Glucocorticoide (entzündungshemmende Pharmaka)

Question 1

Funktion von Glucocorticoiden?

Answer 1

• physiologische Funktion als wichtige Regulatoren zahlreicher Funktionen im Organismus
• antiinflamatorisch, antiproliferativ und immunsuppressiv wirksame Pharmaka (insbesondere nach Verabreichung einer höheren Dosierung)

Question 2

Wie gelangen Glucocorticoide in die Zelle?

Answer 2

durch passive Diffusion

Question 3

Wie erklärt sich die Wirkung von Glucocorticoiden?

Answer 3

in erster Linie durch ihre Bindung an Zytosolrezeptoren

Question 4

Welche Wirkungen von Glucocorticoiden kann man unterscheiden?

Answer 4

• genomische Wirkungen über zytoplasmatische Rezeptoren, welche letztlich im Zellkern als Transkriptionsfaktoren wirken
• nicht genomische Wirkungen über zytoplasmatische Rezeptoren
• nicht genomische Wirkungen über membrangebundene Rezeptoren
• unspezifische Membraneffekte

Question 5

Wann wurde die antiinflammatorische Wirkung (= entzündungshemmend) der Glucocorticoide entdeckt?

Answer 5

um 1950

Question 6

gemeinsamer Vorläufer aller natürlichen Glucocorticoide?

Answer 6

Cholesterol

Question 7

Wie entstehen Glucocorticoide aus Cholesterol?

Answer 7

durch Abspaltung der ganzen oder eines Teils der Seitenketten sowie zusätzliche Modifikationen des Moleküls

Question 8

Was bildet das Grundgerüst des Cholesterols?

Answer 8

ein Steran, also ein aus drei miteinander kondensierten sechsgliedrigen Ringen (A, B, C) und einem fünfgliedrigen Ring (D) bestehendes Molekül; die Kohlenstoffatome des Moleküls werden mit arabischen Ziffern bezeichnet

Question 9

Wichtigstes natürliches Glucocortocoid?

Answer 9

Cortisol, bei Vögeln und Nagetieren das Corticosteron, dieses kommt auch beim WDK in geringerer Menge als das Cortisol vor (etwa um ¾ mehr Cortisol als Corticosteron)

Question 10

gemeinsame Strukturmerkmale der natürlichen Glucocorticoide?

Answer 10

• 12 Kohlenstoffatome
• tragen in Position 21 eine Hydroxylgruppe
• in Position 3 und 20 Ketogruppen

Question 11

Wo lässt sich die Bedeutung der Strukturmerkmale der Glucocorticoide besonders gut deutlich machen?

Answer 11

am Beispiel von Progesteron und Desoxycorticosteron: letzteres unterscheidet sich vom Progesteron in seiner Molekülstruktur nur durch eine zusätzliche Hydroxylgruppe in Position 21 → diese Substitution bedingt allerdings die von dem Gestagen Progesteron völlig abweichende Funktion des Desoxycorticosterons als Gluco - und Mineralocorticoid

Question 12

erstes erfolgreich in der Therapie eingesetztes synthetisches Glucocorticoid?

Answer 12

Hydrocortison (Cortisol)

Question 13

Mit welchem Ziel wurden Glucocorticoide synthetisiert?

Answer 13

die glucocorticoide Wirkungspotenz zu steigern und die Mineralocorticoide Wirkung zu vermindern oder gänzlich auszuschalten → die heute verfügbaren, hochwirksamen synthetischen Glucocorticoide erfüllen diese Vorgaben, das Wirkungsspektrum ist allerdings nicht verändert → eine Trennung der Wirkung, wie sie bspw bei der antiinflammatorischen und der immunsuppressiven Wirkung wünschenswert wäre, ist somit nicht gegeben

Question 14

Molekülveränderungen die bei der Synthese topisch anzuwendender Glucocorticoide vorgenommen wurden?

Answer 14

Question 15

Was war der erste Schritt bei der Synthese neuer Glucocorticoide?

Answer 15

die Einführung einer Doppelbindung zwischen Position 1 und 2 → Prednison und Prednisolon waren als Produkt dieser Molekülveränderung gegenüber Hydrocortison um den Faktor 4-5 wirksamere Glucocorticoide, ihre mineralocorticoide Wirkung war um etwa die Hälfte reduziert

Question 16

Womit begann eine wichtige Epoche in der Synthetisierung von Glucocorticoiden?

Answer 16

mit der Halogenierung des Steroidmoleküls in Position 6, 7 und/ oder 9 → es wurden erhebliche Wirkungssteigerungen bei nahezu verschwinden der mineralocorticoiden Wirkung erzielt ( bsppw. Dexamethason oder Triamcinolon)

Question 17

Was bedingt einen pharmakokinetischen Unterschied zwischen veresterten und nicht veresterten Glucocorticoiden?

Answer 17

die Veresterung des Steroids mit kurzkettigen Fettsäuren wie Acetat, Propionat, Butyrat und somit eine Steigerung der Lipophilie des Moleküls

Question 18

Wie wird die Wirkungspotenz einzelner Präparate angegeben?

Answer 18

im Vergleich zum natürlichen Glucocorticoid Cortisol bzw Hydrocortison, dabei wird die Wirkungspotenz von Cortisol gleich 1 gesetzt

Question 19

Wovon hängt die Wirkungspotenz eines Glucocorticoids ab?

Answer 19

von der Bindungsaffinität des Steroids an spezifische Glucocorticoidrezeptoren der Zelle, wird aber auch in erheblichem Umfang durch dessen pharmakokinetische Eigenschaften bestimmt

Question 20

Als was werden verschiedene Glucocorticoide verwendet?

Answer 20

als Acetonide, bspw Triamcinolonacetonid

Question 21

Worauf hat die Lipophilie eines Glucocorticoids große Wirkung?

Answer 21

auf die passiven Diffussionsprozesse des Wirkstoffs im Organismus, die diesen schließlich zur Zielzelle gelangen lassen; daneben ist der Ionisationsgrad und das Ausmaß der Eiweißbindung und der Metabolisierung von Bedeutung

Question 22

Ist der Wirkungseintritt eines Glucocorticoids rasch?

Answer 22

ja → auf zellulärer Ebene, der erwünschte klinische Effekt tritt jedoch erst mit zeitlicher Verzögerung ein

Question 23

Was ist die Ursache für den zeitlich verzögerten Eintritt eines klinischen Effektes?

Answer 23

die Wirkung der Steroidhormone wird in erster Linie über eine Beeinflussung der Transkription und Bildung spezifischer mRNA mit nachfolgender Synthese von Proteinen vermittelt

Question 24

Question 25

Was hemmen Glucocorticoide indirekt? Folge?

Answer 25

die Phospholipase A², indem sie die Synthese von Lipocortin (Annexin-A1), einem spezifischen Hemmprotein dieses Enzyms induzieren → dadurch wird die Arachidonsäurekaskade einige Stunden nach Gabe blockiert → es kommt zu einer verringerten Freisetzung von Arachidonsäure aus Zellmembranen, sodass weniger Substrat für die Bildung von Prostaglandinen über den COX Weg und von Leukotrienen über den Lipoxygenaseweg zur Verfügung steht

Question 26

Wer greift früher in den Arachidonsäurestoffwechsel ein, Glucocorticoide oder NSAIDs?

Answer 26

Glucocorticoide

Question 27

Was bewirkt das frühe eingreifen der Glucocorticoide in den Arachidonsäurestoffwechsel?

Answer 27

sie unterdrücken nicht nur die Bildung von Prostaglandinen, sondern auch von Leukotrienen, von denen das LTB4, eine wichtige Rolle als chemotaktischer* Faktor spielt

*Chemotaxis bezeichnet die Beeinflussung der Fortbewegungsrichtung von Lebewesen oder Zellen durch Stoffkonzentrationsgradienten

Question 28

Wie können Glucocorticoide bspw. die Degranulation und somit das Ausschütten von Entzündungsmediatoren, insb. von Histamin, aus Mastzellen und Basophilen sowie die Freisetzung gewebsschädigender lysosomaler Enzyme verhindern?

Answer 28

sie besitzen in höherer Konzentration einen schnell einsetzenden, membranstabilisierenden Effekt, der sich auf praktisch alle biologischen Membranen erstreckt; aus der Herabsetzung der Kapillarpermeabilität resultiert zudem eine Verminderung exsudativer Prozesse

Question 29

Woraus sind die Glucocorticoidrezeptoren aufgebaut?

Answer 29

aus verschiedenen Untereinheiten; sie besitzen eine hormonbindende, eine DNA bindende und eine Untereinheit am NH2 terminalen Ende des Rezeptormoleküls, diese bestimmt die Aktivität des Rezeptors in erheblichem Umfang

Question 30

Wozu gehört der Glucocorticoidrezeptor?

Answer 30

zu einer Rezeptorsuperfamilie, die sich durch Strukturanalogien auszeichnet; so weisen verschiedene Steroidhormonrezeptoren, Vitamin - und Schilddrüsenhormonrezeptoren Strukturanalogien auf; auch der Ah Rezeptor* ist dieser Superfamilie zuzuordnen

*Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor ist ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor aus der PAS-Familie der basischen helix-loop-helix-Familie. Der AhR liegt in nicht-aktiver Form im Cytosol in einem Komplex mit weiteren Proteinen vor

Question 31

Womit ist der Glucocorticoid Rezeptor im Zytosol verbunden?

Answer 31

mit einem Hitzeschockprotein-Dimer (hsp 90) → es wird angenommen das die des hsp-90-Dimers an das Rezeptormolekül Vorraussetzung für die Bindung des Glucocorticoids an die glucocorticoide Untereinheit des Rezeptors ist; nach der Bindung des Glucocorticoids an den Rezeptor wird das hsp-90 abgespalten und der Rezeptor in den Zellkern verlagert

Question 32

Was ermöglicht die Abspaltung des hsp-90-Dimers?

Answer 32

die Reaktion der DNA bindenden Untereinheit des Rezeptors mit der DNA, die durch das hsp 90 maskiert war; eine zusätzliche Interaktion mit anderen Transkriptionsfaktoren ist nachgewiesen

Question 33

Wodurch wird die Wirkung der Glucocorticoide somit vermittelt?

Answer 33

über die Modulation der Genexpression

Question 34

Was modifiziert die Interaktion des Rezeptors mit der DNA?

Answer 34

über die mRNA eine Veränderung der Proteinbiosynthese, die Hemmung der Prostaglandinsynthese durch Glucocorticoide wird auf diesem Weg induziert

Question 35

Was inhibiert die Steroidwirkung?

Answer 35

eine Hemmung der RNA oder Proteinsynthese

Question 36

Wovon ist die Glucocorticoidwirkung abhängig?

Answer 36

• zeitabhängig
• rezeptorvermittelt
• von der mRNA und Proteinbiosynthese abhängig

Question 37

Was produzieren zahlreiche Zellen (neutrophile Granulozyten, Makrophagen, Nieren - und Lungenzellen u.a.) unter der Einwirkung von Glucocorticoiden?

Answer 37

Proteine mit Phospholipase A2 hemmender Aktivität (Lipocortine)

Question 38

Was hemmen Glucocorticoide ausser der Phospholipase A?

Answer 38

die COX 2 Induktion → haben also auch eine COX hemmende Wirkung

Question 39

Nicht genomische Wirkung von Glucocorticoiden?

Answer 39

zusätzlich interagiert der ligandengebundene Glucocorticoidrezeptoren auch DNA - bindungsabhängig und damit wahrscheinlich als Monomer auf Proteinebene mit anderen Transkriptionsfaktoren; Weiterhin entfalten Glucocorticoide Wirkungen über in die Zellmembranen (z.B. von Entzündungszellen) eingelagertre Rezeptoren und über unspezifische Membraneffekte

Question 40

Wirkung von Glucocorticoiden auf Lymphozyten?

Answer 40

Abnahme der Lymphozytenanzahl im Blut durch Umverteilung, vermiderte T-Zellproliferation nach Antigenkontakt, zytotoxischer Effekt auf T Zellen

Question 41

immunsupressive Wirkung der Glucocorticoide?

Answer 41

• hemmen chemotaktisch bedingte Leukozyteninfiltration
• hemmen Freisetzung lysosomaler Enzyme
• führen zu Umverteilung der T-Lymphozyten im Organismus, was eine Abnahme der T - Lymphozyten in der Peripherie zur Folge hat
• Polymorphkernige Leukozyten dafür in Peripherie vermehrt nachzuweisen
• reduzieren Zahl der im Blut vorhandenen basophilen Granulozyten und hemmen deren Degranulation → Histamingehalt des Blutes fällt während Glucocorticoidbehandlung ab
• vermehrte Thrombozytenzahl
• Erythrozytenzahl unverändert