APP 2 - Inflammation Flashcards
(107 cards)
1
Q
Inflammation
A
Réponse protectrice qui a pour but d’éliminer de l’organisme la cause d’une lésion cellulaire, ainsi que les tissus nécrosés résultant de la lésion, et d’initier le processus de réparation.
Deux réponses principales :
1) Réponse vasculaire.
2) Réponse cellulaire.
2
Q
Via quoi se fait la réponse cellulaire?
A
Via
- les leucocytes (globules blancs).
- les protéines plasmatiques.
- les phagocytes.
Ces deux réactions sont déclenchées par des facteurs solubles produits par des cellules variées, ou dérivés des protéines plasmatiques, et activés en réponse à un stimulus inflammatoire.
3
Q
Qu’est-ce qui peut déclencher l’élaboration de médiateurs chimiques de l’inflammation?
A
- Les microbes.
- Les ¢ nécrotiques.
- L’hypoxie.
Les méditaeurs chimiques vont par la suite initier et amplifier la réponse inflammatoire, puis déterminer le pattern, la sévérité et les manifestations cliniques/pathologiques.
4
Q
Comment l’inflammation est-elle étroitement liée au processus de réparation?
A
En même temps que l’inflammation détruit, dilue ou décroche l’agent lésionnel, elle met en place une série d’événements afin de réparer les dommages tissulaires.
- Par régénération.
- Par cicatrisation : remplissage de la lésion avec du tissu fibreux.
5
Q
Quand est-ce que cèsse l’inflammation?
A
Quand l’agent lésionnel est éliminé.
6
Q
Inflammation aigue VS Inflammation chronique
A
Inflamation aiguë : réponse rapide de l’hôte qui délivre des leucocytes et des protéines plasmatiques (ex : anticorps) au site d’infection ou de lésion tissulaire. Le déclenchement est rapide (quelques minutes) et de courte durée (quelques heures à quelques jours).
Inflamation chronique : durée prolongée. L’inflammation, la tissulaire et la tentative de réparation coexistent en combinaisons variées. Dure quelques semaines à quelques années. Souvent suite à l’inflammation aiguë ou est une inflammation insidieuse.
7
Q
Stimulis des inflammations aiguës vs chroniques.
A
Stimulis inflammations aiguës :
- Infections.
- Nécrose tissulaire, déroulant de l’ischémie, trauma, blessure physique ou chimique.
- Corps étrangers : entraînent des lésions tissulaires traumatiques ou transportent des microbes.
- Réactions immunitaires (réactions d’hypersensibilité) : réactions par lesquelles le système immunitaire, donc la fonction normale est protectrice, s’attaque à l’individu qu’il est sensé protégé.
Stimulis inflammations chroniques :
- Infection persistante.
- Maladie inflammatoire à médiation immune (ex : polyarthrite rhumatoïde).
- Exposition prolongée à des agents potentiellement toxiques (exogènes OU endogènes).
Inflammation chronique = stimulis au long terme.
8
Q
Caractéristiques inflammations aiguës vs chroniques.
A
Inflammation aiguë :
- Changements vasculaires : altérations du calibre vasculaire menant à une AUGMENTATION du débit sanguin.
- Changements structuraux dans la micro-vascularisation pour permettre aux protéiens plasmatiques et aux leucocytes de quitter la circulation sanguine.
- Migration des leucocytes en provenance de la microcirculation, accumulation au niveau du site lésionnel et activation pour éliminer l’agent blessant.
Inflammation chronique :
- Inflitration de ¢ mononucléaires par macrophages, lymphocytes et ¢ plasmatiques.
- Destruction tissulaire.
- Remplacement du tissu endommagé par du tissu conjonctif via prolifération des petits vaisseaux sanguins (angiogenèse) et fibrose.
9
Q
Considérant qu’elle est un mécanisme de défense, est-ce qu’une inflammation peut être pathologique?
A
OUI.
Si elle est dirigée de manière inappropriée contre les tissus de l’individu ou qu’elle n’est pas adéquatement contrôlée.
10
Q
Pourquoi surnomme-t-on l’inflammation « the silent killer » ?
A
« The silent killer » : l’inflammation peut contribuer à une variété de maladie qui ne sont pas à la base associées à une défaillance inflammatoire (athérosclérose, diabète type II, maladies dégénératives comme Alzheimer et cancer).
11
Q
Quel est le but de la réponse vasculaire dans l’inflammation aigue?
A
Maximiser la sortie des protéines plasmatiques et des ¢ circulantes EN DEHORS de la circulation sanguine et vers le site infectieux ou lésionnel.
12
Q
Exsudat VS Transsudate
Rappel
A
Exsudat : fluide à fort concentration protéique.
Transudate : fluide pauvre en protéines (contient principalement albumine).
LES DEUX SONT EXTRACELLULAIRES.
13
Q
Oedème.
Rappel.
A
Excès de fluide (exsudat ou transsudat) dans les tissus interstitiels et les cavités séreuses.
14
Q
De quoi est constitué le pus?
A
Exsudat riche en leucocytes (surtout neutrophiles), en débris cellulaires et en microbes.
15
Q
Qu’est-ce qui cause la rougeur et la chaleur lors d’une inflammation aiguë?
A
La vasodilatation localisée.
Induite par des médiateurs agissant sur les muscles lisses vasculaires (des vaisseaux) : histamine, oxyde nitrique (NO). Cela provoque une vasodilatation artériolaire, ce qui résulte en une circulation sanguine locale augmentée et l’engorgement des lits capillaires.
16
Q
Une fois la micro-vascularisation augmentée, comment agit l’inflammation?
A
En augmentant la perméabilité de cette micro-vascularisation, l’exsudat quite le sang pour aller dans les tissus.
Une perte de fluides en même temps qu’une augmentation du diamètre des vaisseaux mène à un flot sanguin plus lent et une concentration des globules rouges dans les petits vaisseaux. Ceci augmente la viscosité du sang et est appelé une stase (arrêt de la circulation d’un liquide organique).
La stase entraîne une accumulation des leucocytes plasmatiques le long de la paroi vasculaire interne. En même temps, les ¢ endothéliales sont activées par des médiateurs et produisent des molécules d’adhésion. Les leucocytes adhérent à l’endothélium puis migrent vers le tissu interstitiel, où elles agiront.
17
Q
Que cause l’augmentation de la perméabilité vasculaire?
A
Amène la sortie d’un fluide riche en protéines (exsudat) dans les tissus extravasculaires. Cela augmente la pression osmotique du fluide interstitiel, amenant donc plus de sortie d’eau à partir du sang. En conséquence, cela mène à l’œdème.
Tout un système logique : ↑ P osmo = ↑ sortie H2O = odème.
18
Q
Autres mécanismes importants dans l’inflammation (spécifiquement pour la fuite de liquide).
A
- Contraction des cellules endothéliales : Augmente l’espace entre elles en réponse à des médiateurs chimiques tels que l’histamine, les leukotriènes, la bradykinine, etc. Cette réponse est rapide et de courte durée (15-30 minutes).
- Lésion endothéliale : Peut résulter de blessures graves ou de toxines microbiennes, provoquant la nécrose et le détachement des cellules endothéliales. Les neutrophiles qui adhèrent à l’endothélium peuvent aggraver la réaction. La fuite de liquide se produit immédiatement après la lésion et dure jusqu’à ce que les vaisseaux endommagés soient thrombosés ou réparés.
- Augmentation de la transcytose : transcytose = transport de fluides et de protéines à travers les cellules endothéliales via des canaux constitués de vésicules et de vacuoles. Cette augmentation est stimulée par le facteur de croissance endothélial vésiculaire (VEGF).
- Fuite par les nouveaux vaisseaux sanguins : Lors de la réparation tissulaire, les nouveaux vaisseaux sanguins en formation (angiogénèse) comportent des cellules endothéliales immatures qui ont moins de jonctions intercellulaires et davantage de récepteurs pour les médiateurs vasoactifs, ce qui favorise la fuite de liquide.
18
Q
Réponse des vaisseaux lymphatiques dans l’inflammation aiguë?
A
Le flot lymphatique est augmenté et aide au drainage de l’œdème. Lors de réactions inflammatoires sévères, les vaisseaux lymphatiques peuvent transporter l’agent responsable, contribuant ainsi à sa dissémination.
Penser aux ganglions qui grossissent.
18
Q
Par quoi est stimulé l’augmentation de la transcytose durant l’inflammation?
A
Facteur de croissance endothélial vésiculaire (VEGF).
19
Q
Lymphangite VS Lymphadénite VS Lyphadénite inflammatoire.
A
Lymphangite : Les vaisseaux lymphatiques peuvent devenir enflammés.
Lymphadénite : Les ganglions lymphatiques peuvent devenir enflammés.
→ Résultat : hyperplasie des follicules lymphoïdes et plus de lymphocytes et de macrophages → ganglions plus enflés.
Lymphadénite inflammatoire (réactive) : Ensemble des changements pathologiques précédents.
20
Q
Signes d’infection liée au syst. lymphatique (outre l’enflement des ganglions).
A
Ligne rouge près d’une lésion cutanée et suivant la course d’un vaisseau lymphatique (lymphagite), et enflure des ganglions (lymphadénite).
21
Q
Quel est le rôle général des leucocytes dans l’inflammation aiguë.
A
Les leucocytes ingèrent l’agent infectieux, tuent les bactéries et les autres microbes et éliminent les tissus nécrotiques et les substances étrangères.
22
Q
V ou F : une fois activés, les leucocytes produisent des substances qui détruisent les microbes ET les tissus normaux de l’hôte.
A
VRAI.
23
3 grandes étapes au processus inflammatoire impliquant les leucocytes.
1) Recrutement des leucocytes au site infectieux ou lésionnel.
2) Reconnaissance des microbes et des tissus nécrotiques.
3) Retrait de l'agent blessant.
24
Séquence d'événements qui réalisent le recrutement des leucocytes au site infectieux ou lésionnel.
A. Margination et Roulement le long des parois vasculaires.
B. Adhésion ferme à l’endothélium.
C. Transmigration à travers les ¢ endothéliales.
D. Migration des leucocytes dans le tissu interstitiel vers le stimulus chimiotactique.
## Footnote
Des médiateurs chimiques comme les chimio attractants et les cytokines affectent ce processus en modulant l’expression à la surface des molécules d’adhésion ainsi que leur affinité de liaison. Ils stimulent également le mouvement directionnel des leucocytes.
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Qu'est-ce que la margination et le roulement le long des parois vasculaires?
**Margination** : redistribution des leucocytes le long des parois endothéliales.
*Normalement, les globules rouges se déplacent plus rapidement, en colonne centrale dans la lumière des vaisseaux, ce qui fait que les leucocytes sont repoussés hors du centre et ont plus d’opportunité d’interagir avec les cellules endothéliales (plus encore lorsque la stagnation du flot sanguin apparait).*
**Roulement** : adhésion transitoire et répétitive des leucocytes.
*Quand les cellules endothéliales sont activées par des cytokines et autres médiateurs, elles expriment des molécules d’adhésion auxquels les leucocytes s’attachent et se détachent librement pour avancer dans le vaisseau sanguin vers le site de lésion. Cela a pour but de ralentir les leucocytes afin de leur donner l’opportunité de se lier plus fermement à l’endothélium.*
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Quels sont les médiateurs impliquées dans le roulement?
**Les sélectines** :
1) E-sélectine : exprimées sur les ¢ endothéliales.
2) P-sélectine : exprimées sur les plaquettes et l'endothélium.
3) L-sélectine : exprimées sur la surface des leucocytes.
**Les cytokines** : régulent l'expression des sélectines et de leurs ligants (*la sélectine est donc peu présente sur les ¢ endothéliales non activées. Logique car sinon on aurait constamment des inflammations*).
- L'histamine et la thrombine : P-selectine.
- Cytokines IL-1 et TNG : expression des E-sélectine et ligandes de L-sélectines sur l'endothélium.
27
Expliquer le processus de l'adhésion des leucocytes à l'endothélium.
Cette fois ci, l'adhésion est ferme et sans roulement à la paroi endothéliale. Elle est médiée par les intégrines (*exprimés sur les leucocytes*) qui interagissent avec leurs ligands sur les ¢ endothéliales.
28
V ou F : les intégrines des leucocytes ont une grande affinité, peu importe le contexte.
FAUX.
Les intégrines des leucocytes ont, à la base, une faible affinité et n'adhèrent pas à leurs ligands avant que les leucocytes soient activés par les chimiokines.
29
Chimiokines
Cytokines chemoattractantes sécrétées par plusieurs cellules du site d’inflammation.
30
Qu'est-ce qui arrive aux leucocytes lorsqu'ils sont activés?
Subissent un changement de conformation de leurs intégrines.
Simultanément, d’autres cytokines (TNF et IL-1) activent les cellules endothéliales pour augmenter leur expression de ligands pour les intégrines.
31
Quels sont les ligands pour les intégrines sur les ¢ endothéliales.
La liaison entre l’intégrine et son ligand produit un signal qui amène un **changement du cytosquelette** du leucocyte, ce **qui amène son attachement ferme** à l’endothélium.
AM= adhesion molecule.
32
Exprique le processus de la transmigration entre le ¢ endothéliales (diapédèse).
Migration des leucocytes à travers l'endothélium, ou plutôt aux jonctions intercellulaires.
3 étapes :
1) **Initiation** : chémokines stimulent les leucocytes à migrer en suivant le gradient de concentration établit par la forte concentration de chémokines au site lésionnel (leur site de production).
2) **Traversée** : certaines molécules d'adhésion présentes aux jonctions comme PECAM-1 ou CD31 sont impliquées dans la migration des leucocytes.
3) **Migration dans le tissu extravasculaire** : une fois la paroi endothéliale traversée, les leucocytes doivent percer la membrane basale à l'aide de collagénase. Elles s'accumulent ensuite dans le site extravasculaire.
33
Suite à la diapédèse, qu'est-ce quelle est l'importance chimiotactisme des leucocytes?
Primordiale.
Émigration des leucocytes vers le site lésionnel orientée par un gradient chimique.
Les agents chimioattractifs sont exogènes ou endogènes : *produits bactériens, cytokines, composants du système du complément et produits du métabolisme de l’acide arachidonique*.
34
Comment fonctionne l'agent chimioattractif sur les leucocytes?
Se lie à des récepteurs spécifiques sur la surface cellulaire, ce qui induit l’assemblement d’éléments contractiles sur son cytosquelette pour pouvoir se mouvoir.
*→ Pour se mouvoir, les leucocytes forment des filopodes qui envoient la cellule vers l’origine du gradient de concentration*
35
Quelles leucocytes sont le plus présents :
- de 6h à 24h après la lésion.
- De 24h à 48h après la lésion.
Neutrophiles puis monocytes.
36
2 séquences d’événements dans la réponse leucocytaire.
1. Reconnaissance de l’agent blessant.
2. Activation des leucocytes pour détruire l’agent et augmenter la réponse inflammatoire.
37
Comment les leucocytes reconnaissent-ils l'agent blessant?
Les leucocytes présentent différents récepteurs reconnaissant des stimuli externes :
- **Récepteurs de produits microbiens** : Les toll-like receptors (TRL) reconnaissent les composantes des microbes, virus et autres pathogènes :
- *Endotoxine (LPS), peptides bactériens et ARN viral.*
Ils stimulent la production de
substances microbicides et de
cytokines par les leucocytes. Les
TLR sont situés à la surface
cellulaire (dont leucocytes) et dans les vésicules d’endocytose (endosomes).
- **L'inflammasome** : Complexe multi-protéique qui reconnait les produits des cellules mortes, comme l’acide urique, l’ATP extracellulaire, les crystaux et quelques produits microbiens. L’inflamasomme active l’enzyme caspase-1, qui active à son tour l’interleukine-1β.
- **Récepteurs couplés à la protéine G**.
- **Récepteurs pour opsonines** : e récepteur reconnait des protéines de l’hôte, nommés les opsonines, qui revêtit les microbes. Les opsonines rendent plus évidentes les ¢ à cibler pour la phagocytose (*processus nommé opsonisation*). L’opsonisation peut être réalisée via des : anticorps, des protéines du complément (C3) ou des lectines plasmatiques.
- **Récepteurs pour cytokines : INF- γ**
38
Phagocytose en 3 étapes.
1) **Reconnaissance et attachement des particules à ingérer par le leucocyte** *(Des récepteurs, principalement les récepteurs pour opsonines, reconnaissent des parties du microbe (ou des protéines de l'hôte pour les récepteurs pour opsonines) et des ¢ mortes)*.
2) Engloutissement, avec la **formation subséquente d'une vacuole phagocytique.** *(Quand une particule se fixe à un récepteur de phagocytose, des pseudopodes (expansions cytoplasmiques) se
referment autour de la particule en formant un phagosome.
ii. Fusion de la membrane du phagosome avec la membrane d’un lysosome
a. Décharge du contenu de granules lysosomales dans le phagolysosome)*.
3) **Mort et dégradation du matériel ingéré** *(Production de substances mibrobicides à l’intérieur des lysosomes. La destruction microbienne est principalement accomplie par des espèces réactives d’oxygène et de nitrogène : ROS et NO (radicaux libres). Ils attaquent et endommagent les lipides, les protéines et les acides nucléiques des microbes.
39
Pourquoi est-ce que le contenu des lysosomes ne détruit pas toujours la ¢?
Le phagocyte oxydase est seulement actif après que sa sous-unité cytosolique soit transloquée à la membrane du phagolysosome. Donc, les ROS n’agissent que dans celui-ci et le phagocyte n’est pas endommagé.
40
Quelle est l'enzyme lysosomiale la plus importante?
L'élastase.
41
Quels autres constituants des granules leucocytaires sont capables de tuer l'agent infectieux?
→ **Protéine bactéricide** augmentant la perméabilité (amenant l’activation des phospholipases et la dégradation des
phospholipides de la membrane).
→**Lysozymes** : Amenant la dégradation du revêtement des oligosaccharides des bactéries.
→ **Major basic protein** : Constituant des granules éosinophiles qui est cytotoxique pour les parasites.
→ **Défensines** : Peptides qui tue les microbes en créant des trous dans leur membranes..
42
Autre méthode d'attaque des leucocytes : sécrétions de substances microbicides.
Les leucocytes sécrètent certaines substances dans le milieu extracellulaire, incluant des enzymes comme l’**élastase, qui détruit et fait la digestion des microbes extracellulaires et des tissus morts ainsi que des peptides antimicrobiales**. Pour ce faire, les leucocytes sécrètent des granules lysosomiales de plusieurs façons :
- *Soit la vacuole du lysosome reste un peu ouverte, soit par sécrétion directe d’enzymes dans le tissu/lumière lorsque le phagocyte est frustré, soit car la membrane du lysosome est partiellement détruite et les enzymes peuvent en sortir*.
43
Qu'est-ce qu'une phagocytose frustrée?
Les phagocytes rencontrant du matériel difficile à ingérer ou à entourer vont libérer une grande quantité d’enzymes lysosomiales dans le milieu extracellulaire.
44
Autre méthode d'attaque des leucocytes : neutrophils extracellular traps (NETs).
Ce sont des **arrangements fibrillaires extracellulaires** qui sont produits par les neutrophiles.
→ Comprend de la **chromatine nucléaire** du neutrophile avec des protéines (peptides antimicrobiens et enzymes)
o *La chromatine contient des histones et l’ADN associé, et peuvent servir d’auto-antigènes dans certaines maladies auto-immunes.*
→ Ils **séquestrent les microbes dans les fibrilles pour prévenir leur expansion**.
45
Dans quelles circonstances les leucocytes peuvent-ils causer des dommages aux ¢ normales?
− Dommages collatéraux durant une réaction normale de défense contre un agent microbien.
− Lors d’une tentative normale d’enlever les tissus endommagés et morts (ex : infarctus).
− Lorsque la réaction inflammatoire est dirigée vers les tissus de l’hôte de manière inappropriée.
− Lorsque l’hôte réagit de manière excessive à une substance généralement inoffensive (ex : allergie).
## Footnote
Les mécanismes par lesquels il y a dommage tissulaire sont les mêmes que lors d’une réaction de défense normale. Une fois le leucocyte activé, les mécanismes effecteurs ne distinguent pas l’hôte de l’agresseur.
46
Quels sont les défauts potentiels dans la fonction leucocytaire?
▪ Défaut héréditaire dans l’adhésion des leucocytes.
▪ Défaut héréditaire dans l’activité microbicide.
▪ Défaut héréditaire dans la formation des phagolysosomes.
▪ Mutation dans les TLR signaling pathway.
▪ Mutation «gain-de-fonction» des gènes codants pour des composants de l’inflammasome.
▪ Déficiences acquises : suppression de la moelle osseuse (production réduite de leucocytes) (ex : dans thérapies
du cancer ou quand tumeur compresse l’espace de la moelle).
47
À partir de quoi peuvent être générés les médiateurs chimiques?
**À partir de ¢** (plaquettes, neutrophiles, monocytes/macrophages, ¢ mésenchymateuses, épithéliales).
- Situés dans les granules intracellulaires devant être sécrétées.
- **Synthétisés de novo en réponse à un stimulus**.
**À partir de protéines plasmatiques**.
- Médiateurs de ce type sont sous forme de précurseurs dans le sang qui doivent être activés.
- **Produits dans le foie**.
48
Discuter de la régulation des médiateurs.
Les actions des médiateurs sont hautement régulées et de courte durée. En effet, ils se désintègrent rapidement, sont inactivés par des enzymes, sont éliminés ou sont inhibés
49
Médiateurs dérivés des ¢.
| Macrophages, mastocytes, ¢ endothéliales, leucocytes.
- Amines vasoactives (*histamine, sérotonine*).
- Métabolites de l'acide arachidonique (*cyclooxygénase, lipoxygénase, prostaglandines, leucotriènes, lipoxines, AINS, glucocorticoïdes*).
- Platelet-Activating Factor (PAF).
- Cytokines (*interleukines, TNF, IL-1, chémiokines*).
- Reactive oxygen species (ROS).
- Oxyde nitrique (NOS).
- Enzymes lysosomiales des leucocytes (*protéases acides et neutres*).
- Neuropeptides.
50
Médiateurs dérivés des protéines plasmatiques.
- Système du complément.
- Système de la kinine et de la coagulation.
51
Caractéristique des amines vasoactives.
Parmi les premiers médiateurs à être libérés.
52
Histamine.
**Présente dans** : mastocytes adjacents au vaisseau sanguin, basophiles du sang, plaquettes.
**Stimulus amenant la libération par dégranulation** :
1) Blessure physique (trauma, chaleur).
2) Réaction immune impliquant la liaison d'IgE aux récepteurs Fc des mastocytes.
3) Anaphylatoxines : Fragments (C3A et C5A) du complément.
4) Protéines de libération de l'histamine dérivée de leucocytes.
5) Neuropeptides.
6) Cytokines.
**Effets** : Dilatation artériolaire et ↑ rapidement la perméabilité vasculaire par formation de lacunes interendothéliale.
**Inactivé par** : Histaminase.
| C'est une amine vasoactive.
53
Sérotonine.
**Présents dans** : granules des plaquettes et ¢ neuroendocrines.
Libéré par : agrégation plaquettaire.
**Effet** : induit la vasoconstriction durant la coagulation. Neurotransmetteur régulant la motilité intestinale.
| C'est une amine vasoactive.
54
Comment est libérée l'acide arachidonique et par quelles voies enzymatiques est-il converti?
Par un stimulus mécanique, chimique, physique ou par inflammation, les phospholipases cellulaires libèrent l'AA des phospholipides de la membrane ¢.
2 voies enzymatiques :
1) Cyclooxygénase.
2) Lipoxygénase.
55
De quel médiateur la voie cyclooxygénase stimule la production.
Prostaglandines et thromboxane.
56
De quel médiateur la voie lipoxygénase stimule la production
Leucotriènes et lipoxines.
57
Prostaglandines et thromboxane.
- **PGE2** : vasodilatation et potentialise la formation d’œdème (augmentent la perméabilité vasculaire), augmente la sensibilité à la douleur et interagit avec les cytokines pour causer la fièvre.
- **PGD2 et PGF2α** : vasodilatation et potentialise la formation d’œdème (augmentent la perméabilité vasculaire).
- **PGI2 (Prostacycline)**: dans endothélium, stimule la vasodilatation, inhibition de l’agrégation plaquettaire
- **TxA2 (Thromboxane)**: dans plaquettes, stimule la vasoconstriction et l’agrégation plaquettaire (*ça le dit dans le nom*).
58
Leucotriènes.
Les principaux sont :
-**LTB4**: Produits par les neutrophiles et quelques macrophages, ils font de la chimiotaxie pour les neutrophiles.
- **LTC4, LTD4 et LTE4** : Produits dans les mastocytes et causent la bronchoconstriction et l’↑ de la perméabilité.
59
Lipoxines.
Inhibent la chimiotaxie (recrutement leucocytaire) et l’adhésion à l’endothélium.
*Les lipoxines sont formés par les plaquettes à partir d'intermédiaires de leucocytes, sinon impossible de les former.*
60
Comment agissent les AINS?
Bloquent l'activité des cyclooxygénases, ce qui bloque la synthèse des prostaglandines.
**COX-1** : production de prostaglandines impliquées dans l'inflammation et la fonction homéostatique.
**COX-2** : production de prostaglandines impliquées seulement dans l'inflammation.
61
Quels risques sont augmentés avec la prise d'ihibiteurs de la COX-2?
Événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires.
62
Glucocorticoïdes.
Agissent en inhibant l’activité de la phospholipase A2 ce qui empêche la libération des AA des lipides membranaires.
| Voir steroids inhibit en haut.
63
Platelet-Activating Factor (PAF)
**Produits dans** : la membrane de phospholipides des neutrophiles, monocytes, basophiles, cellules endothéliales et plaquettes, par l’action de la phospholipase A2.
**Effets** :
- Stimule l’agrégation plaquettaire et la dégranulation des plaquettes.
- Bronchoconstriction.
- Vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire.
- Stimule la synthèse d’autres médiateurs (ex: eicosanoides et cytokines).
- Augmente l’adhésion leucocytaire, la chimiotaxie, la dégranulation leucocytaire et le respiratory burst.
64
Activation des cytokines.
Par basically tout : les lymphocytes et les macrophages, mais aussi ȼ endothéliales et épithéliales et ȼ des tissus conjonctifs..
65
Comment se nomme les cytokines capables de médier la communication entre les leucocytes?
Interleukines
| Inter = entre.
66
Quelles sont les principales cytokines dans l'inflammation aiguë?
TNF, IL-1, IL-6 et chémiokines.
67
Quelles sont les principales cytokines dans l'inflammation chronique?
IFN-γ et IL-2.
68
À quoi sert IL-17?
Recrutement des neutrophiles et défense de l'hôte.
Produite par les lymphocytes T.
69
Tumor Necrosis Factor (TNF).
**Produits par** : Macrophages, mastocytes, cellules endothéliales et autres.
**Sécrétion stimulée par** : endotoxines bactériennes, complexes immunitaires, produits des lymphocytes T générés durant la réponse immunitaire adaptative.
**Effets** :
- Induit l'activation de l'endothélium lors de l'inflammation.
- Stimulent l,expression de molécules d'adhésion (*E-sélectine et ligand de L-sélectine*) sur les ¢ endothéliales, ce qui ↑ la liaison des leucocytes et leur recrutement, et augmente la production de cytokines additionnelles et d’eicosanoides.
- **Augmente la thrombogénicité (*capacité de former des caillots sanguins*) de l'endothélium**.
## Footnote
Ils peuvent aussi entrer dans la circulation sanguine et induire des réactions de la phase d’inflammation aigue systémique : fièvre, léthargie, diminution de la pression sanguine, synthèse protéique de diverses protéines de la phase aigüe de l’inflammation, cachexie, relâche de neutrophiles dans la circulation.
70
Eicosanoïdes
Les prostaglandines, les thromboxanes et les leucotriènes
71
IL-1
**Produits par** : Macrophages, mastocytes, cellules endothéliales et autres.
**Sécrétion stimulée par** : endotoxines bactériennes, complexes immunitaires, produits des lymphocytes T générés durant la réponse immunitaire adaptative.
- **IL-1 est une cytokine induite par l'activation de l'inflammasome**.
**Effets** :
- Induit l'activation de l'endothélium lors de l'inflammation.
- Stimulent l,expression de molécules d'adhésion (*E-sélectine et ligand de L-sélectine*) sur les ¢ endothéliales, ce qui ↑ la liaison des leucocytes et leur recrutement, et augmente la production de cytokines additionnelles et d’eicosanoides.
- **Active les fibroblastes des tissus, ce qui augmente la prolifération et la production de MEC.**
72
Chémiokines.
| Famille de petites protéines chimiotactiques pour certains leucocytes.
**Production** : Certaines sont produites de façon constitutive dans les tissus et ont pour fonction l’organisation de différents types cellulaires dans différentes régions tissulaires. D’autres sont produites lors de l’inflammation.
Leur **activité est médiée par la liaison à des récepteurs couplés aux protéines G**.
**Effets** :
- **Recrutement de leucocytes au site d’inflammation**.
- Contrôler la migration normale des cellules à travers les différents tissus.
- Activent les leucocytes (*ce qui augmentent l’affinité de leurs intégrines pour les ligands sur les ¢ endothéliales*).
73
Deux groupes majeurs de chémiokines.
| Parmi 4 au total.
→**Chemokine CXC** : Produits par les macrophages activés, ȼ endothéliales, mastocytes et fibroblastes, en réponse aux produits microbiens et autres cytokines (IL-1 et TNF). Ils **agissent principalement sur les neutrophiles**.
→ **Chemokine CC** : Incluent le MCP-1, le MIP-1α, le RANTES (*effet chimiotactique **sur les monocytes et lymphocytes-T CD4+**) et l’oetaxine (effet chimiotactique **sur les éosinophiles***).
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ROS
| Reactive Oxygen Species.
Synthétisés par la voie du NADPH oxydase et sont relâchés des neutrophiles et des macrophages qui ont été activés par les microbes, complexes immuns et une variété d’autres stimuli inflammatoires.
**Effets** :
- Détruisent les microbes phagocytés et les ¢ nécrotiques.
- Peuvent, à petite concentration, augmenter l'expression des chimiokines, des cytokines et de l'adhésion des leucocytes à l'endothélium, donc amplifient la réponse inflammatoire.
- Dommage à l'endo, avec thrombose et augmentation de la perméabilité vasculaire.
- Activation des protéase et inactivation des anti-protéases, ce qui augmente la destruction de la MEC.
- Dommage direct aux autres types cellulaires.
La toxicité des ROS est minimisée par plusieurs mécanismes protecteurs antioxydants :* médiés par catalse, superoxide, dismutase et glutathione*.
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Oxyde nitrique
| NOS
## Footnote
Radical libre gazeux qui est soluble et de courte durée.
**Effets** :
- Régule la relâche de neurotransmetteur et le flux sanguin dans le SNC.
- Agent cytotoxique utilisé par les macrophages pour tuer les microbes et les ¢ tumorales.
- Permet la relaxation des muscles lisse et la vasodilatation par les ¢ endothéliales.
- Antagoniste de l'activation plaquettaire (adhésion, agrégation, dégranulation).
- Diminue le recrutement des leucocytes au site d'inflammation.
| Donc bon et mauvais.
76
Enzymes lysosomiales des leucocytes.
Les neutrophiles et monocytes contiennent des **granules lysosomiaux** contribuant à la réponse inflammatoire. Ils détruisent les substances phagocytées et peuvent causer des lésions tissulaires.
77
2 types de protéases
| Enzymes lysosomiales.
1) **Protéases acides** : actives seulement dans le lysosome.
2) **Protéases neutres (*élastase, collagénase et cathepsine*)** : active hors de la ¢ et causent des lésions ¢ en dégradant l'élastine, le collagène, la membrane basale et d'autres protéines de la matrice.
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Par quoi sont limités les effets potentiellement dommageables des enzymes lysosomiales?
Des antiprotéases présentes dans le plasma et les fluides tissulaires.
▪ α1-antitrypsine et α2-macroglobulin
*Si déficience en anti-protéase = destruction tissulaire où il y a accumulation de leucocytes.*
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Neuropeptide.
Petites protéines comme la substance P.
**Effets :**
- Peuvent initier la réponse inflammatoire (*transmission du signal de la douleur, régulation de la pression sanguine, modulent la perméabilité vasculaire*).
80
Système du complément : les trois voies d'activation de la protéine C3.
| Rôle dans réponse immunitaire innée, dont l’inflammation, et adaptative.
Cascade d'activation :
1) Activation de la protéine C3 (*l'étape critique*), qui se fait par 3 fois :
a) **voie classique** : fixation de C1 à l'anticorps combiné à l'antigène.
b) **voie alternative** : activé par des polysaccharides (endotoxines) ou des composantes de la paroi des microbes. Implique des protéines plasmatiques (properdine, facteurs B et D).
c) **voie lectine** : liaison entre une lectine et un résidu de mannose sur un microbe.
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Système du complément : suite de la cascade d'activation.
1) Activation de la protéine C3.
2) Libération de C3a et C3b.
3) C3b se lie avec C3 convertase complex et forme la C5 convertase, ce qui clive la C5 en C5a et C5b et finalement permet d'assembler C6 à C9.
4) Pluseurs copies du composant final, C9, crée le MAC, le complexe d'attaque membranaire.
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Effets du syst. du complément.
Inflammation :
- **Effets vasculaires** : C3a et C5a augmentent la perméabilité vasculaire en stimulant la libération d'histamine par les mastocytes. Ces deux protéines sont des anaphylatoxines.
- **C5a active la voie de la lipoxygénase dans le métabolisme de l’AA, ce qui cause la libération de plus de médiateurs**.
- **Activation, adhésion et chimiotaxie des leucocytes** : par C5a (ainsi que C3a et C4a).
- **Phagocytose** : la fixation de C3b sur le microbe agit en opsonisant, ce qui stimule la phagocytose.
- **Lyse cellulaire** : le dépôt de MAC sur les ¢ crée des pores qui détruisent la balance osmotique.
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Qu'est-ce qui régule l'activation du complément.
L'activation du complément est étroitement régulée par des ¢ associées et des protéines circulantes pour éviter de blesser les tissus sains dans les régions ou le complément est activé.
→ La protéine inibitrice de C1 bloque l’activation de C1.
→ Le facteur d’accélération de la désintégration, ainsi que le facteur H, limite la formation de C3 et de C5 convertase.
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Système de la kinine et de la coagulation.
Le **facteur XII (Hageman)** est une protéine synthétisée par le foie qui circule dans le sang jusqu’à son activation par la rencontre avec du collagène, une membrane basale, ou des plaquettes activées. La facteur XII provoque 4 réactions :
1) Le **système de kinines**, produisant des kinines vasoactives. Le système de kinine amène l’activation de bradikinine à partir du HMWK. La **bradikinine** cause l’augmentation de la perméabilité vasculaire, la vasodilatation, la contraction du muscle lisse bronchique ainsi que de la douleur lorsqu’injecté dans la peau. Elle est rapidement dégradée par les kininases. La **kallikréine** est un intermédiaire qui possède une activité chimiotactique et active le facteur XII.
2) Le **système de coagulation** : le **facteur Xa** augmente la perméailité vasculaire et l'émigration de leucocytes. La **thrombine** se lie avec des PAR (protease-activated receptors) exprimées sur les plaquettes, cellules endothéliales et autres. Cela entraine l’activation des cellules endothéliales et à une plus grande adhésion leucocytaire (via les sélectines). La thrombine génère aussi des fibrinopeptides durant la formation de la fibrine. La thrombine clive aussi le C5 pour générer du C5a, ce qui active le complément. Les **fibrinopeptides** augmentent la perméabilité vasculaire et sont chimiotactiques pour les leucocytes.
3) **Système fibrinolytique** : activé par défaut lorsque la coagulation est activée. Le plasminogen activator et la kallikrein clivent le plasminogène.
La fibrinolyse participe à plusieurs étapes du phénomène vasculaire d’inflammation :
→ La dégradation de la fibrine amène une augmentation de la perméabilité vasculaire.
→ La plasmine clive la protéine du complément C3, ce qui amène son activation, une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité vasculaire. La plasmine active
aussi le facteur XII.
4) Le **système du complément**, produisant les anaphylatoxines C3a et C3b.
85
Quels mécanismes travaillent contre les médiateurs inflammatoires?
- La **lipotoxine et les protéines régulatrices** du complément.
- Les macrophages activés et d'autres ¢ produisent l**'IL-10**, dont la fonction est d'inhiber la réponse des macrophages activés.
- **TGF-β** est une cytokine anti-inflammatoire et un médiateur de la fibrose après l'inflammation.
- La **tyrosine phosphatase** inhibe les signaux pro-inflammatoires de récepteurs ayant reconnus les microbes et les cytokines.
86
Quels sont les devenirs potentiels d'une inflammation aiguë?
1) Résolution complète : regénération et répération.
2) Cicatrisation.
3) Inflammation chronique (*quand ça fait juste empirer*).
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Décrire la résolution complète suite à une inflammation aiguë
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Décrire la cicatrisation suite à une inflammation aiguë
Après destruction substantielle du tissu, quand la blessure inflammatoire implique des tissus incapables de se regénérer ou quand il y a une exsudation importante de fibrine dans les tissus ou dans les cavités séreuses (*plèvre, péritoine, etc.*) qui ne peut pas être adéquatement retirée.
On va avoir une **fibrose** : guérison par remplacement du tissu conjonctif.
89
Décrire une inflammation purulente.
Pus contient :
- Neutrophiles.
- ¢ mortes par nécrose liquéfiante.
- Fluide d'oèdeme.
Les bactéries causant ce type d'inflammation sont appelées **pyogéniques**.
90
Qu'est-ce qu'un abcès?
Une forme d'inflammation purulente : accumulation locale de tissus inflammatoires purulents causée par des bactéries pyogéniques bien ancrées au niveau d'un tissu. La région centrale se compose d'une masse de leucocytes morts et de ¢ nécrosées. Il est progressivement remplacé par du tissu conjonctif.
91
Qu'est-ce qui cause la fièvre chez le patient?
92
Faire un tableau sur les médiateurs, avec les symptômes et des X.
| Ne pas utiliser le résumé pour le faire.
Utiliser seulement les majeurs (env. 10 symptômes).
93
Quelles ¢ causent une guérison par fibrose (cicatrice)? Combien de temps est-ce que ça prend?
Fibroblastes.
En 2 mois la cicatrice devrait être finalisée.
94
Granulome VS tissu de granulation.
**Granulome** : amas d'hystyocytes et de macrophages (*tuberculose, corps étrangers, etc.*). Réaction immunitaire.
**Tissu de granulation** : système apparaisant au cours de la réparation tissulaire.
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Causes d'inflammation
- Traumas physiques/chimiques.
- Infections (bactéries, fongus, parasites, virus).
- Corps étrangers.
- Nécrose tissulaire.
- Brulûre.
96
Pourquoi elle est devenue rouge? Chaud?
Vasodilatation. Augmentation du flux sanguin.
97
Pourquoi enflé?
Oedème à cause de perméabilité augmentée.
98
Pourquoi ganglion a enflé?
Le ganglion de drainage enfle, pour drainer les résidus de la réaction inflammatoire. Il peut aussi enfler par prolifération des lymphocytes si infection, mais ici cest vraiment inflammation.
C'est le ganglion dit régional (le plus proche).
99
Acide Arachidonique
Deux voies :
1) Cyclooxygénase = prostaglandines.
2) Lypooxygénase = leucotriènes.
| Il faut les connaître.
100
Signes locaux d'inflammation aiguë.
- Rougeur.
- Chaleur.
- Oedème.
- Perte de fonction (*le plus dur à mémoriser*).
101
Classes d'exsudats
- Exsudat purulent.
- Exsudat séreux (clair).
- Exsudat hémorragique (sangulant).
- Exsudat fibrineux.
102
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Manifestations systémiques de l'inflammation.
- Fièvre.
- Fatigue.
- Frissons.
- Perte d'appétit.
- Hypotension possible (vasodilatation augmentée entre autres).
103
Pourquoi ce n'est pas nécessaire de traiter slm la fièvre?
Indique que le syst. immunitaire fonctionne bien.
104
Prostaglandines et Bradykinines.
105
