Komplementsystemet

Question 1

Tillhör komplementsystemet medfödda eller adaptiva immunsystemet?

Answer 1

En del av vårt medfödda immunsystem

Verkar som en brygga mellan det medfödda och adaptiva immunsystemet

Question 2

Vilka tre huvudfunktioner har komplementsystemet?

Answer 2

3 huvudfunktioner ⇒ 1) identifier, 2) proinflammation, 3) eliminera

Question 3

Vad består komplementsystemet av?

Answer 3

Komplementsystemet består av >30 proteiner

Vissa är lösliga

Andra membranbundna

Question 4

Beskriv alla steg i den klassiska vägen!

Answer 4

Klassiska vägen= Antigen- Antikropp komplex

Aktiveras av antigen-antikropp komplex

C1 är ett lösligt protein och består av 3 subenheter ⇒ C1q, C1r och C1s

C1q är unik och kan binda in till antikroppen.
Den kan endast binda in till antikroppen om den är i ett komplex med ett antigen. ⇒ Detta då FC-delen ändras när antikroppen binder antigen.

⇒ Detta ger en autoaktivering av C1r som då klyver C1s.

⇒ C1s blir ett aktit enzym som klyver C4 och C2.

⇒ Det bildas då C4a och C4b samt C2a och C2b.

C4bC2a bildar då ett komplex som kallas C3 konvertas.
C4a och C2b är proinflammatoriska peptider.
⇒ Detta gör att C3 kan klyvas till C3a och C3b.

Question 5

Vad aktiverar den klassiska vägen?

Answer 5

Klassiska vägen= Antigen- Antikropp komplex

Question 6

Beskriv alla steg i lektinvägen!

Answer 6

Lektinvägen= Kolhydrater på patogener

MASP= ett proteinkomplex

Känner igen kolhydratstrukturer på mikrober, tex MBL

MBL flyter runt i plasma som ett komplex med MASP

När MBL binder in till kolhydrater sker en aktivering av MASP komplex som då klyver C4 och C2.

⇒ Bildas C4a och C4b samt C2a och C2b
⇒ Bildar C3 konvertas

C3 konvertas klyver C3 till C3a och C3b.

Question 7

Vad aktiverar lektinvägen?

Answer 7

Kolhydrater på patogener.

Question 8

Beskriv alla steg i den alternativa vägen!

Answer 8

Alternativa vägen = Patogener eller apoptotiskt material

Behöver inga antikroppar eller lektiner för aktivering
C3 är ett väldigt instabilt protein.

Består av esterbindningar som hydrolyserar automatiskt.

C3 klyvs hela tiden till C3a och C3b i små mängder ⇒ Det finns konstant små mängder i blodet.

På våra egna celler finns det regulatoriska komplementproteiner, både i löslig form och membranbundna. ⇒ Dessa inaktiverar C3a och C3b så att de inte kan skada våra egna celler.

⇒ Patogener däremor saknar förmåga att regler KOMPLEMENT.

⇒ På dessa patogener fastnar dessa komplementfaktorer och de kan ej nedregleras.

När C3b blivit stabilt och accumulerats på patogener tillräckligt kommer faktor B.

Faktor D som är ett annat lösligt protein klyver faktor B till faktor Ba och Bb som är den alternativa vägens C3 konvertas.

!! Ett annat C3 konvertas men med samma funktion.

Komplement reglerande proteiner saknas på bakterier men finns på våra friska celler.

Question 9

Vad aktiverar den alternativa vägen?

Answer 9

Patogener eller apoptotiskt material.

Question 10

Vad har C3a för funktion?

Answer 10

C3a= proinflamamtorisk

Question 11

Hur bildas C5 konvertas?

Answer 11

C3b= binder till C3 konvertas och bildar C5 konvertas

Question 12

Vad gör C5 konvertas?

Answer 12

C5 konvertas= klyver C5 och initierar bildning av MAC

C4b och C3b = opsonisering

Question 13

Vilka faktorer är anafylatoxiner (proinflamamtoriska peptider)?

Answer 13

Anafylatoxiner= proinflammatoriska peptider

C3a
C4a
C5a

Question 14

Vilka faktorer är opsoniner?

Answer 14

C3b

C4b

Question 15

Ge exempel på några komplementreceptorer

Answer 15

CR1-CR4
C3aR
C5aR

Question 16

Vad kan binda in till komplementreceptorer?

Answer 16

Anafylatoxiner bilder in till dessa komplementreceptorer och rekrytear inflammatoriska celler

Komplement receptor 1 finns på erytrocyter. Kan binda upp C3b och C4b och inhibera deras effekter så att komplementsystemet inte blir överaktivt.

Question 17

Hur bildas MAC?

Answer 17

MAC = Membrane attack komplex

Bildas en transmembranös kanal i cellmembranet
C5 konvertas

⇒ C5 konvertas klyver C5 så vi får C5b
C5b deponerar på membranet, sedan binder C6, C7 och C8 in till komplexet. Det bildas då ett litet hål i membranet.

⇒ C9 i stora mängder deponeras runt C8 så att hålet i membranet vidgas ⇒ Osmotisk obalans och lysering av cellen.

Question 18

Vad finns det för komplementregulatoriska proteiner?

Answer 18

Interagerar med medfödda och adaptiva immunsystemet
Interagerar med flera olika cellsorter

Spridning från lokal till systemisk effekt

Regleras mha olika proteiner i olika steg ffa i den termnala vägen

Klassiska vägen= C1-inhibitorer ⇒ Inhiberar C1q
C4 bindning protein C4BP= Agerar på klassiska och lektinvägen ⇒ Degraderar C4b
Faktor H= Utövar effekt på alternativa vägen och terminala vägen. ⇒ Hämmar C3b
DAF= Bryter ner C3 och C5 konvertas

Question 19

Vilka komplementregulatorer reglerar den klassiska vägen?

Answer 19

C1 inhibitorer ==> inhiberar C1q

Question 20

Vilka komplementregulatorer reglerar den klassiska vägen och lektinvägen?

Answer 20

C4 binding protein C4BP ==> Degraderar C4b

Question 21

Vad gör faktor H?

Answer 21

Hämmar C3b. Utövar effekt på alternativa och terminala vägen.

Question 22

Vad gör DAF?

Answer 22

Bryter ner C3 och C5 konvertas.

Question 23

På vilka indikationer görs en komplementutredning?

Answer 23

Invasiva bakteriella infektioner 
Meningokockinfektion
SLE 
aHUS
Glomerulonefrit 
PNH
Angioödem

Question 24

Förklara hur

Funktion vs koncentration, Ca2+/Mg2+, akutfasreaktion, tid och temperatur påverkar diagnostik av komplementsystemet.

Answer 24

1) Funktion vs koncentration
Man kan ha normala nivåer av C1 inhibitor men nedsatt funktion! Vad vill vi undersöka?

2) Ca2+/Mg2+
Klassiska och lektinvägen kräver närvaro av Ca2+ och Mg2+ för aktivering.
Alternativa vägen kräver endast Mg2+
Man inhiberar komplementsystemet genom att binda upp Mg2+ och Ca2+. När man sedan vill undersöka specifika vägat tillsätter man Ca2+ och/eller Mg2+.

3)Akutfasreaktion?

4)Tid och temperatur
Max 24 h i -4 ℃. Högre temperaturer aktiverar komplementsystemet. Man bör frysa provet i -70 ℃ direkt efter provtagning.

Question 25

Vilka metoder används för att undersöka komplementsystemet?

Answer 25

``` ELISA Flödescytometri Immundiffusion Hemolytiska assays Nefelometri/turbidimetri ```

Question 26

Hur gör man ett hemolystest?

Answer 26

Komplementfunktion: Hemolystest Analysera mängd hemolys som sker när man exponerar erytrocyter från får eller marsvin för patientens serum. Man kan använda hemolystest för att undersöka funktion hos klassiska och alternativa vägen. Klassiska= Man har erytrocyter från får som man bundit IgM till. Sedan tillsätter man patientserum. Alternativa vägen= Man använder erytrocyter från marsvin som ej har antikroppar. ⇒ Sedan tillsätter man patientserum och kontrollerar hemolysen. Marsvin saknar faktor H (faktor H inhiberar den alternativa vägen). Faktor H kräver närvaro av sialinsyra på cellmembranet och om erytrocyter inte har sialinsyta kan de ej binda faktor H. I supernatanten mäter man hemolys med spektofotometri och därefter graderas hemolysen CH50 ⇒ Den spädning som krävs för att ge 50% hemolys

Question 27

Vad mäter ett hemolystest?

Answer 27

KomplementFUNKTION

Question 28

Hur testar man komplementsystemet med agarosgelmetod?

Answer 28

Ararosgelmetod Agaros med tillsatta erytrocyter Man gör små hål i gelen där man tillsätter patientserum ⇒ Sedan mäter man hemolys och jämför med positiv kontroll Semi kvantitativ metod Normal? Nedsatt? ⇒ Går att utvärdera enskilda faktorer också.

Question 29

Hur kan man använda nefelometri för att undersöka komplementsystemet?

Answer 29

Mäter koncentrationen. Tillsätt antikroppar mot komplementproteiner ⇒ Bildas ett immunkomplex Ljusspridning ⇒ Ju fler immunkomplex det bildas desto mer ljusspridning Mäter koncentrationen

Question 30

Hur kan man använda ELSIA för att undersöka komplementsystemet?

Answer 30

Mäter enskild pathway för sig 3 brunnar och varje brunn är coatad med något som aktiverar de olika vägarna ⇒ Man tillsätter patientserum ⇒ Visar hur bra de olika vägarna fungerar

Question 31

Vad är aHUS? (överaktivt komplementsystem)

Answer 31

aHUS Atypitsk hemolytiskt uremiskt syndrom Auto antikroppar mot regulatoriska proteiner eller genetiska mutationer i dessa Tex autoantikroppar mot faktor H eller muterad faktor B eller I. ⇒ Det ger kroniskt överaktivt komplementsystem Trombotisk mikroangiopati Låga trombocyter Hemolys Organskada Soliris (celizomab) är en monoklonal antikropp mot C5 som hämmar den terminala vägen.

Question 32

Vad är PNH; Paroxysmal nokturn hemoglobinuri? Överaktivt komplement

Answer 32

PNH; Paroxysmal nokturn hemoglobinuri Mutation i GPI membranöst protein Kan inte binda GPI-bindande proteiener (däribland DAF) ⇒ Ingen inhibition av komplement mot egen vävnad Intravaskulär hemolys Även leukocyter och trombocyter angrips Ökad trombosrisk Soliris kan ha en hämmande effekt här

Question 33

Vad är HANÖ Heriditärt angioödem? Överaktiv komplement

Answer 33

HANÖ Heriditärt angioödem Återkommande svåra episoder av angioödem C1 inhibitorbrist eller normal nivå av C1 inhibitorer som däremot har nedsatt funktion. ⇒ Ger stegring av bradykinin som ökar kapillär permeabilitet C1 inhibitrer är centrala för hämning av bildning av bradykinin. Återkommande svåra episoder av angioödem C1 inhibitorbrist eller normal nivå av C1 inhibitorer som däremot har nedsatt funktion. ⇒ Ger stegring av bradykinin som ökar kapillär permeabilitet C1 inhibitrer är centrala för hämning av bildning av bradykinin.

Question 34

Beskriv kort om komplementbrist!

Answer 34

Sänkt serumnivå av komponenter i klassiska vägen (C1q, C2, C4) ⇒ Kopplat till autoimmuna sjukdomar (SLE, sjögren, glomerulonefrit) Följa sjukdomsförlopp Brist på C1q/C4/C2 gör att housekeeping av apoptotiska celler rubbas ⇒ Predisponerar för autoimmunitet

Question 35

Hur reagerar komplementsystemet vid systemisk aktivering? Vad kan man få för värden då?

Answer 35

När komplement aktiveras systematiskt förbrukas komplementfaktorerna så att de enskilda komponenterna tex C3, C4 och B minskar i koncentration. På samma sätt minskar den hemolytiska funktionen. Samtidigt som de intakta komponenterna sjunker bildas fragment och komplex (aktiveringsprodukt) ⇒ Dessa kommer öka i koncentratioen.

Question 36

Vad kan komplementbrister öka risken för? (infektioner)

Answer 36

C2 brist ger ökad risk för ingektioner med kapslade bakterier C3 brist ger upprepade infektioner med kapslade bakterier Brist i terminal pathway (C5-C9) ger upprepade svåra Nisseria infektioner Properdin brist ger fulminat Nisseria meningit/ gonnoré.