cancers: génétique et génomique Flashcards
vrai ou faux.
cancer = maladie complexe et c’est un problème de santé publique
vrai
en termes ce chiffre - évoluation de l’incidence et de mortalité du cancer => 2011 à 2021
vrai ou faux.
pour les deux sexes - on juge que 1/2 auront un cancer de n’importe quel type
en termes de mortalité —> 1/4 personnes meurent
vrai
Cancers de l’Enfant vs Cancers de l’Adulte
1. fréquence + incidence:
2. types de cancers de l’enfant:
3. Facteurs de risques et étiologies
4. traitement et pronostic
- Fréquence et incidence:
§ Les cancers pédiatriques représentent 1% de l’ensemble des cancers. + c’est un problème de santé public
§ Taux d’incidence est d’environ 14/100,000 enfants par an.
§ Environ 300,000 nouveaux cas dans le monde chaque année
§ Le Diagnostic est souvent fait entre 0 et 4 ans - Types de cancers de l’enfant:
§ D’une manière générale ceux sont des tumeurs embryonnaires ( blastème)
§ Leurs croissances est très rapide.
§ Leucémies, Lymphomes, tumeurs du SNC, sarcomes.
§ Les carcinomes sont très rares comparativement à l’adulte - Facteurs de risques et étiologies
§ Les facteurs de risques environnementaux et mode de vie ne jouent pas un grand rôle chez les
enfants
§ Certaines formes de prédispositions syndromiques exposent à un risque augmenté de cancers à l’âge pédiatrique. Certaines mutations génétiques jouent un rôle dominant négatif dans les cancers de l’enfant contrairement à leurs expressions à l’âge adulte. - Traitement et Pronostic :
§ Les cancers pédiatriques ont un potentiel de guérison largement supérieur à ceux des adultes
§ Le pronostic dépend du type de cancer et de la qualité de la guérison du fait de l’agressivité
des traitements.
observes
3 types de circonstances menant au cancer chez l’enfant:
- accident génétique hérité = prédisposition (peu de formes)
- conditions génétiques syndromiques => prédisposition
- le plus souvent —> accident génétique de novo pas hérité et non transmissible (gain de fonction)
qui suis-je?
j’ai décris pour la première fois l’implication des gènes BRCA1+ BRCA2 dans cancers du sein et de l’ovaire en 1995.
Marie-Claire King
On distingue cinq principaux groupes de carcinogènes :
- Agents chimiques et environnementaux
- Radiations ionisantes : UV, rayons X et gamma, Radon
- Infections virales et bacteriennes :
HTLV-1 et 2 —> Lymphomes
papillomavirus et Herpes –> Cancer du col de l’utérus
Helicobacter pylori –> Cancer de l’estomac - Mode de vie et alimentation « moderne»
1 à 4 =>Environnement et susceptibilité - génétique - ÉPIGÉNÉTIQUE (gène structurellement normal mais dont sa fonction est anormale)
- Hérédité* ( PRÉDISPOSITION HÉRÉDITAIRE)
le cancer est une maladie génétique liée à une succession d’événements multi-étapes:
- Désordre de l’homéostasie tissulaire engendrant un déséquilibre :
* Prolifération cellulaire
* Spécialisation des tissus
* Senescence et apoptose - Prolifération monoclonale avec transmission aux cellules filles:
* Acquisition de mécanismes de résistances à l’apoptose
* Développement d’une néo angiogenèse
* Prolifération
* immortalisation
Bases moléculaires de la carcinogénèse
interaction gènes / environnements
- les facteurs génétiques et environnemetaux:
- Facteurs génétiques:
—> Altérations morphologiques des gènes:
* Oncogènes ( gain de fonction)
* Gènes Suppresseurs de Tumeurs ( perte de fonction)
* Gènes réparateurs du DNA et régulateurs du cycle cellulaire
–> Épigénétique: ( Altérations fonctionnelles des gènes) :
* Méthylation
( perte de fonction)
* Acétylation des Histones - Facteurs environnementaux ( facteurs initiateurs et promoteurs)
- Chimique, physique, tabac, alcool… ( création d’adduits)
- Endocriniens hormonaux… ( perturbateurs endocriniens)
- Radiation
Qu’est ce qu’un Oncogène?
- C’estungènemutantd’unproto-oncogène
–> Proto-oncogène code pour:
- une prolifération cellulaire normale
- la survie cellulaire
- Oncogène facilite la transformation maligne par :
- Stimulation de la prolifération cellulaire
- Inhibition de l’apoptose
- Les oncogènes codent pour des protéines de:
- Voies de signalisation de la prolifération cellulaire
- Facteurs de transcriptions contrôlant l’expression des génes promoteurs de la prolifération cellulaire
Qu’est ce qu’un Gène suppresseur de tumeurs?
(en 2 catégories)
GATEKEEPER:
* Contrôle la croissance cellulaire
- Régulation de la transition au niveau des
«Checkpoints» (dans le cycle cellulaire) - Promotion de l’apoptose
- Perte de fonction engendre:
–> Prolifération cellulaire
–> Immortalisation cellulaire
CARETAKER:
* Garant de l’intégrité du génome
–> Code pour protéines:
* De réparation
* Impliquées dans la disjonction normale des chromosomes lors de la mitose
* Machinerie de l’apoptose
–> Perte de fonction engendre:
* Accumulation de mutations d’oncogènes et de gatekeeper gènes
explications de la two-hit theory:
si on a une mutation non héritée => mutation sur une des deux copies du gène (évènement 1) —> pas d’apparitions du cancer sans avoir les deux gènes mutés (deuxième évènements de la mutation)
=> exemple —> cancers non-héréditaires sporadiques
knudson theory = personnne hérite de mutations ou a une mutation de novo précoce ce qui augmente risque de transmission génétique (car cellule pluripotente très jeune —> participe à formation des gonades => peut transmettre la mutation aux générations subséquentes)
=> prédisposition hérédiataire si hérité des parents
mais dans les 2 cas —> nécessaire d‘avoir 2 évènements pour l’apparition de tumeurs chez les individus
deuxième évènement peut être de nature complètement différent au premier
Qu’est-ce qu’un syndrome de prédisposition aux cancers ?
Toutes conditions qui:
1- augmentent le risque de développer un cancer durant la vie,
2- pour un individu féminin ou masculin,
3- dans une proportion supérieure au risque observé dans la population générale
4- cela quelque soit l’âge.
Types de présentations : formes syndromiques vs. non-syndromiques:
- Formes Syndromiques ( anomalies associées au risque de cancer):
toutes les conditions pour lesquelles ont a des symptômes associés
—> fonction des gènes n’est jamais unique donc certains gènes impliqués dans réparation de l’ADN — peut alors affecté plusieurs fonctions
—> le risque de cancer peut devenir très élevé à l’âge adulte (le risque se développe plus tard) - Formes non Syndromiques ( expression essentiellement tumorale): juste un développement de tumeurs —> n’affecte aucune autres fonctions
pas exclusif à un groupe d’âge
enfants peuvent être affectés par forme syndromiques et non-syndromiques
syndrome de prédisposition aux cancers (en stats):
- > 50 syndromes de prédisposition aux cancers de transmission mendélienne (source: OMIM)
- > 100 maladies Mendéliennes prédisposent aux cancers ( source: OMIM)
- Représentent 15 à 20 % de l’ ensemble des cancers.
- Leurs identifications est d’une très grande importance:
- Prise en charge des apparentés
—> Transmission dominante
—> Personnalisation du suivi et dépistage
Prédispositions héréditaires aux cancers : Proportion / formes sporadiques
héritabilité vs. hérédité
héritabilité vs. hérédité
=> héritabilité = probabilité d’avoir une maladie (si y’a un cas de cancer ou condition X dans ma famille) sachant que je n’ai pas d’anomalie dans les gènes de prédisposition héréditaire —> risque relatif (paramètre de la génétique mesurant la part attribuée à la génétique dans la variabilité des performances d’une population donnée)
—> pas de transmission mendélienne, c’est une transmission d’un profil génomique de plusieurs gènes qui sont impliqués dans des processus métaboliques => ça peut être hérité mais c’est pas une % fixe de 1/2
—> gènes qui sont configurés (SNP) de façon à être fragile de développer une condition mais à de faibles %
—> état qui prédispose à des facteurs d’environnement
—> risque de cancers reste localisé dans l’organe
**=> hérédité : **ce qui est transmis de façon mendélienne (1/2 —> fixe)
—> probalité élevé de développer plusieurs types de cancers dans toute sa vie
prédispositon héréditaire —> condition qui augmente le risque d’avoir plusieurs cancers + concerne gènes qui ont la fonction de réparation de l’ADN
Classification des syndromes de prédisposition héréditaire aux cancers:
- Il est difficile de concevoir une classification universelle.
EXEMPLE: on ne devrait pas parler de prédisposition héréditaire au cancer du sein mais une prédisposition héréditaire lié à un tel gène
puisqu’une prédisposition héréditaire se traduit en une hétérogénéité dans la manifestation du cancer (car les gènes héréditaires peuvent se manifester en plusieurs types de cancers au sein du même personne et au sein d’une famiille)
Caractéristiques générales des syndromes de predispositions aux cancers (1)
Caractéristiques générales des syndromes de predispositions aux cancers (2)
NOTRE MISSION : personnalisation des soins
Pourquoi ? UTILITÉ CLINIQUE
Comment investiguer?
La séquence d’investigation
RECOMMANDATION DE SUIVI POUR SYNDROME DE PRÉDISPOSITION AUX CANCERS DU SEIN ET DE L’OVAIRE LIÉ À UNE MUTATION DES GÈNES BRCA1- BRCA2:
Significations d’un résultat négatif (BRCA)
Interprétations des résultats:
évaluation germinale vs. somatiques
HNPCC: Mutations dans les gènes de mésappariements (MMR)
mésappariements —> produit instabilité génomique
—> réparation par des dimères
non-réparation => instabilité génomique qui fait qu’on peut avoir des dv de ccancers à plusieurs endroits
Syndrome Télangiectasie Hémorragique Héréditaire et Polypose juvénile
polypes
Syndrome de Peutz Jeghers
LE SYNDROME DE COWDEN: PRÉDISPOSITION HÉRÉDITAIRE AUX CANCERS
Classification des Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 2
