Cancerbiologi Flashcards
(40 cards)
Vad är cancer?
En genetisk sjukdom orsakad av okontrollerad tillväxt och proliferation av celler.
Genetik: Mutationer i gener som styr tillväxt ⇒ Leder till förlust av cellcykelkontroll.
Det finns över 100 olika sorters cancer beroende på cell och vävnadstyp.
Vad är skillnaden mellan benign och malign cancer?
Benign= proliferar men sprids inte Malign= prolifererar och sprids till andra kroppsdelar
Hur agerar omkringliggande celler vid cancer?
Cancer är en grupp celler som slutar svara på normala cellcykel kontroller.
Cancercellerna stöds också av de normala cellerna (!).
Vad kan leda till mutaitoner i DNA och cancer?
Allt som skadar DNA kan potentiellt orsaka cancer
Miljöfaktorer
Carcinogena ämnen, UV, gamma-strålning(röntgen)
Heriditära faktorer
10% familjerisk
Spontana
Random genetiska händelser
Åldrande är den största riskfaktorn
Vad händer vid en transformation av en vanlig cell till en cancercell?
Transformation är en process när normala celler samlar på sig/får mutationer och blir tumörceller.
⇒ Mutationer orsakade av miljöfaktorer eller interna faktorer
Mutationer i gener= ändring i hur proteiner uttrycks
Vad innebär dysplasi? Spec vid kolorektalcancer
missbildning, rubbning i utvecklingen, oregelbundenhet hos celler.
En mutation orsakar dysplasi hos kolorekatalcancer.
Mutation i en tumörsuppressor (APC)
Epitelet vid mutation i APC sakanar cellcykelkontroll
Vad är ett adenom?
Benign tumör i körtelvävnad
Vilka 6 hallmars av cancer finns det? (kort)
1) Självförsörjning av tillväxtfaktorer.
- Cellen behöver inte längre tillväxtfaktorer för att dela sig.
2) Okänslighet mot anti-tillväxtsignaler.
- Cellen svarar inte längre på anti-tillväxtfaktorer
3) Oändligt med replikativ potential.
4) Undviker apoptosis.
5) Angiogenes
6) Vävnadsinvasion och metastasering.
Vad innebär att cancercellen har “självförsörjning”
Självförsörjning innebär att cellen inte längre behöver externa tillväxtsignaler för att växa.
Aktivering av onkogener (proto-onkogener som muterat till onkogener).
Autokrin signalering. Cellen ger en positiv signal till sig själv som stimulerar celldelning.
Tänk full gas, inget stop.
! Att rikta in läkemedel på självförsörjning av tillväxtfaktorer är en bra strategi.
Beskriv kort cellcykeln och hur den styr proliferationen
Cellcykeln= cellcykeln förbereder cellen för celldelning.
G1, S, G2, M
Cellcykeln kontrolleras av cyklin-CDK som tar cellen genom varje fas.
CDK är bara aktivt tillsamamns med cyklin
Cyklin gener aktiveras av pro tillväxt signaler.
Hur påverkar onkogener och tumörsuppressorer vid cancerutveckling?
Förlust av tumörsuppressorer och mutationer av onkogener orsakar deregulation av cellcykeln. (förlorar kontroll).
Vad är RAS-proto-onkogener? Vad har de för funktion?
RAS-proto onkogener
En familj av proto-onkogener (KRAS, HRAS, NRAS)
Pro tillväxt och pro överlevnad signaler.
RAS proteiner är GTPaser.
⇒ Hydrolserar GTP till GDP
⇒ Bara RAs med GTP bundet till sig är aktiverat
⇒ På och av knapp.
Hur sker en RAS signalering?
1) RTK aktiveras av en tillväxtfaktor
2) Aktiverad tillväxtfaktor receptor rekryteras
GEFs (guanin exchange fakctors)
3) GEF katalyserar borttagande av GDP och addition av GTP till RAS
RAS aktiveras ⇒ Aktiverat RAS startar en enzymkaskad
Kontrollsystem= RAS och GTPase aktiverar hydrolys av GTP till GDP
⇒ Signal stängs av.
Hur aktiverar RAS cyklin D?
Ras aktiverar en kinase-pathway ⇒ MYC blir fosforylerat och tar sig in i cellkärnan. ⇒ Cyklin D-genen aktiveras ⇒ Cyklin D-CDK komplexet aktiveras ⇒ Cellen går in i G1
Vad innebär mutationer i RAS vid cancer? Vad får det för konsekvenser för cellcykeln?
30% av alla tumörer har muterat RAS
Mutationen sitter i GTPase delen
⇒ Ett muterat RAS kan ej hydrolysera GTP till GDP ⇒ Cellen blir fast i PÅ-läge.
Inga terapier som angriper RAS finns.
RAS onkogener är de värsta.
Muterat RAS kan inte hydrolysera tillbaka GTP tillbaka till GDP
⇒ Muterat RAS är alltid aktivt och ger falska tillväctsignaler.
⇒ Cyklin D är alltid aktivt ⇒ Cellen går in i G1 hela tiden ⇒ Snabb tillväxt.
Varför kan inga terapier inhibera RAS?
30% av alla tumörer har muterat RAS.
Inhibition av RAS kan potentiellt bota vissa cancersorter som är beroende av onkogenetisk signalering (pankreascancer).
⇒ 20 års forskning men inga framsteg.
Ras proteinet har inga ställen dit små molekyler kan binda in till.
Proteiner som det finns terapier mot har små fickor dit molekyler kan binda in till.
Hur kan man angripa RAS pathway utan att inhibera RAS?
Om ras inte kan bli inhiberat, kanske andra komponenter i signaleringsvägen kan?
Många inhibitorer finns som riktar sig mot nedströms proteiner. Några används kliniskt.
Blandade resultat= cancerceller är väldigt bra på att anpassa sig.
MAPK-inhibitorer
RAF-inhibitorer
MEK-inhibitorer
Hur fungerar Vermurafenib? (riktar sig mot RAF)
Vermurafenib inhiberar RAF (nedströms RAS)
⇒ Blockerar RAS pathway
⇒ Godkänd för behandling av malignt melanom
⇒ Problemet är att cancern enkelt kommer tillbaka
Hur fungerar terapi mot östrogenreceptorn?
Östrogen binder och konverterar östrogenreceptorn till ett transkriptionskomplex
⇒ Aktiverar tillväxt och överlevnadsgener
Delar av bröstcancer är beroende av östrogensignalering för att överleva
Tamoxifen blockerar östrogen receptor positiva cancer.
Hur sker HER2 signalering?
HER2 är en tillväxtfaktorer
Formr en homo och hetero dimer (Her2,Her3, Her4)
Aktiveras av EGF
⇒ Aktiverar RAS growth pathways och PI3K överlevnad pathways
Hur sker en HER2 amplifiering hos börstcancerpatienter?
Vissa gener lokaliserade i ostabila DNA-regioner
⇒ Misstag under DNA-replikation/defekter i DNA reparering / transposomer
⇒ Genen amplifierad vilket ökar mängden protein producerad
⇒ Man kan få flera HER2 gener amplifierade
HER2 amplifikation kan detekteras med FISH
Multipla kopior av HER2 = 100x fler HER2-receptorer producerade
HER2 bröstcancer celler är känsliga för tillväxtfaktorer.
Hur fungerar Tratuzanib (anti- HER2)
Tratuzanib inhiberar HER2 tumörer
Tratuzanib is monoklonal antikropp specifik för HER2 protein.
Bindning av tratuzanib hindrar HER2 aktivering/ triggar endocytos och degradering.
⇒ Signifikant förbättring av HER2 cancers.
Nya strategier som inkluderar toxisk drog tillsammans med antikroppen för att rikta in sig på tumörcellerna.
Vad innebär Hallmark 2: Okänslighet till anti-tillväxt faktorer?
Cellcykeln har restriktionspunkter och kontrollpunkter.
==> Cancercellen kan nu passera dessa
TEx RbE2F ochP.53
Hur fungerar RB ochh E2F signaleringen?
RB binder E2F ⇒ När de binder till varandra kan de ej nå cellkärnan
RB fosforyleras av cyklin CDK(D) och (E) vilket gör att E2F släpper och cellen går in i S-fasen.
E2F är en transkriptionsfaktor.
E2F är reglerat av RB. RB blir fosforylerat av cyklin CDK aktivitet.
E2F aktiverar P21. P21 binder till cyklin CDK-komplex och stoppar cellcykeln.
RB kontrollerar E2F aktivitet, RB är reglerad av cyklin CDK aktivitet. P53 aktivering ökar P21 ⇒ P21 binder och inhiberar cyklin CDK aktivitet.
