effets fondateurs

Question 1

Génétique des populations
– Définition:

Answer 1

Étude de la structure génétique de populations
qui est sous l’influence des lois de Mendel, de mutations, de migrations, de sélections, et du hasard.

Question 2

Équilibre de Hardy-Weinberg + conditions dans la population pour que ça fonctionne:

Answer 2

Pour un locus autosomique donné où l’on retrouve 2 allèles A et a,
* f(A) = p et f(a) = q
*p + q = 1
*f(AA) = p2, f(Aa) = 2pq et f(aa) = q2
dans une population —> la fréquence des allèles et la fréquence des génotype est en équilibre

Conditions:
* Population infiniment nombreuse *
* Pas de nouvelles mutations
* Pas de migration * (migration peut se traduire en perte de certains allèles ou en introduire de nouveaux)
* Pas de sélection naturelle (faut que allèles mutés survivent à travers les générations)
* Unions aléatoires *

Question 3

Effet fondateur - définition + exemple du Qc:

Answer 3

Perte de variabilité génétique suite à la création d’une nouvelle population à partir d’un petit nombre d’individus provenant d’une population de départ nombreuse.
=> nlle pop. = petit nmbre d’individus qui viennent d’une grande population de départ

Au Québec,
* La population canadienne française actuelle est issue de 8 500 premiers colons français
* Mouvements migratoires successifs entraînent des effets fondateurs locaux dans certaines régions

Question 4

Effets fondateurs au Québec:

Answer 4

• Effet fondateur initial lors de la migration de colons français vers la Nouvelle-France
• Effets fondateurs régionaux suite aux mouvements de migration sur le territoire:
  –> Effet fondateur au Saguenay Lac-St-Jean est l’exemple le plus étudié
  –>Il y a d’autres effets fondateurs régionaux

Question 5

Dérive génétique = ?

Answer 5

Modification des fréquences géniques dans une population, attribuable au hasard de la transmission.

=> avec une population plus petite —> insertion d’un biais à cause de la quantité d’individus qui peuvent se reproduire => peut se traduire en surreprésentation d’un allèle sur l’autre

Question 6

Endogamie

Answer 6

Se dit des unions au sein desquelles les deux partenaires proviennent de la même population
[pas de mélanges de populations —> perpétue allèles dans la même population (en termes de bagage génétique + issue d’une même origine ethnique) ]
* Isolement de la population canadienne française à cause de la langue, religion, situation socio-politique, et certaines contraintes géographiques
- maintient élevé taux de porteurs de certaines conditions qui étaient élevés dans la population

Question 7

Endogamie vs consanguinité: au Qc

Answer 7

13% immigrants avaient de la famille en Nouvelle-France
Consanguinité étroite (<= 5 générations) rare

Consanguinité éloignée augmente avec les générations, à cause du nombre limité de fondateurs et de la mobilité réduite

Unions consanguines sont aussi fréquentes en Europe qu’en Nouvelle- France
* populations « juxtaposées »: peu de mobilité géographique ou sociale

Question 8

2 sortes de conditions au Qc:

Answer 8

Maladies chez les Premières Nations au Québec Maladies chez Canadiens français:
* «Uniques» aux CF
* Plus fréquentes chez CF (mais pas unique aux CF) * Caractéristiques particulières chez CF

Question 9

Points importants sur l’effet fondateur:

Answer 9

Liste inclut maladies transmises par tous les modes de transmission:
* Autosomique dominant, autosomique récessif, lié à l’X, mitochondrial (peut changer la fréquence alléique pour tous les modes de transmission)
*–> Effet fondateur n’a pas seulement un effet sur la prévalence des conditions récessives

La plupart de ces conditions sont reliées à une (ou plusieurs) régions du Québec en particulier:
* La distribution géographique est hétérogène

Question 10

Concepts sous-jacents à l’effet fondateur:

Answer 10

• Prévalence élevée d’une condition peut justifier un dépistage populationnel
• Pour maladies sévères, gènes souvent identifiés via apparentés ou cas décédés
• Hétérogénéité génétique peut être présente même dans une population issue d’un effet fondateur
• Mutation peut témoigner du lien vers une population d’origine ou une population descendante
• Effet fondateur peut avoir un impact sur le taux de porteurs de maladies récessives

Question 11

Dépistage populationnel

Maladies neurodégénératives autosomiques récessives retrouvées chez les Cris de la Baie James
– âge d’apparition + évolution + taux de porteurs:

Answer 11

taux de porteurs: 1/10 –> CLE (gène = Allélique à CACH/VWM
Une seule mutation dans EIF2B5 (G584A) (2002))
et 1/30 –> CE (gènr Allélique au syndr. d’Aicardi-Goutières Une seule mutation dans TREX1 (R164X) (2003))

Question 12

Programme d’éducation et de dépistage de CE/CLE
– mise sur pied par qui
populations ciblées
comment les résultats sont divulgués:

Answer 12

Mise sur pied d’un programme géré par Conseil cri de la santé et des services sociaux de la Baie James (CCSSSBJ). Soutien de la Fondation Eeyou Awaash
Premiers individus dépistés en décembre 2006

Deux populations ciblées:
* Femmes enceintes
 Référées par médecin traitant au 1er trimestre
 Rencontrées individuellement pour conseil génétique et consentement si désirent test

• Adolescents dans écoles secondaires
   Rencontrés en groupe pour information sur CE/CLE et hérédité
   Rencontrés individuellement pour conseil génétique personnalisé et consentement si désirent
  test
  –> (âge à la première grossesse est assez tôt dans ces populations)

Tous les résultats sont divulgués directement à la personne testée (conseil génétique post- test pour porteurs)

Question 13

À quoi est due la fréquence actuelle des maladies génétiques au SLSJ?

Answer 13

c’est réellement le résultat d’un effet fondateur
–La fréquence actuelle de maladies génétiques au SLSJ n’est PAS due à une consanguinité plus fréquente. Le niveau de consanguinité à moins de 5 degrés au SLSJ n’est pas plus important qu’ailleurs.

Question 14

Dépistage de porteurs chez individus originaires du SLSJ - projet pilote de CORAMH:

Answer 14

Projet pilote débuté en 2010 au SLSJ
Évaluation par l’INSPQ en 2014

Offre de tests élargie partout au Québec en janvier 2018, disponible via site web Dépistage de porteurs offert pour:
* NSMH+/-ACC
* ARSACS
* Tyrosinémie type I
* Acidose lactique congénitale (syndrome de Leigh, type CF)

Destiné aux adultes qui planifient une grossesse, qui vivent au SLSJ et qui ont au moins un grand-parent venant du SLSJ ou de Charlevoix

Question 15

Enjeux soulevés - dans décision de ne pas inclure la fibrose kystique:

Answer 15

Besoin de résultats disponibles rapidement (laboratoire)

Décision de ne pas dépister la fibrose kystique
* Condition fréquente dans toute la province, enjeu d’équité d’accès si pas offert dans autres régions
* Moins de consensus sur pertinence du dépistage de porteurs (associations de patients en faveur du dépistage néonatal)

Question 16

Maladies sévères

Maladies sévères – Exemples de gènes identifiés via apparentés ou cas décédés
- définition du concept + exemples de maladies reliés au concept:

Answer 16

Effet fondateur suggère cause commune à tous les cas, avec nombre limité de gènes/mutations. Donc, possible d’identifier gène en cause avec petit nombre de cas. (souvent 1 ou 2 mutations qui causent la majotié des allèles mutés)
exemples:
Atrésies intestinales multiples héréditaires (symptômes: Obstruction intestinale néonatale avec calcifications intra-abdominales)
Mucolipidose type II (Maladie de surcharge lysosomale causées par un déficit en N-acetylglucosamine-1- phosphotransferase)

Question 17

Hétérogénéité génétique malgré population issue d’un effet fondateur - définition du concept:
+ exemples de maladies:

Answer 17

Effet fondateur mène à diminution de la variabilité génétique dans la population, mais il peut persister une certaine hétérogénéité génétique. On ne peut pas présumer que la cause d’une condition identifiée dans la population est homogène chez tous les cas.

exemples: Syndrome de Joubert
(Malformation SNC typique, apraxie oculomotrice, apnée centrale, retard de développement – 3 mutations dans 7/11 famille et 2 mutations dans 2/11)

Question 18

Mutation témoignant du lien vers populations d’origine et/ou descendantes - explications du principe + exemples:

Answer 18

Certaines mutations sont associées à des populations spécifiques et peuvent témoigner
* du lien avec une population d’origine (France, Irlande, etc)
* d’unions entre individus de différentes populations sur le territoire (eg. Irlandais et Canadiens français, Premières Nations et Canadiens français, etc).

exemples:
Hyperornithinémie-Hyperammoniémie- Homocitrullinurie (Retard de développement, retard de croissance, vomissements cycliques, spasticité)

Cystinose (Gain de poids insuffisant, photosensibilité oculaire (moins chez cas CF), rachitisme, acidose tubulaire rénale proximale, insuffisance rénale progressive)

Neuropathie optique héréditaire de Leber
(Perte de vision centrale aigüe ou subaigüe, suivie d’une atrophie optique)

Phenylcétonurie (Microcéphalie and retard mental si non traité)

Question 19

Impact d’un effet fondateur sur taux de porteurs de maladies récessives - principe + définition:

Answer 19

Effet fondateur peut mener à taux de porteurs de maladies récessives particulièrement élevé dans une population/région spécifique, via la perte de variabilité génétique due à l’effet fondateur à laquelle s’ajoute la dérive génétique.

exemples:
Neuropathie héréditaire sensitivo-autonome de type II (Perte de sensibilité profonde des extrémités et dysfonction du système nerveux autonome, menant à auto-mutilation accidentelle)

Hyperchylomicronémie familiale (ou déficit en lipoprotéine lipase)
–> Douleur abdominale, pancréatite, xanthomes éruptifs, visceromégalie

Maladie de Tay-Sachs
(Maladie de surcharge neurodégénérative. Premiers symptômes 4-6 mois, décès vers 4 ans => maintenant c’est testé aux ÉU si on sait que le couple est CF sinon pas au QC - Aucun dépistage systématique de porteurs n’est fait au Québec)

Question 20

en résumé effets fondateurs distribution + profil de mutations maladies

en résumé effets fondateurs distribution + profil de mutations maladies génétiques = pas élucidés

Dans le context d’une population issue d’un effet fondateur, une maladie génétique peut être:

Answer 20

• Très spécifique à cette population (quasi unique à cette population, où elle est plus fréquente et relativement homogène génétiquement)
• Plus fréquente qu’ailleurs (sans être unique) et relativement homogène génétiquement
• Pas plus fréquente qu’ailleurs, mais plus homogènes génétiquement que dans d’autres populations et/ou avec des caractéristiques génétiques particulières
• Moins fréquente/quasi absente de la population

Question 21

Impacts sur la pratique clinique
Diagnostic différentiel
Choix du test

Answer 21

Diagnostic différentiel:
* Pour un tableau clinique donné, le clinicien doit connaître les maladies monogéniques fréquemment rencontrées dans les populations qu’il traite.
* Cela permet de prioriser les investigations selon la probabilité de chaque diagnostic.
* Exemple: ARSACS

Choix du test:
* L’utilisation de tests génétiques diagnostiques doivent prendre en considération l’origine ethnique pour mieux évaluer le taux de détection du test et s’assurer que les causes fréquentes dans cette population sont recherchées par le test en question

Question 22

Une connaissance de la structure génétique d’une population est utile à la pratique clinique parce qu’elle:

Answer 22

• Elle permet de cibler les investigations
• Elle permet l’élaboration de tests appropriés
• Elle permet une interprétation juste des résultats du test

Question 23

Ceci s’applique - la connaissance de la structure génétique d’une population est utile à la pratique clinique

+ ce qui est bon à savoir comme dernier trait:

Answer 23

• Non seulement aux Canadiens français, mais à toutes les populations soumises à un effet fondateur
• Non seulement aux maladies monogéniques, mais aussi aux facteurs de prédispositions génétiques (maladies complexes, pharmacogénétique, etc.)

Cependant, ce qui est vrai pour une population ne vaut pas toujours pour un individu. Il ne faut pas présumer d’un diagnostic seulement sur la base de l’origine ethnique…