Exploration génomique de la déficience intellectuelle

Question 1

Déficience intellectuelle (DI): définition

Answer 1

La déficience intellectuelle réfère à des limitations substantielles dans le fonctionnement actuel.

Elle est caractérisée par un fonctionnement intellectuel sous la moyenne et par l’existence concomittante de limitations dans deux des sphères suivantes ou plus: communication, autonomie, habilités sociales, santé et sécurité, utilisation des ressources sociales, l’apprentissage scolaire, loisirs et travail. Le tout doit survenir avant l’âge de 18 ans. (QI bas qui a un impact sur l’individu)

Question 1

Déficience intellectuelle
Prévalence et impact socio-économique

Answer 1

Déficience intellectuelle
Prévalence et impact socio-économique
* Prévalence prédite sur une base statistique: 2,3%
* Prévalence observée dans les pays de l’Occident: 1-3%
* Le problème socio-économique le plus important dans les pays de l’Occident:
- les coûts les plus importants de tous les diagnostics de l’ICD-10 9 (> le coût total du cancer et des maladies cardio- vasculaires)
- coût à vie estimé à > 1M$ par individu en Europe et en Amérique du Nord
Les causes de la DI

Question 2

Les causes de la DI:

Answer 2

20% des cas causés par des facteurs environnementaux
- syndrome alcoolo-fœtal (cause environnementale)
- prématurité
- anoxie
- Infection

50% des cas: causes génétiques identifiées
Cas inexpliqués probablement principalement causés par facteurs génétiques (30%)

Question 3

Hétérogénéité clinique - 2 formes de DI:

Answer 3

Forme syndromique: caractérisée par la présence d’anomalies structurales ou métaboliques additionnelles

Forme non-syndromique: caractérisée par l’absence d’anomalies additionnelles

Question 4

DI - repères de QI:

Answer 4

• Déficience légère (QI entre 55 et 70), modérée (40-55) et sévère (QI < 40)
• Retard global de développement versus déficience intellectuelle
  RGD => pour s’assurer d’un vrai diagnostic avant de dire DI
  concernce 2 des 3 sphères nommées dans la définition

Question 5

Déficience intellectuelle et co-morbidités

Answer 5

– 75% des sujets autistes présentent aussi une DI
– 20% des sujets autistes sont épileptiques
– 20% des sujets avec DI sont épileptiques
plus déficience est sévère plus le risque d’épilepsie augmente

il n’existe pas de gènes spécifiques à l’autisme —> gènes sont souvent assiciées à d’autres conditions dont DI
donc dév. du cerveau anormale peut causer des conditions qui sont intrinsèquement liés

au plan mécanistiques ces 3 conditions partagent les mêmes voies

DI est rarement isolée

Question 6

Hétérogénéité génétique de la déficience intellectuelle - 1) Mutations affectant le nombre de copies: (description)
identifiables par quelle technique
+ survient comment?

Answer 6

CNV (remaniements subtiles à duplication - délétion etc.)
* Identifiables au caryotype : 5% des cas

• Identifiables par l’hybridation génomique sur micropuces:14% des cas
• Le plus souvent, ces mutations surviennent de façon spontanée (de novo), mais peuvent aussi être transmises
  Exemple: trisomie 21 (cause génétique la plus fréquente de DI)

Question 7

Prévalence des variations de nombre de copies de novo dans différentes populations:

Answer 7

• que 2% de la pop gén. a des CNV de novo

Question 8

Hétérogénéité génétique de la déficience intellectuelle - 2) Mutations ponctuelles (description)

Answer 8

a) Liées au chromosome X
̶ plus de 100 gènes sur le chromosome X associés à la DI ̶ expliquent 10% des cas de DI chez les garçons

Exemple: syndrome du X fragile retrouvé chez 2% des garçons/hommes avec DI (cause monogénique de DI la plus fréquente)

b) Autosomique (plus de 250 gènes connus)
- récessif
̶ dominant (de novo ou transmises)
On estime qu’il y a plus de 800 gènes associés à la DI (Ropers, 2010). La grande majorité de ces gènes sont autosomiques.

Question 9

QUESTION D’EXAM:

Les mutations ponctuelles de novo (mutations faux-sens et non sens) - en chiffres

Answer 9

• Taux de mutation: ~1.0 x 10-8
• Génome haploïde: 3 x 109 nucléotides/génome diploïde: 6 x 109 nucléotides (donc, environ
  60 mutations de novo par génome diploïde)
• Régions codantes (exome) représentent environ 2% du génome (donc, 1,2 mutations de
  novo par exome)
• Sites CpG sont associés à un taux de mutation 10 X plus grand

Question 10

Mutations de novo : Taux de mutations (à la grandeur du génome)

Answer 10

Question 11

séquençage de l’exome vs. séquençage du génome :

Answer 11

séquençage de l’exome = moins d’infos mais infos très riches et coûte moins cher
–> limites: exon n’est pas efficace pour détecter les CNV et remaniements équilibrés (translocations)

séquençage du génome
=> avantage est de détecter les variations de strucures (CNV - remaniements équilibrés => inversions + translocations)

Question 12

Différentes modalités d’explorations génomiques
avantages/désavantages:
+ quel test est le plus performant6

Answer 12

test le plus performant = séquençage du génome (deviendra rapidement intégré dans système de santé)

Question 13

utilité des séquençage en trio:

Answer 13

Identification de mutations de novo par l’étude de cas uniques
=> tous les gènes qui sont absents —> de novo

Question 14

Séquençage de l’exome en trio pour l’exploration des enfants avec déficience intellectuelle sévère - exemple + données trouvées:

Answer 14

Aucun cas expliqué par des mutations héritées –> cause #1 est la mutation de novo

Question 15

Mutations de novo dans la DI:

Answer 15

• Une fraction importante des cas de déficiences intellectuelles serait causée par des mutations de novo touchant un seul gène
• Ces mutations de novo peuvent être identifiées par le séquençage des exomes de trios parents-enfant
• Le défi est de distinguer les mutations bénignes des mutations pathogéniques. Il faut tenir compte des facteurs suivants:
• impact de la mutation sur la structure et l’activité de la protéine
• fréquence des mutations dans la population cible vs population générale - fonction du gène candidat

Question 16

Impact fonctionnel des mutations dominantes

premier mécanisme de l’impact fonctionnel des mutations dominantes

Answer 16

mutation de novo => phénotype dominant
1) Haploinsuffisance (mutationamorphique)
* Perte complète de la fonction de la protéine (allèle nul)
* Sensibilité du gène à l’effet de dosage

protéines est produite mais pas assez

Question 17

Impact fonctionnel des mutations dominantes

comment fonctionne le Dominant-négatif (mutation antimorphique)

Answer 17

• La protéine mutante agit de façon antagoniste sur la protéine sauvage
  Exemple: syndrome de Marfan, ostéogénèse imparfaite type II
  protéine produite change la fonction du récepteur consituée de la protéine nnormale

différents = protéines anormales forment des complexes qui sont anormaux à 75% (diff. de l’haploinsuffisance)

Question 18

Impact fonctionnel des mutations dominantes
3) - Gain de fonction (mutation néomorphique):

Answer 18

• Acquisition d’une activité aberrante de la protéine (activation des récepteurs même sans ligand => récepteur est activé tout le temps)

Exemple: mutations de FGFR3 associées à l’achondroplasie, l’hypochondroplasie et la dysplasie thanatophore

Question 19

Trouble dans le spectre de l’autisme - description:

Answer 19

• Altération qualitative des interactions sociales
• Altération qualitative de la communication
• Caractère restreint, répétitif et stéréotypé des comportements, des intérêts et des activités
• Retard ou caractère anormal du fonctionnement, débutant avant l’âge de trois ans, dans au moins un des domaines suivants: (1) interactions sociales, (2) langage nécessaire à la communication sociale, (3) jeu symbolique ou d’imagination

Question 20

Contribution des mutations de novo au TSA:
- séquençage des enfants - 1 avec TSA et 1 sans

Answer 20

séquençage

3 variations combinées démontrent un excès de variations de novo délétère
—> proportion de ces variations de novo contribue à l’acquisition de l’autisme

Question 21

Taux de mutations de novo selon l’âge paternel
+ pk?

Answer 21

plus le père est agée plus le nbre de mutations de novo augmente chez les enfants
+ observables à l’échelle d’une famille (diff. proportions de mutations de novo dans la fratrie dépendamment de l’âge de papa)
=> à l’échelle des individus —> risque devient relativement faible (2 45 ans = 1/200)

lignée germinale paternelle n’arrête pas => bcp de divisons cellulaires —> et à chaque division cellualire y’a des mutations qui apparaissent

Question 22

Bases moléculaires de la variabilité de l’expressivité
+ pénétrance + expressivité => défintion

Answer 22

• La pénétrance est la proportion des individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant
• L’expressivité est la manifestation phénotypique de l’anomalie génétique ou chromosomique (l’intensité)

Question 23

lien CNV et pénétrance :

Answer 23

il existe desCNV associées à des DI hérités d’un parent sans DI (CNV non-pénétrant chez parent)
ou CNV jamais retrouvé chez parent (CNV hautement pénétrant car sinon aprent l’aurait)
qaund c’est hérité —> CNV à pénétrance réduite viennent souvent de la mère

Question 24

QUESTION D’EXAM

Le cas de la microdélétion 16p12.1 (520 kb):
explication de CNV - modèlre oligoémnique + pénétrance

Answer 24

excès = des fois suffisant pour développer DI (CNV est assez pour développer la DI -)
donc CNV peut produire la DI mais pas pour tout le monde (pour certains CNV seuls n’est pas assez)
=> pk? peut-être que ça nécessite plusieurs délétions génétiques (plus d’un CNV) —> modèle oligogénique
=> pour que CNV soit pénétrant – faut qu’il soit associées à d’autres CNV (donc accumulation de CNV à pénétrance réduite) - peut-etre de novo ou hérité

Question 25

Un modèle à plusieurs mutations – impacts des variants

Answer 25

CNV deuxième hit est relié à un seuil

Question 26

Facteurs à considérer dans l’évaluation de la pathogénicité d’un CNV:

Answer 26

• Transmission: de novo vs hérité
• un CNV de novo n’est pas d’emblée pathogénique
• un CNV hérité n’est pas d’emblée bénin
• Données empiriques
• Caractéristiques du CNV
• taille
• Contenuengènes

Question 27

Déficience intellectuelle liée au chromosome X - description

Answer 27

• Excès de garçons/hommes avec DI: 25%
• Gènes de DI liée au X: >100
• Incidence du syndrome du X Fragile: 1/6000
  (2% des garçons/hommes avec DI)
• Incidence de mutations dans des cas sporadiques de DI:
• ARX
• MECP2 - SLC6A8
  0.13% 0.43% 0.35%
• Mutations du chromosome X n’expliquent que 10% des cas de DI chez les garçons/hommes => chromosome X n’explique pas entièrement l’excès

Question 28

Impact du genre dans les désordres du neuro-développement (2 observations):

Answer 28

pour qu’une fille développe une trouble de neurodéveloppement qui franchit le seuil du neurodéve. —> il faut plus de CNV (de plus grande taille)…

plus le CNV est de grande taille — plus probable qu’il est hérité de la mère => mère protection –> contre CNV grand vs. garçon

Question 29

mosaïque = ?

Answer 29

mutation de novo après fécondation (post-zygotique)
dépendamment de quand c’est fait => mosaïque peut être germinale - somatique ou les deux

Mosaïque germinale (si mutation de novo est née dans la cellule germinale –> se peut que cette mutation est propagée à plus d’une cellule)

Risque de transmission d’une mutation de novo à un membre de la fratrie: 1,3% (explqiue la récurrence des mutations de novo dans la même famille)