** dans le sang et les urines :_ - **immunochimie** =\> détection d'une **ptn monoclonale** à **90%** des cas d'amylose AL - **EPS/EPU** (ptnU de Bence-Jones est retrouvée par tech classiques à 70%) - **Dosage sérique** des **ch. légères libres** par néphélométrie à l'aide d'Ac reconnaissant uniquement les ch. légères non liées aux ch. lourdes est **l'examen le +impt** : \* Diag + mesure efficacité ttt par quantification taux de la ch. légère monoclonale \* **Taux initial** fiable **indispensable** pour **référence** permettant de guider ttt

Answer 6

- Non : du fait de la freq des gammapathies monoclonales isolées chez les sujets âgé

Answer 7

_2nd temps :_ **rechercher hémopathie maligne** associée à l'Ig monoclonale par _Si bilan d’une prolifération plasmocytaire_ - **Myélogramme :** \* Recherche excès plasmocytes et plasmocytes dystrophiques \* Pour mettre en évidence la pop plasmocytaire monoclonale : utiliser des tech Se (IF, cytométrie en flux, études moléculaires des ARN des ch. légères) qui ne sont le +svt par indispensables en pratique - **Biopsie médullaire (+) à 50%** si amylose AL - **Radio** du **squelette** axial _+rarement bilan d'une prolifération lymphomateuse :_ - **Biopsie gg** et/ou **médullaire** - **Imagerie**

Answer 8

- Peptide dérivé d'un domaine VH des ch. lourdes des Ig - Rares, grande majorité des amyloses immunoglobuliniques sont amyloses AL

Answer 9

- **Domaine variable** d'une **ch. légère** (VL) = ppal constituant des fibrilles amyloïdes _En rapport avec pop monoclonale de C de la lignée B sécrétant ch. légère :_ - Maligne : \* **Myélome** (\>10% de plasmocytes au myélo)\* \* Maladie de **Waldenstrôm** ou **lymphome non hodgkinien B** =\> isotype de l'Ig monoclonale alors svt lgM - Apparemment «bénigne» : **MGUS**, dans ce cas svt pas d'évolution → myélome et l'expression de la maladie dépend uniquement de la faculté de la ch. légère à former des dépôts =\> pronostic davantage dominé par le type et l'importance des atteintes d'organe (cardiaque++), que par la nature responsable de la prod des ch. légères amyloïdogènes *\* Anomalies cytogénétiques comparables à celles des gammapathies sans amylose \* ≠ tiendrait au caractère +/- amyloïdogène de la ch. légère produite et/ou à son excrétion sous forme libre, bcp +freq et impte chez les patients avec amylose AL que chez les autres* - **2 à 4 fois +svt λ** que K, à la ≠ des gammapathies monoclonales usuelles (2/3 K, 1/3λ) * Rq: - Etudes ARN messagers des plasmocytes sécrétant l'Ig monoclonale suggèrent : petit nbre de gènes codant les parties variables des ch. légères pourraient être utilisés de façon préférentielle, notamment VLÀ6, dont l'expression est constamment associée à la présence d'amylose - Semble y avoir une association entre : certains gènes et topographie des dépôts*

Answer 10

- Dérive d'une **apoptn :** la **SAA**, produite par le foie au cours de la réaction infl où sa [c]° sérique peut être multipliée par 1000 - 2 isotypes de SAA (SAA 1 et SAA2) sont amyloïdogènes (fct° inconnue) _Etiologies :_ - **Infection** ou - **Maladie infl chro** _Amyloses AA «secondaires» **rares dans pays dvpés :**_ * - 60% compliquent certaines rhumatisme infl (notamment PR, polyarthrites juvéniles) et rares MICI mal contrôlées - 15% liées à sepsis chro : DDB, complications infectieuse des toxicomanies IV ou paraplégies, ostéomyélites, tuberculose - 10% liées à sd auto-infl (dont ppal = fièvre méditerranéenne familiale) - 5% liées aux MICI* - Restent **prédominantes** dans les **pays en voie de dvpmt** _Peuvent compliquer une maladie génétique :_ - Mutation héréditaire d'un facteur de contrôle de la réaction infl, pathologies dénommées «fièvres auto-infl» - La +freq = **fièvre méditerranéenne familiale** ou **maladie périodique** - Autres sont +rares : **sd de Mückle et Wells**, **TRAPS** (TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome) et **sd d'hyper-lgD**

Answer 11

_Amyloses familiales sont liées à :_ - Expression d'un **variant** très **amyloïdogène** d'une **ptn N** du fait d'une **mutation ponctuelle** du gène correspondant - +svt transmission autosomique dominante - La +freq = **l'amylose ATTR** (due à diverses **mutations** (\>80 connues) du gène de la **transthyrétine** (TIR) (anciennement pré-albumine)) _Atteinte clinique :_ - Neuropathie amyloïde familiale (mutation Met30, remplaçant valine par méthionine - autres atteintes : cardiaques, rénales et des opacités vitréennes _Existe sous forme :_ - **Endémique** dans qq régions du Portugal, de la Suède et du Japon - **Sporadique** : moins sévère et à début svt +tardif *Rq: +rarement la mutation de nombreuses autres ptn peut=\> amyloses héréditaires (cf annexe)*

Answer 12

- **Transthyrétine native**, non mutée, est elle-même faiblement amyloïdogène \* Avec l'âge : elle est peut aboutir à la constitution de dépôts myocardiques - Forme d'amylose **freq** (\>25% des sujets très âgés) - Peut =\> IC grave mais +svt asymptomatique

Answer 13

- Précurseur protéique = **β2-microglobuline (β2m)** *(ptn de 12 kDa constitutive de toutes les mlc HLA classe 1)* - **Elimination rénale** =\> taux sérique de la β2m, normalement \<2 mg/L, dépasse svt 50 mg/L si IRénale et l'accumulation prolongée de la ptn peut =\> amylose A β2m - Ne survient qu'après une période de dialyse d'**au moins 5-6 ans** * \* Mb modernes d'hémodialyse, +perméables, réduisent ce risque* *-* Distribution ++**articulaire et péri-articulaire** : car β2m se lie au collagène

Answer 14

- Amylose liée à la **calcitonine** des carcinomes médullaires de la thyroïde - Amylose cardiaque dérivée du **facteur natriurétique atrial** - Amylose pancréatique due à des **polypeptides** prod par les **îlots de Langerhans** - Plaques séniles extracaire associées à une dégénérescence neurofibrillaire, qui définissent la maladie **d'Alzheimer** témoignent d'une forme d'amylose *\* \<=\> accumulation extraCaire d'un **peptide p-amyloïde (Ap)** issu du clivage d'une ptn membranaire, l'APP (Amyloid Precursor Protein) \* Clivage réalisé par des complexes enzymatiques définissant des sécrétases \* Formes familiales de maladie d'Alzheimer \<10% : touchent les gènes codant l'APP ou des constituants de la sécrétase \* Gène de l'APP sur K21 et sa duplication peut=\> angiopathie amyloïde + démence*

Answer 15

_**Sd de Randall** = maladies par dépôts non organisés d'Ig monoclonale :_ - Atteinte **rénale** (IRénale et/ou sd néphrotique) : **pratiquement constante** - Autres atteintes d'organes +rares - Isotype ch. légères (non colorés par rouge Congo) +svt **kappa** : 80% contre 30% amyloses AL - Association/évolution → **myélome symptomatique freq** (contrairement amyloses AL) _Devant cardiopathie hypertrophique, on discute :_ - Cardiopathie hypertensive - Cardiopathie restrictive asymétrique - Sténose aortique - Amylose à transthyrétine héréditaire ou sénile - Maladie de Fabry - Sarcoïdose - Hémochromatose

Answer 16

- ↑er vitesse **d'élimination** des dépôts constitués - ↓er la **prod** ou les taux sériques du précurseur amyloïdogène =↓° formation de nouveaux dépôts, permettant à l'organisme d'éliminer les dépôts existants - **Lutter** contre les **conséquences** délétères des dépôts constitués

Answer 17

- **Diméthylsulfoxide (DMSO)** : *\* Se fixe sur les fibrilles amyloïdes =\> espoir de permettre leur mobilisation \* Aucun essai n'a montré une efficacité \* /!\ Utilisé comme cryoprotecteur pour les C souches sanguines : il doit être éliminé avant leur réinjection lors d'une autogreffe car son administration en grande quantité à un patient porteur d'une amylose peut =\> choc ou coma* - **I-Dox = anthracycline** *\* Interagit avec dépôts amyloïdes et pourrait en faciliter l'élimination \* Efficacité semble limitée : aux atteintes amyloïdes des tissus mous* - **Ac monoclonaux** *\* Dirigés contre la substance amyloïde paraissent prometteurs \* Ac monoclonaux murins spécifiques des ch. légères humaines, sélectionnés pour leurs facultés de reconnaissance de la substance amyloïde. Contre épitope conformationnel de la subst. amyloïde présent qq soit le type d'amylose \* Dvpmt chez l'homme, à partir d’Ac monoclonaux humanisés en cours \* Dans des modèles murins (souris porteuses de tumeurs amyloïdes expérimentales) : ils =\> élimination accélérée des dépôts d'amylose* - **Administration de "vaccins"** * \* Induire Ac anti-amylose peut être envisagée* - **Analogue des glycoaminoglycanes** *\* Ttt de l'amylose AA, essais en cours \* Entrerait en compétition avec glycosaminoglycanes qui participent à la formation des fibrilles amyloïdes, gênant ainsi leur formation et facilitant leur élimination*

Answer 18

- = ttt de la cause +++ : \* Si =\> retour à la normale du taux de SAA =\> ↓° ou stabilisation de l'amylose dans la grande majorité des cas \* Mlc anti-TNF pourraient être intéressantes à cet égard _Fièvre méditerranéenne familiale :_ - **colchicine** administrée tôt, de façon continue, à **faible dose** (1mg/j) empêche la survenue des accès fébriles + prévient l'amylose rénale * \* Efficacité sur : autres amyloses AA non démontrée, totalement inefficace sur amylose AL* _Efficacité surveillée :_ dosage de la **SAA**, ou à des autres **marqueurs d'infl** (CRP)

Answer 19

_Facteurs conditionnant le pronostic :_ - Nombre et sévérité des **atteintes viscérales** (cardiaque++) (et non la prolifération plasmocytaire sous-jacente) _Médiane de survie sans ttt :_ 12 mois, 5 mois si atteinte cardiaque symptomatique =\> diag et ttt précoces essentiels _Ttt = tous les ttt ayant démontré une efficacité dans myélome (prolifération plasmocytaire) ou Lymphomes et LLC (prolifération lymphocytaire/lymphoplasmocytair) en tenant compte de leur toxicité potentielle et des organes atteints :_ **- Association agent alkylant, melphalan, prednisone** *\* Taux de rep : 25-30% de ↓° du composant monoclonal. 20 % d'amélioration d'une atteinte viscérale \* Réponses cliniques : Surtout chez les patients qui ont une réponse immunochimique. Apparentes qu'après au moins 6 mois de ttt : délai trop court si atteinte cardiaque symptomatique, compte tenu de leur espérance de vie \* Médiane de survie : Non-répondeurs (majorité) : 15 mois. Répondeurs : espérance de vie \>5 ans* **- PolychimioT VMCP : vincristine, melphalan, cyclophosphamide, prednisone - VAD : vincristine, adriamycine, dexaméthasone - Dexaméthasone seule - Thalidomide - Ttt par forte chimioT et autogreffe de C souches** _Evaluation de la rép au ttt :_ - Efficacité ttt régulièrement évaluée par dosage des ch. légères sériques - Non-répondeurs : ttt modifié d'autant +rapidement que la maladie est sévère

Answer 20

_Marqué par des complications :_ - HD : justifiant, si atteinte cardiaque symptomatique : réalisation des cytaphérèses en unité de soins intensifs - Période d’aplasie chimio-induite comporte ses risques propres (rénaux et hémorragies digestives)

Answer 21

_Meilleure prévention =_ **transplantation rénale précoce**, avant survenue atteinte articulaire _Si transplantation réalisée quand les lésions sont déjà constituées =\> :_ - Rétablissement d'une fct° rénale normale =\> ↕ évolution de l'amylose - Amélioration impte des dlr, sans disparition des lésions géodiques _Si hémodialyse :_ utilisation de **mb de dialyse perméables** et **biocompatibles** retarde l'apparition de l'amylose

Answer 22

- Transplantation hépatique (transthyrétine quasi uniquement synthétisée par le foie) =\> quasi disparition de la ptn mutée du sérum * \* Efficacité et survie d'autant meilleures que : transplantation est pratiquée tôt, avant l'apparition des troubles neuro ou cardiaque* _Dépôts peuvent continuer à se former après transplantation :_ - Sites où persiste synthèse de ptn mutée : oeil ou - Par dépôt de la ptn native sur les dépôts déjà constitués : niv du coeur++

Answer 23

_Sd néphrotique :_ **diurétiques**, /!\ hypovolémie excessive favorise : hypotension et thrombose _Si IRénale terminale :_ - **Dialyse** requise =\> prolongation survie, surtout si abs d'atteinte cardiaque - **Embolisation art rénales** peut être nécessaire si sd néphrotique persistant sévère chez patient dialysé - **Transplantation rénale** peut être indiquée, même si risque de récidive de la maladie amyloïde sur le greffon _Atteinte cardiaque :_ - Ttt symptomatique difficile - **Ttt habituels de l’IC :** inhibiteurs calciques, bêtabloquants, IEC sont **peu utiles ou dangereux** dans les cardiopathies amyloïdes - **Digoxine classiquement CI** mais semble pouvoir ralentir le coeur si TdR =\> utiliser avec prudence, uniquement si arythmie rapide - **Amiodarone** si : TdR ventriculaire détectés par Holter rythmique \* Patients en arythmie complète : anticoagulation+++ car risque impt de thrombose dans l'atrium gauche dilaté et d'emboles systémiques - **Diurétiques de l'anse** svt à forte dose et IEC +svt utilisés mais difficiles à manier car : \* Bas débit cardiaque et hypotension freq =\> adaptation quotidienne guider par poids \* Pour éviter surcharge et déshydratation - **Pacemaker nécessaire si** : bradycardie ou troubles de conduction symptomatiques - **Défibrillateur implantable** pourrait permettre d'éviter des morts subites par arythmie spont ou induite par ttt inotropes (+) : leur place demeure discutée - **Transplantations cardiaques**, petit nombre de effectué (mais survie semble \< autres transplantations cardiaques) : envisagée si patients jeunes avec cardiopathie très avancée sans autre atteinte d'organe sévère _L'hypotension orthostatique IIR à la neuropathie autonome :_ - Peut être très invalidante - Ttt = bas contention, minodrine et fludrocortisone - Si transplantation d'organe discutée (coeur, foie, rein) : absolument précédée/suivie d'un ttt spé de l'amylose pour éviter récidive des dépôts amyloïdes dans l'organe greffé

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