Autoimmunitet

Question 1

Vad är autoimmunitet?

Answer 1

• Immunsystemet reagerar mot kroppsegna celler
• Förekommer normalt utan att vara destruktivt
• Autoreaktiva antikroppar och T-celler kan påvisas normalt

Question 2

Vad är autoimmun sjukdom?

Answer 2

Vävnad påverkas eller skadas pga autoreaktiva T-celler och/eller autoreaktiva antikroppar

Kan drabba de flesta organ

Finns organspecifika (hashimotos tyreoidit) eller systemiska (SLE)

Question 3

Hur många drabbas av autoimmun sjukdom? Vilken sort är vanligast hos kvinnor?

Answer 3

5-8% drabbas av någon autoimmun sjukdom

Hos kvinnor är autoimmun tyreoideasjukdom vanligast

Question 4

Hur många lymfocyter finns det i en frisk individ?

Answer 4

1000 miljarder lymfocyter i en frisk individ

1 miljon- 1 miljard olika specifiteter (alltså bara ett par tusen lymfocyter/specificitet)

Question 5

Kan autoreaktivitet vara till någon fördel?

Hur känner T och B celler igen saker?

Answer 5

En viss autoreaktivitet är vanligt och viktigt för god hälsa
Autoreaktiva T-celler är ett normalfynd (värstingar tas bort i thymus)

Lymfocyter känner igen via
T-cells receptorer på T-celler

Ig- receptorer på B-celler

Det är egentligen konstigt att autoimmuna sjukdomar inte är vanligare

Det finns humana och mikrobiella antigener som uppvisar stora likheter i aminosyrasekvenser.

Question 6

Varför har inte alla autoimmun sjukdom?

Answer 6

Det finns flera kontroll och tolerans mekanismer som gör att de flesta av oss inte får någon autoimmun sjukdom.

Question 7

Var bildas T-celler och var mognar de?

Answer 7

T-celler bildas i benmärgen, mognar i thymus där det sker en deletion av autoreaktiva T-celler

Question 8

Hur sker mognaden av T-celler i thymus?

Answer 8

Thymusskola innan de släpps ut i cirkulationen
95-98% av alla T-celler avdödas

⇒ T-cellsreceptorn har ju slumpmässigt satts ihop i benmärgen och i thymus kontrolleras att den T-cellsreceptorn inte känner igen kroppsegna antigener för starkt.

Man eftersträvar lagom igenkänning
⇒ De T-celler som klarar sig vandrar ut mot lymfoida organ

Question 9

Vad innebär central tolerans?

Answer 9

Central tolerans

Sker i thymus och benmärg

Deletion av autoreaktiva lymfocyter (98% avdödas)

Question 10

Vad är perifer tolerans?

Answer 10

Alla andra toleransmekanismer

Avsaknad av co-stimulerande och andra signaler (cytokiner och adhesion)

Regulatoriska T-celler

Få eller dolda antigen (finns dolda i öga och testiklar tex, dessa kan läcka ut vid trauma)

Autoreaktiva T-celler är få och har låg aviditet

Question 11

Vilka stöd finns det för en autoimmun genes?

Answer 11

Autoantikroppar

Autoreaktiva T-celler

HLA association

Genassociation

Question 12

Vad finns det för orsaker till autoimmun sjukdom?

Answer 12

Arv
Miljö
Slump

Question 13

Vad är AIRE? (Autoimmun regulator)

Answer 13

AIRE= Autoimmun regulator

Sker i thymus där kroppsegna peptider visas upp
Sitter på kromosom 21

AIRE gör att epitelet i thymus visar upp kroppsegna peptider

⇒ En dysfunktion i denna gen gör att man inte kan visa upp kroppsegna peptider korrekt ⇒ Det gör att felaktiga T-celler får passera ut till lymfoida organ trots att de borde ha avdödats.

AIRE= Autoimmun regulator. Transkriptionsfaktor i epitelet i thymus.

Leder till att många vävnadsspecifika proteiner som normalt inte visas upp i thymus (tex insulin) uttrycks på thymusepitelet.

Defekt AIRE gen medför att autoreaktiva T-celler inte dödas och ger bred spektrum autoimmunitet.

Question 14

Vad är Autoimmunt polyendokrint syndrom typ 1?

Answer 14

APS= Autoimmunt polyendokrint syndrom

Autoimmunt polyendokrint syndrom typ 1
De får multipla autoimmuniteter

Mycket drabbar endokrina organ

Autoantikropp mot IL-17 ⇒ Det gör att dessa patienter inte kan försvara sig mot svampar och får kroniska svampinfektioner.

Symtom från binjure och tyreoidea

Svampinfektion = 100%, chronic mococtanous candidiasis 
Hypoparathyroidism= 87%
Addissons= 81%

Question 15

Vad är APS?

Answer 15

Autoimmunt polyendokrint syndrom

Question 16

Vad händer om man har en defekt FOXp3?

Answer 16

FOXp3

Transkriptionsfaktor i regulatoriska CD4+ T-celler
Defekt gen ger bred autoimmunitet pga avsaknad av regulatoriska T-celler

Question 17

Vad är IPEX patienter? Hur behandlas dem?

Answer 17

IPEX-patienter

Saknar regulatoriska T-celler

Immun dysreglering

Polyendokrinopati

Enteropati

X-linked

Beror på en mutation i FOXP3-genen
Massiv autoimmunitet i multipla organ
Behandling : Stamcellstransplantation

Question 18

Hur kan man dela in immunreaktioner enligt Combs och Gell

Answer 18

Indelning av immunreaktioner enligt Combs och Gell

IgE-medierad snabb överkänslighet

Antikroppar mot cellbundet antigen (hemolytisk anemi tex)

Antikroppar mot fritt antigen (immunkomplex)

Fördröjd överkänslighetsreaktion, T-cellsmedierad

!! Detta är en grov modell dit alla sjukdomar inte passar.

Question 19

Vad finns det för mekanismer vid en antikroppsmedierad skada?

Answer 19

Mekanismer vid antikroppsmedierad skada

Opsonisering, komplement och Fc-medierad inflammation, lysering och fsgocytos.

Celler= enterocyter, trombocyter, destruktion tex
Vävnad= ex njure, kärl, leder, hud

Question 20

Vad är Goodpasture syndrom?

Answer 20

Goodpasturer syndrom

Antikroppar mot alfa3 kedjan i typ 4 kollagen i basalmembran i njurglomeruli och alveoler.

Man måste ge behandling till patienten innan njurarna förstörs

Det är väldigt lätt att missa dessa patienter
Viktigt att testa för autoantikroppar mot glomerulärt basalmembran

Question 21

Ge exempel på 2 sjukdomar med antikroppar mot receptorer.

Answer 21

Exempel på sjukdomar med antikroppar mot receptorer
Agonism/antagonism

Graves sjukdom/tyretoxikos (antikroppar mot TSH-receptor). TSH receptorn stimuleras och det leder till en överproduktion av tyreoideahormon (T3 och T4). ⇒ Ger sedan lågt TSH pga negativ feedback.

Myasteia gravis (antikroppar mot Ach-receotorer). 
Acetylkolinreceptorer blockeras vilket ger muskelsvaghet.

Question 22

Vad är Myastenia gravis?

Answer 22

Myastenia gravis

Störd neuromuskulär transmission
Muskelsvaghet
Antikroppar mot Ach- receptor blockerar och nedreglerar receptorerna

Question 23

Vad är antikroppsmedierade blåsdermatoser?

Answer 23

Antikroppsmedierad blåsdermatoser

Autoantikroppar mot proteiner i hudlagret

Question 24

Hur kan immunkomplex leda till autoimmun sjukdom? Ge ett exempel

Answer 24

Immunkomplex

Immunkomplex förekommer normalt
Men förhöjd produktion och/eller minskad eliminering av immunokomplex kan leda till att de deponeras i olika organ
⇒ Orsakar komplement och Fc-medierad inflammation

Typexempel= Njurens basalmembran vid SLE-nefrit ⇒ immunkomplexen fastnar i njurar och ger njurskada.

Question 25

Ge exempel på T-cellsmedierade sjukdomar?

Answer 25

Exempel på T-cellsmedierade sjukdomar Typ 1 diabetes Rematoid artirit Hashimotos tyreoidit MS Men även antikroppar har betydelse.

Question 26

Vad är multipel skleros?

Answer 26

Multipel skleros Kronisk inflammatorisk sjukdom i CNS Förmodad autoimmun genes Myelin och axon angrips av immunsystem Demyelinisering Axonskada och nervcellsdöd T och B-celler, antikroppar, komplement, cytokiner, kemokiner, toxiska metaboliter, oxidativ stress, neurotrofa faktorer, hormoner etc Band, oligoklonala band i likvor ses vid MS pga intrakraniell immunoglobulnproduktion

Question 27

Vad är narkolepsi?

Answer 27

Narkolepsi Immunsystemet attackerar en särskild nervcellsgrupp i hjärnan. Viktigt exempel på organspecifik inflammation. De personer med HLADQ6 kan presentera någon peptid som kommit av svininfluensa. Även om de insjuknat i svininfluensa hade de antagligen fått narkolepsi men nu var det en peptid som fanns i vaccinet. ⇒ T-celler drogs igång och aktiverade B-celler och antikroppsproduktion ⇒ Immunmedierad attack mot denna nervcellsgrupp som ansvarar för vakenhet. I Kina där man inte vaccinerade mot svininfluensa utvecklade ändå de som drabbats narkolepsi vilket talar för att de med HLADQ6 blir sjuka av både vaccin och sjukdomen i sig.

Question 28

Ge några exempel på när antikroppar kan användas som diagnostiska markörer?

Answer 28

Flera reumatiska systemsjukdomar Autoimmuna leversjukdomar Vissa vaskulitsjukdomar Autoimmuna tyreoideasjukdomar Celiaki Vissa neurologiska sjukdomar Vissa hudsjukdomar

Question 29

Vad är autoantikroppar? Vilka metoder kan användas för att påvisa dessa?

Answer 29

Autoantikroppar är antikroppar riktade mot kroppsegna antigener Vissa autoantikroppsspecificiteter är associerade med autoimmuna sjukdomar inflammation/infektion kan ge polyklonal stegring av auto antikroppar Autoantikroppar Syfte ⇒ Diagnostiska markörer, följa sjukdomsförlopp/behandlingseffekt Isotyp ⇒ IgG, IgM och IgA Teknik ⇒ Immunofluoroscensmikroskopi = subjektiv bedömning, mönster, titer Immunoassays = ELISA, FEIA, capture ⇒ Kvantitativ eller kvalitativ Immundiffusion, agglutinationsmedtod, blot = positiv eller negativ

Question 30

Vad ska man tänka på ang antigener vid analys av autoantikroppar?

Answer 30

Antigen = Renat eller rekombinant antigen? Det är viktigt att relevanta epitoper måste exponeras Exponeras relevanta epitoper? Nativt (renat) protein eller rekombinanta proteiner/peptider Denaturerat antigen (epitoperna förstörs ofta) Fixering/permeabilisering

Question 31

Vad är viktigt att tänka på ang serumspädning av analys av autoantikroppar?

Answer 31

Vilken är optimal serumspädning för den metod som används Isotypspecifikt konjugat? Ska IgG, IgM och eller IgM-antikroppar detekteras? Ett ospätt prov ger mycket ospecifik bakgrund ⇒ Viktigt att provet är isotypspecifikt

Question 32

Hur fastställs en bra cutoff nivå?

Answer 32

Viktigt att fastställa cutoff = gräns för positivt test Bestäms genom att undersöka ett normalmaterial (friska blodgivare) Vald gräns > 95 percentilen ⇒ Dvs att max 5% av en normalpopulation får bli positiva Man ska kalibrera mot internationella referenssera om det är möjligt Viktigt att komma ihåg: Hur är gränserna för positivt test satta? >95 percentilen Använd isotypspecifikt konjugat. Dvs en antikropp som har specificitet för Y- alfa eller my-kedjan. Olika värden mellan olika labb säger ingenting om de använder olika metoder.

Question 33

Vad innebär positivt och negativt prediktivt värde?

Answer 33

Positivt prediktivt värde Sannolikheten att vara sjuk om ett test är positivt Negativt prediktivt värde Sannolikhet att vara frisk om ett test är negativt

Question 34

Vad är viktigt att tänka på ang analys och mätvärde vid analys av autoantikroppar?

Answer 34

Analys= Kvalitativ, kvantitativ, manuell, automatiserad?? Mätvärde= Metodvariation? Referensvärde?