Farmakologi opgaver F10+F11+F13

Question 1

P-glykoprotein

1. Fremmer den passive diffusion af lægemidler fra yder- til inderside af cellemembranen
2. Pumper lægemidler fra inderside til yderside af cellembranen mod en koncentrationgradient uden enegiforbrug
3. Reducerer biotilgængeligheden af visse lægemidler efter peroral indgift ved at pumpe dem tilbage i tarmlumen
4. Er udtrykt i endotelcellemembranen i glomeruli

Answer 1

3

Question 2

Redegør for administration af lægemidler via rectum.

Answer 2

Lægemidler i recutm: stikpille eller ved indhældning af et klysma (lavement).

Formålet: behandle en sygdom i rektum (hæmorrhoider eller inflammatorisk tarmsygdom) eller med henblik på systemisk absorption.

Den systemiske virkning skyldes passiv absorption over rektumslimhinden.

Ulempen er, at absorptionen er varierende, fordelen er, at man undgår førstepassagemetabolisme i leveren fordi blodet fra rektum går til v cava inferior.

• Benyttes ved tilstande, hvor det ikke er muligt at indtage lægemidlet peroralt, fx pga kvalme (migræne) eller kramper (feberkramper hos små børn).

Question 3

Efter intravenøs administration af et lægemiddel fandtes følgende sammenhæng mellem concentration og tid: C=101mg/L*e-0,11*t
Plasmakoncentrationen vil være reduceret til 10% af maksimumsværdien efter t=

a) 3 minutter
b) 55 minutter
c) 1 time 5 minutter
d) 14 timer 31 minutter
e) 20 timer 56 minutter

Answer 3

20 timer 56 minutter

Question 4

Absorption af kemiske stoffer over huden

a) Er kun mulig for meget lipofile stoffer
b) Sker kun i ringe grad over rask, intakt hud
c) Sker overvejende ved passiv transport
d) Sker overvejende langs hårfollikler og svedkirtler
e) Sker langsomt og kan derfor ikke medføre akutte forgiftninger

Answer 4

c) Passiv

Question 5

Hvilket af nedenstående udsagn vedrørende induktion af lægemiddelmetabolisme er korrekt?

a) Induktion skyldes altid stabilisering af det lægemiddelmetaboliserende enzym
b) Induktion rammer kun fase 1 men ikke fase 2 enzymer
c) Rifampicin er en kraftig induktor af lægemiddelmetaboliserende enzymer
d) P-piller inducerer CYP1A2

Answer 5

c)

Question 6

Hvilket af nedenstående udsagn vedrørende CYP2D6 er korrekt?

a) Blandt afrikanere er der 7-9%, der mangler dette enzym
b) Findes i højere koncentration i tarmmukosa end i lever
c) Katalyserer omdannelse af kodein til morfin
d) Er hovedenzymet for nedbrydning af warfarin

Answer 6

c)

Question 7

Hvilket af nedenstående udsagn vedrørende individualiseret terapi er korrekt?

a) Lægemidler med stort terapeutisk indeks kræver ofte individualiseret dosering
b) Ældre patienter skal ofte have højere doser af lægemidler, der udskilles renalt
c) Samtidig indgift af to lægemidler som metaboliseres af samme CYP kan nødvendiggøre en øgning af

dosis af det ene eller af begge lægemidler

d) Dårlige omdannere (poor metabolizers) af CYP2C19 typen har ofte bedre ulcus heling under behandling

med protonpumpehæmmere

Answer 7

D)

Question 8

O-demetyleringen af prodrug’et kodein til morfin via CYP2D6 indebærer:

a) Poor metabolizers har same smertestillende virkning af kodein som extensive metabolizers
b) Ultrahurtige omdannere via CYP2D6 har samme sværhedsgrad af bivirkninger som almindelige extensive

metabolizers

c) Poor og extensive metabolizers har samme mængde bivirkninger
d) Potente hæmmere af CYP2D6 nedsætter morfindannelsen
e) Plasmakoncentrationen af kodein påvirkes ikke ved samtidig indgift af en potent hæmmer af CYP2D6

Answer 8

d)

Question 9

P-glykoprotein

a) Er lokaliseret basolateralt i nyre-tubulusceller
b) Fremmer passage af lægemidler ind i cellerne
c) Pumper lægemidler ud af cellerne uden forbrug af energi
d) Er lokaliseret basalt i endotelcellerne i hjernekapillærerne
e) Indeholder et ATP-bindende domæne i den intracellulære del

Answer 9

e)

Question 10

Lægemiddelinteraktion

a) Betegnelsen for anvendelse af et lægemiddel til behandling af bivirkninger ved et andet lægemiddel
b) Anvendes synonymt med polyfarmaci
c) Betegner den uønskede ændring af virkningen af et lægemiddel som følge af samtidig indtagelse af et andet

lægemiddel

d) Induktion resulterer i en stigning af lægemidlets plasmakoncentration
e) En inhibitor af cytokrom P450 sænker plasmakoncentrationen af et andet lægemiddel

Answer 10

c)

Question 11

Rektal administration af lægemidler

a) Uændret first-pass metabolismen i leveren sammenlignet med oral administration
b) Anvendes kun ved lokalbehandling af sygdomme i rectum
c) Absorptionshastighed og –fraktion er konstante og forudsigelige pga neutralt pH i rectum
d) Anvendes udelukkende til behandling af systemiske sygdomme
e) Lipofile stoffer absorberes bedre end hydrofile

Answer 11

E

Question 12

Induktion af enzymer der katalyserer fase 1 reaktioner kan i nogle tilfælde medfører at toksiciteten af et relativt ugiftigt kemisk stof øges. Angiv mulige mekanismer for dette.

Answer 12

Øget dannelse af en eller flere metabolitter som er mere toksiske end moderstoffet. Dette vil især gælde hvis kapaciteten af konjugerende enzymer som katalyserer fase II reaktioner overskrides, hvorved koncentrationen af reaktiver Fase I metabolitter øges.

Svaret kan også forstås således: Ophobning af toksiske stoffer, da fase 2 enzymer er mættet.

Question 13

Opstil følgende eliminationsruter for lægemidler efter deres kvantitative betydning: A) konjugation, b) reduktion, c) oxidation via CYP og d) renal ekskretion

Answer 13

oxidation > konjugation = renal ekskretion> reduktion

Question 14

Hvilket af nedenstående udsagn vedrørende Cytokrom P4503A4/5 er korrekt?

a) Udgør ca 30 % af al lægemiddeloksiderende CYP i leveren
b) Øger lægemidlers biotilgængelighed efter oral indgift
c) Er lokaliseret basolateralt i cellemembranen
d) 7-9% af hvide befolkninger mangler dette CYP

Answer 14

A)

Question 15

Hvilket af nedenstående udsagn vedrørende Cytokrom P4503A4/5 er korrekt?

a) Udgør ca 30 % af al lægemiddeloksiderende CYP i leveren
b) Øger lægemidlers biotilgængelighed efter oral indgift
c) Er lokaliseret basolateralt i cellemembranen
d) 7-9% af hvide befolkninger mangler dette CYP

Answer 15

3

Question 16

Hvilket af følgende udsagn om Cytokrom P4502C9 (CYP2C9) er korrekt:

1. CYP2C9 er hovedenzym for nedbrydning af protonpumpe hæmmere
2. Mange substrater for CYP2C9 er også substrater for P-glykoprotein
3. CYP2C9 er det dominerende cytokrom i tarmmukosaceller
4. Blandt asiater er der ca 20 % poor metabolizers med hensyn til CYP2C9
5. En række enkelt nukleotid polymorfier i CYP2C9 genet har betydning for warfarins dosis

Answer 16

4

Question 17

Redegør kort for lægemidlers fase 2 metabolism

Answer 17

Ved fase 2 reaktioner eller konjugationsreaktioner kobles lægemiddel eller lægemiddelmetabolit til en endogen substans ved hjælp af et enzym. Molekylestrukturen af lægemiddel eller metabolit bevares intakt, men den farmakologiske aktivitet ophører. Samtidigt er konjugater meget polære, således at de let udskilles med urinen. Eksempler på fase 2 reaktioner: glukuronidering, N-acetylering, sulfatering, glutation-kobling.

Question 18

Redegør for lægemidlers passage af biologiske cellemembran-barrierer, herunder membrantransportere.

Answer 18

Lægemidler har hovedsageligt behov for at passere to typer af cellemembranbarrierer, og det er epitelcellebarrierer væsentligst i tarmmukosa, nyretubuli og hud, og den anden type er endotelcellebarrierer, som enten kan være kontinuert eller fenestreret. Lægemidler skal naturligvis også kunne passere andre typer af cellemembraner i fx leveren. Passagen sker fortrinsvist ved hjælp passiv diffusion og ved hjælp af transportproteiner, mens de transportmekanismer, der kendes for naturligt forekommende stoffer i form af carriermedieret transport, ionkanaler eller pinocytose spiller en underordnet rolle. Passiv diffusion forudsætter en koncentrationsgradient, og understøttes yderligere af, at lægemidler er lipidopløseligt og at molekylevægten ikke er for stor. Diffusionshastigheden er desuden bestemt af diffusionsoverfladens størrelse. I farmakologien er der to typer af lægemiddeltransportere, som spiller en rolle, og det er SLC transportere og ABC transportere, som begge består af integrale proteiner. SLC transporterne er overvejende influxtransportere, og de understøtter lægemidler naturlige transport fra en høj ekstracellulær til en lav intracellulær koncentration. ABC transporterne er effluxtransportere som aktivt pumper lægemidlerne den modsatte vej ved hjælp af energi, der frigøres ved spaltning af fosfat fra ATP.

Question 19

Redegør for cytokrom P450 (CYP) systemet med henblik på:
1. Struktur, klassifikation og anatomisk lokalisation

Answer 19

• CYP enzymer er hæmproteiner
• Hos mennesket er der 57 CYP gener og 33 pseudogener.
• CYP enzymerne er lokaliseret i membran af glat endoplasmatisk retikulum først og fremmest i leveren, men også i tarmmukosa, hjerne, lunger hud og nyrer.
• CYP enzymerne inddeles i familier: Klassifikation 1,2,3
• Familier inddeles i subfamilier: Klassifikation A, B, C

Ekstra information:

CYP i forskellige familier har mindre end 40% aminosyrefællesskab. I de enkelte familier kan der være subfamilier, og CYP i forskellige subfamilier har mellem 40 og ca 55% aminosyrefælleskab (bogstaveres A, B, C). Endelig har de enkelte CYP i en subfamilie mellem ca 55 og ca 99% aminosyrefællesskab.

Question 20

Funktion af cyt450

Answer 20

Kan inddeles i to grupper

• Enzymer som katalyserer endogene stoffer f.eks. PGE2 eller cortisol
• Enzymer som oxiderer fremmedstoffer/lægemiddler
• Katalyserer inaktivitet: Sammen med et hjælpeenzym, cytokrom P450 reduktase, og kofaktorerne NADPH og O2 er CYP i stand til at indsætte et iltatom i et meget stort antal lægemidler, hvorved disse som regel mister deres farmakologiske virkning.
• Katalyserer aktivitet: Oxidative metabolitter kan dog være aktive, og hvis der er tale om et prodrug.
• Metabolitterne er som regel mere polære og udskilles derfor lettere med urinen, eller de bliver konjugerede til en endogen forbindelse (typisk en glukuronsyre).
• Oxidation af et lægemiddel foregår parallelt og i serie, og involverer som regel flere CYP og fører til dannelsen af mere end en metabolit.

Question 21

Årsager til intra- og interindividuel variation samt klinisk betydning heraf

Answer 21

CYP varierer som følge af genetiske faktorer, værtsfaktorer og miljøfaktorer.

• Genetisk polymorfi: En undergruppe af individer (>1%), udtrykker enzymet ikke → poor metabolizers.
• Værtsfaktorer: Alder, køn , race og lever- eller nyresygdom
• Miljøfaktorer: lægemidler kan ændre aktiviteten af CYP.
  
  • Hæmning: Indgift af to lægemidler, som nedbrydes af samme CYP → kompetitiv hæmning af det ene eller begge lægemidlers metabolisme, hvorved plasma koncentrationen stiger med øget risiko for bivirkninger.
  • Øgning: Lægemidler som antiretrovirale, øger proteinsyntesen, hvorved der dannes mere af et eller flere CYP (induktion) → biotransformationen øges.
• Øget metabolisme af genetiske årsager eller som følge af induktion fører til en lav plasmakoncentration, hvorved virkningen svækkes. Med mindre der er tale om et prodrug, der giver en forhøjet plasmakoncentration af den aktive metabolit og dermed en forstærket virkning.

Question 22

Hudoptagelse af kemiske stoffer

1. Angiv tre egenskaber ved et kemisk stof, som har væsentlig betydning for dets optagelse over huden
2. Angiv 3 forhold ved huden som har betydning for gennemtrængeligheden af kemiske stoffer
3. Redegør kort for hvorfor en dosis af et kemisk stof optaget over huden i nogle tilfælde kan medføre højere toksicitet end samme dosis optaget efter oral eksponering.

Answer 22

1. Molekylestørrelse, ladning og lipidopløselighed (non-polære stoffer med lille molekylestørrelse og en vis opløselighed i både organisk opløsningsmiddel og vand vil lettest passere huden).
2. om huden er intakt – eksem, rifter og sår øger optagelsen om huden er opblødt – opblødning (pga rengøring, handskebrug) kan øge optagelsen hudens tykkelse
3. Ved oral eksponering vil stoffet først transporteres til leveren og ofte metaboliseres intensivt (first-pass-metabolism). Dette er ikke tilfældet ved dermal (eller pulmonær) optagelse. Afhængigt af om stoffet hovedsageligt detoksificeres eller bioaktiveres ved first-pass-metabolismen i leveren vil oral eksponering medføre lavere eller højere toksicitet end dermal eksponering.

Question 23

Individualisering
1. I forbindelse med genetisk polymorfi ønskes en kort redegørelse for Nacetyleringspolymorfien

Answer 23

N-acetyleringspolymorfien er knyttet til cytoplasmaenzymet Nacetyltransferase, som med AcetylCoA er i stand til at N-acetylere visse lægemidler og andre fremmedstoffer, blandt andet isoniazid. NAT2 udviser genetisk polymorfi idet enkeltnukleotider i NAT2 genet bevirker, at nogle individer har lave enzymaktivitet og betegnes langsomme acetylatorer, mens andre har en høj aktivitet og betegnes hurtige acetylatorer. I Danmark er hyppigheden af de to fænotyper omtrent lige stor, men i andre lande kan hyppigheden være stærkt forskudt med fx 10 % af den ene og 90% af den anden fænotype

Question 24

I forbindelse med lægemidlers absorption og fordeling ønskes en kort redegørelse for P-glykoprotein

Answer 24

P-glykoprotein

• dannes ud fra ABCB1 genet
• effluxtransporter med intracelluær ATP kasette
• ABC-transporter familien.
• integralt protein, som har 12 transmembranale segmenter.
• Spaltning ATP frigiver energi til pumpe lægemidler/fremstoffer ud fra en lav koncentration intracellulært til en høj koncentration ekstracellulært.
• Udtrykkes apikalt i enterocytter og luminalt i hepatocytter og galdegangsepitelceller samt apikalt i nyretubulusceller. P-glykoprotein udtrykkes endvidere i trofoblas- celler samt i endotelceller i hjerne- og testeskapillærer.
• Nedsætter således absorptionen efter oral administration, øger den biliære og renale ekskretion, forhindrer passage ind i hjernen og beskytter det ufødte barn mod lægemidler.
• Genetiske varianter i ABCB1 genet: nedsat Pglykoprotein aktivitet.
• Samtidig indgift af to P-glykoprotein substrater kan resultere i en farmakokinetisk interaktion pga kompetitiv hæmning.

Question 25

Angiv den matematiske definition af clearance
Giv en praktisk forklaring af begrebet Fordelingsvolumen:
Angiv den matematiske definition af fordelingsvolumen

Answer 25

1. Clearance er konstant således at eliminationshastighed=CL*C
2. Clearance er et udtryk for organismens samlede evne til at eliminere et lægemiddel
3. Fordelingsvolumen (V) er en konstant således at Mængden af lægemiddel i organismen (A) = V x C

Question 26

Angiv de mulige farmakokinetiske forklaringer på den interindividuelle variation i Css af metformin

Answer 26

Der er kun to forklaringer på, at Css varierer, og det er, at absorptionsfraktionen efter oral indgift af

metformin varierer imellem patienterne og at eliminationen gør det samme

Question 27

Metformin er en kation, som transporteres over cellemembranen ved hjælp af organiske kationtransportere.

Angiv forklaringen på, at metformin ikke kan diffundere passivt over cellemembranen

Answer 27

En kation med en positiv ladning er en polær substans, som ikke kan opløses i en cellemembran og som

følgelig ikke kan diffundere passivt igennem denne

Question 28

Angiv de to hovedformer af lægemiddeltransportere og redegør kort for deres vigtigst funktionelle karakteristika

Answer 28

SoLute Carrier (SLC) transportere og ABC transportere. Begge typer er integrale proteiner, som består af en

enkelt proteinkæde, der har 12 transmembranale segmenter hver. SLC transporterne kan være elektrogene uniportere, hvilket indebærer at de faciliterer transporten af en ion langs dennes koncentrationsgradient (dvs fra høj ekstracellulær til lav intracellulær koncentration eller omvendt) men i mod ladningsforskellen over cellemembranen, hvorved denne forøges. SLC transportere kan også være antiportere hvilket indebærer at de transportere en ion over cellembranen i bytte for en anden med samme ladning, som transporteres den modsatte vej samtidig (fx en kation i bytte for en H+)

Question 29

Intratekal og intrakraniel administration af lægemidler.
Angiv årsager og situationer, hvor den intratekale eller intrakranielle administration af lægemidler kan benyttes eller foretrækkes

Answer 29

1) Spinal eller epidural administration af lokalanalgesimiddel med henblik på regional ansæstesi (operation, epidural smertelindring til fødende)
2) Epidural administration af morfin til kroniske intraktable smerter
3) Intraspinal administration af cytostatika til behandling af leukæmiske infiltrater hos børn
4) Direkte administration af antibiotika gennem kateter anlagt i et borehul i kraniet ved intracerebrale infektioner

Direkte administration af morfin intrakranielt ved terminale og intraktable cancersmerter

Question 30

Kodein er i sig selv uvirksomt og bliver først aktivt ved omdannelse til morfin. Angiv betegnelse for denne type lægemiddel.

Answer 30

Prodrug

Question 31

Angiv - udover en mulig genetisk variation - værtsfaktorer og miljøfaktorer, som har betydning for CYP1A2 aktiviteten.

Answer 31

Kvinder har lavere CYP1A2 aktivitet end mænd, CYP1A2 er inducérbart, og induceres bl.a. af tobaksrøg og endelig kan aktiviteten nedsættes ved indgift af andre CYP1A2 substrater, bla fluvoxamin og p-piller

Question 32

Lægemiddel ”A” har et lavt terapeutisk indeks, og det metaboliseres af CYP1A2 til inaktive metabolitter. Metabolit ”M” er den eneste aktive metabolit af et prodrug ved navn ”B”. Omdannelsen af ”B” til ”M” sker ligeledes ved hjælp af CYP1A2.

c) Redegør for betydningen heraf for interindividuelle variationer i virkningerne af henholdsvis lægemiddel ”A” og ”B”

Answer 32

For lægemiddel ”A” betyder høj CYP1A2 aktivitet en lav koncentration i plasma og dermed terapisvigt, og for

at undgå det skal dosis sættes op til over gennemsnittet. Lav CYP1A2 AKTIVITET betyder høje plasmakoncentrationer og dermed bivirkninger, hvilket kan undgås ved at sætte dosis ned til under gennemsnittet. For prodrug ”B” betyder høj CYP1A2 aktivitet, at der dannes meget af den aktive metabolit, og her skal man måske sætte dosis ned, mens lav aktivitet giver et for lavt indhold af aktiv metabolit, så dosis skal sættes op.

Question 33

P-glykoprotein udtrykkes også andre steder i organismen end i leveren.
b) Angiv, hvilke 3 af 6 nedenstående celler der udtrykker P-glykoprotein

Endotelceller i hjernekapillærer

Endotelceller i Glomeruli

Nyretubulus epitelceller

Glatte muskelceller i tarmvæggen

Tarmepithel

Overgangsepitelceller i urinblæren

Answer 33

Endotelceller i hjernekapillærer

Nyretubulus epitelceller

Tarmepitelceller

Question 34

P-glykoprotein (ABCB1) er udtrykt i mere end en af de markerede celletyper.

a) Angiv hvilke hvilke celletyper i leveren, der udtrykker P-glykoprotein, herunder den cellulære placering. Redegør kort for betydningen heraf for lægemiddeltransport og –elimination i leveren

Answer 34

P-glykoprotein udtrykkes i hepatocytter og i galdegangsepitelceller i den luminale ende. P-glykoprotein er en

effluxtransporter, som ved forbrug af energi fra ATP sender lægemidler fra disse to celletyper ud i galden,

hvorved den biliære sekretion af lægemidlet øges.

Question 35

Penicillin er et antibiotikum, og probenecid er et lægemiddel imod urinsur gigt. Begge stoffer er organiske

anioner, og begge udskilles uforandret gennem nyrerne. I mange år bestod standardbehandlingen af kønssygdommen gonorré i at kombinere pencillin og probenecid, fordi virkningsvarigheden af førstnævnte forlænges. Angiv den sandsynlige forklaring herpå.

Answer 35

Både penicillin og probenecid secerneres ved hjælp af organisk anion tranporter i de proximale nyretubuli og probenecid er en kompetitiv hæmmer heraf, hvilket vil forsinke udskillelsen af penicillin

Question 36

Redegør for, hvordan man ved lægemiddelforgiftninger kan øge den renale udskillelse af lægemidler, der er henholdsvis svage syrer og svage baser.

Answer 36

Man øger protonisereingen af en svag base i surt pH, og man øger ioniseringen af en svag syre ved basisk pH. Ioniseringen nedsætter reabsorptionen af lægemidlerne. Den renale udskillelse kan yderligere øges for begge typer af lægemidler ved at øge diuresen

Question 37

Angiv forklaringen på, at det for nogle lægemidler gælder, at CLR er større end CLGFR, mens det for andre

lægemidler forholder sig lige omvendt.

Answer 37

Hvis lægemidlet udskilles ved glomerulær filtration efterfulgt af passiv tubulær reabsorption vil CLR være mindre end CLGFR, mens hvis det udskilles ved glomerulær filtration efterfulgt af tubulær sekretion vil være omvendt.

Question 38

a) Redegør for patientfaktorer, som har betydning for, at man vil vælge at administrere lægemidler på huden.
b) Redegør for lægemiddelfaktorer og andre forhold, som har betydning af systemisk absorption efter dermal

administration.

c) Angiv en definition på biotilgængelighed.

Answer 38

a) Lægemidler kan påføres på huden for at lokalbehandle sygdomme i huden (ekzem og infektion) eller for at lægemidlet skal absorberes systemisk med henblik på en systemisk effekt (smerter, transportsyge)
b) Lægemidlet skal være lipofilt, så det kan diffundere igennem de forskellige cellelag. Absorptionen kan øges ved eksem, forbrændinger eller sår i huden. Man kan også øge absorptionen ved at pakke huden ind i cellofan hvorved sveden ikke kan fordampe
c) Ved et lægemiddels biotilgængelighed forstår man den fraktion og den hastighed hvorved et lægemiddel eller aktiv metabolit når fra administrationsstedet til virkningsstedet

Question 39

Angiv definitionen på et prodrug

Answer 39

Et prodrug er et farmakologisk inaktivt forstadie til en aktiv metabolit

Question 40

Redegør kort for betydningen af CYP2C19 for clopidogrels virkninger med særlig henblik på genetiske forskelle, etniske variationer og mulige interaktioner med andre lægemidler

Answer 40

To til tre % af en hvid vestlig befolkning er poor metabolizers, som mangler CYP2C19, men hos asiater erdette tal 20-25%. Poor metabolizers danner mindre aktiv metabolit, og den antitrombotiske effekt er derfor nedsat. CYP2C19*17 allelet giver øget enzymaktivitet optræder med en hyppighed på 20% i den danske befolkning og hos bærere af dette allel kunne man frygte at blødningsrisikoen er forøget. Protonpumpehæmmere er kompetitive hæmmere af CYP2C19 og nedsætter derfor dannelsen af aktiv metabolit og muligvis derfor nedsat antitrombotisk virkning

Question 41

Redegør kort for, hvilken betydning glukuronidering i almindelighed har for lægemidlers farmakokinetiske og

–dynamiske egenskaber

Answer 41

Glukuronidering gør lægemidler mindre aktive og som regel helt inaktive og mere vandopløselige, således at

de lettere udskilles med urinen

Question 42

Olanzapin elimineres overvejende ved oxidation i leveren. Angiv det mest sandsynlige CYP enzym, som er hovedenzym ved eliminationen af olanzapin

Answer 42

CYP1A2

Question 43

Redegør kort for den farmakologiske mekanisme, hvorved tobaksrygning nedsætter plasmakoncentrationen af olanzapin

Answer 43

ekanismen kaldes induktion. Tobaksrygning aktivere Ah receptoren i cytopalsma, og den aktiverede receptor øger CYP1A2 genets transkriptionshastighed, hvorved der dannes mere CYP1A2 enzym, som til sidst bevirker øget biotransformation

Question 44

Angiv definitionerne på:
a) Eliminationshastighedskonstant

b) eliminationshalveringstid
c) absorptionshastighedskonstant

Answer 44

a) Eliminationshastighedskonstanten er det tal, som multipliceret med organismens totale indhold af lægemiddel

giver, ændringen i organismens indhold af lægemidlet per tid.

b) Eliminationshalveringstiden er den tid, der går førend at organismens indhold af lægemiddel eller plasmakoncentrationen er halveret
c) Absorptionshastighedskonstanten er det tal, som multipliceret med mængden af lægemiddel på absorptionsstedet giver absorptionshastigheden

Question 45

Redegør for rektal administration af lægemidler, og særligt hvorfor du vælger rektal administration i dette tilfælde

Answer 45

Til rektal administration af lægemidler kan man dels vælge et klysma eller en stikpille (”suppositorium”).

Lægemidler administreres rektalt dels med henblik på opnåelse af en lokal effekt (obstipation, hæmorrhoider, inflammatorisk tarmsygdom) og dels med henblik på opnåelse af en systemisk effekt. Sidstnævnte kræver, at lægemidlet absorberes ved passiv diffusion, hvilket kun er muligt for lipofile lægemidler. På grund af peristatikken er både absorptionsfraktion og absorptionshastighed varierende og uforudsigelig. Venedrænagen fra rektum går direkte til v Cava Inferior og dermed uden om leveren i første omgang. Den rektale rute har været meget benyttet til lægemidler med stor første-passage metabolisme (fx morfin) eller til patienter med kvalme og opkastninger (migræne) eller til patienter, som ikke kan samarbejde.

Question 46

Angiv mindst to alternative administrationsveje for diazepam, som kunne være benyttet til denne patient, og angiv årsagen til, at du vælger den rektale rute.

Answer 46

Diazepam er et lægemiddel, som kan gives oralt eller intravenøst til en patient som denne. Når man i dette tilfælde vælger man at behandle rektalt, så er det fordi barnet dels pga sin alder, men også pga kramperne ikke er i stand til at tage medicin af den orale rute, og fordi det kan være svært at give medicin intravenøst til et lille barn med feberkramper.

Lipofile lægemidler absorberes

Question 47

Beskriv hvorfor eliminationen af lægemidler med meget stort fordelingsvolumen sjældent kan beskrives med

1-kompartmentmodellen.

Answer 47

Lægemidler med stort fordelingsvolumen, vil sandsynligvis også fordele sig i væv med lav perfusion, hvor

ligevægten med plasma er meget langsom. Derved er forudsætningerne for 1-kompartmentmodellen ikke tilstede.

Question 48

Angiv for hver af de tre lokaliseringer et eksempel på en betydningsfuld lægemiddeltransporter, og angiv hvilken hovedgruppe af lægemiddeltransportere de tilhører.

Answer 48

På position 1 kunne man angive de Organiske Anion Transportere (OAT) 1, 2 og 3, som tilhører SoLute

Carrier (SLC)- Familien. På position 2 kunne man angive Organisk Cation Transporter 2 (OCT2). På position

3 er den vigtigste transporter ABCB1 transporteren, P-glykoprotein, som er en ABC-transporter.

Question 49

Angiv for hver af de tre transportere, om der overvejende er tale om en influx- eller efflux transporter, og angiv eksempler på betydningsfulde lægemidler, der føres gennem cellemembranen af transporteren.

Answer 49

OAT1-3 og OCT2 er altovervejende influx- eller optagstransportere, mens ABCB1 er en ren efflux transporter.

De vigtigste substrater for OAT1-3 er metotrexat og betalaktamantibiotika. OCT2 transporterer metformin og cisplatin. ABCB1 transporterer digoxin og verapamil og mange andre lægemidler.

Question 50

Redegør kort for muligheden for klinisk betydningsfulde lægemiddelinteraktioner for lægemidler, der transporteres i de proximale nyretubuli, og nævn eksempler herpå.

Answer 50

Lægemiddelinteraktioner optræder, når patienten får to eller flere lægemidler samtidigt, som begge benytter den samme transporter, hvorved, der opstår mulighed for kompetitiv inhibition, hvilket forsinker transporten

og fører til ophobning i organismen. Vigtige eksempler er probenecids hæmmende effekt på transport vha OAT

og verapamils hæmning af den renale sekretion af digoxin.