HC 1.5 Bloedcelvorming en leukemie

Question 1

Waarom zijn ery’s niet paars gekleurd onder de microscoop?

Answer 1

Omdat ze geen celkern hebben.

Question 2

Wat is de functie van het beenmerg/milt/thymus in de bloedcelvorming?

Answer 2

Ontwikkeling van de bloedcellen vindt plaats in het beenmerg. Ontwikkeling van lymfatische cellen in lymfeklieren (B en T) en thymus voor (T lymfocyten). Milt: opslagplaats, vnl voor rode bloedcellen.

Question 3

Wat is acute myeloide leukemie?

Answer 3

Acute myeloide leukemie: ophoping van ongedifferentieerde cellen. De cellen noem je myeloblasten. Deze cellen zijn nog niet uitgerijpt dus niet functioneel. Deze cellen verdrukken de andere cellen.

Question 4

Waaruit ontstaan alle bloedcellijnen? En waar vindt de bloedcelvorming plaats?

Answer 4

Uit 1 type stamcel (pluripotente stamcel). Bloedcelvorming vindt plaats in de platte botten (o.a. borstbeen) in het beenmerg.

Question 5

Wat komt er normaal niet voor in het bloed? En waarvoor is dat een sterke aanwijzing?

Answer 5

Onrijpe cellen komen normaal niet voor in het bloed. Aanwezigheid van onrijpe myeloide cellen (blasten, promyelocyten), lymfoïde cellen (lymfoblasten) in bloed is een sterke aanwijzing voor leukemie.

Question 6

Wat zijn de stappen van pluripotente cel naar unipotente cel?

Answer 6

De pluripotente stamcel verandert in een amplifying cell met een beperkter delingspotentieel (progenitor cellen) en uiteindelijk in een unipotente cel: die kunnen geen andere soort cel meer vormen. Als een stamcel deelt, blijft er 1 normale cel, en een cel die zich gaan differentiëren (asymmetrisch vermenigvuldiging).

Question 7

Wat zijn de eigenschappen van bloedvormende cellen (pluripotente stamcellen)?

Answer 7

• Zelfvermeerdering
• Pluripotentie
• Hoge delingspotentie, lage delingsfrequentie
• Relatief ongevoelig voor genotoxische invloeden (bestraling, chemo, reactieve zuurstof in de cel). Omdat ze een lage delingsfrequentie hebben.

Question 8

Wat zijn de eigenschappen van voorlopercellen (committed progenitors, transit amplifying cells) ?

Answer 8

• Geen (of beperkt) vermogen tot zelfvermeerdering (“self renewal”)
• Beperkt in ontwikkeling tot 1 (unipotent) of enkele (multipotent) bloeddifferentiatielijnen
• Hoge delingsfrequentie (veel dochtercellen), beperkte delingspotentie
• Gevoeligheid voor genotoxische invloeden (bestraling, chemotherapie, reactieve zuurstof in de cel)
• Verantwoordelijk voor het korte termijn herstel van bloedcelvorming bij stamceltransplantatie

Question 9

Waarvoor kan stamceltherapie in de kliniek woorden toegepast?

Answer 9

• Beenmergherstel na totale lichaamsbestraling en chemotherapie bij ziekten van het hematopoietisch systeem (leukemie, lymfoom, imuundeficiënties, aplastische anemie): meestal allo-SCT. Door de bestraling heeft de patiënt geen hemopoeïtisch systeem meer, daardoor donor nodig.
• Beenmergherstel bij patiënten met solide tumoren die zware chemotherapie (dosis-escalatie) hebben ondergaan: auto-SCT. Voorafgaand aan de zware chemo, wordt er een transplantaat afgenomen, dit geven ze na de chemo weer terug.
• Behandeling van autoimmuunziekten (harde reset van het immuunsysteem): auto-SCT
• Gentherapie: auto-SCT

Question 10

Wat is het nadeel van allo-SCT?

Answer 10

afstoting

Question 11

Waar bevinden de hematopoietische stamcellen zich?

Answer 11

Hematopoietische stamcellen (HSC) liggen in regulerende niches. HSC liggen tegen de osteoblasten aan.

Question 12

Wat is de functie van de niches? En wat is stamcel homing?

Answer 12

• Regulatie van de stamceleigenschappen
• Bescherming tegen toxische invloeden
  Stamcel homing = stamcellen vinden hun weg naar de niches. Het beenmerg zorgt er dus voor dat de stamcellen naar het beenmerg gaan en er blijven zitten (chemoattractie: kleine hormonen worden herkend door membraanreceptoren op de cellen, de cellen worden aangetrokken door signalen die vanuit de niches worden gegeven).

Question 13

Wat is de functie van GCZ?

Answer 13

GCZ zorgt ervoor dat de stamcellen gaan mobiliseren en in de periferie terecht komen, met leukoferese worden ze dan uit het bloed geoogst. Op die manier kan je ze ook weer terug brengen in het bloed en dan homen ze weer in de niches.

Question 14

Wat zijn de groeifactoren voor de verschillende voorlopercellen?

Answer 14

De differentiatie van bloedcellen naar voorloper cellen worden door groeifactoren gestimuleerd: voor ery’s is dat EPO, voor trombocyten is dat TPO en G-CSF = belangrijk voor de ontwikkeling van granulocyten.

Question 15

Hoe werken groeifactoren en waar leiden ze tot?

Answer 15

Groeifactoren werken middels receptoren, membraaneiwitten, heel vaak zijn het dimeren.
Groeifactor kan leiden tot differentiatie of tot proliferatie.

Question 16

Wat is het myeloproliferatief syndroom?

Answer 16

Bij myeloproliferatieve aandoeningen maakt het beenmerg teveel rode bloedcellen, witte bloedcellen en/of bloedplaatjes aan.
- Mutatie in het mtJAK2, waardoor het continu aanleiding geeft tot delen.
- De receptor is niet meer nodig, om het signaal te geven.

Question 17

Wat is leukemie?

Answer 17

Kwaadaardige en meestal levensbedreigende ontsporing van de bloedcelvorming. Ongecontroleerde aanmaak/gereduceerde afbraak (celdood) van niet of verminderd functionele bloedcellen. Normale bloedcelvorming wordt onderdrukt (niet altijd). Hierdoor infecties, anemie en bloedingen.

Question 18

Wat is chronische leukemie?

Answer 18

Chronische leukemie: chronische, aanvankelijk minder levensbedreigende symptomen, veroorzaakt door ophoping van (gedeeltelijk) uitgerijpte en (deels) functionele leukemiecellen, die de normale bloedcelvorming in minder ernstige mate remmen. Defect in groeiregulatie. NB: chronische leukemie kan overgaan in acute leukemie.

Question 18

Wat is acute leukemie?

Answer 18

Acute leukemie: acute symptomen, veroorzaakt door ophoping van niet functionele cellen (meestal blasten) die de normale bloedcelvorming ernstig onderdrukken. Defecten in groeiregulatie en uitrijping (differentiatie).

Question 19

Wat is myeloïde leukemie?

Answer 19

Myeloide leukemie: leukemiecellen dragen kenmerken van granulocytaire, monocytaire, erythroïde (zeldzaam) of megakaryoblastaire (zeldzaam) cellen. Voorbeelden: AML (acute myeloïde leukemie), CML (chronische myeloïde leukemie) en APL (acute promyelocytenleukemie).

Question 20

Wat is lymfoïde leukemie?

Answer 20

Lymfoide of lymfatische leukemie: leukemiecellen dragen kenmerken van lymfoïde cellen. Voorbeelden: ALL (acute lymfoblastaire leukemie), CLL (chronische lymfocytaire leukemie), plasmacel-leukemie.

Question 21

Wat is het verschil tussen lymfoïde en myeloïde leukemie?

Answer 21

Leukemie op jongere leeftijd is vooral lymfoide leukemie, goede prognose, intensieve behandeling mogelijk. Myeloide leukemie, minder goede prognose, kun je minder intensief behandelen.

Question 22

Uit welke cellen ontstaat leukemie vooral?

Answer 22

We gaan ervan uit dat de mutaties vooral in de stamcellen plaats vindt. Er zijn beperkte leukemieen die plaats vinden in progenitor cellen, die zich kunnen aanzetten tot self-renewal.

Question 23

Welke factoren stimuleren de overgang van normale stamcel naar leukemie stamcel

Answer 23

radioactieve straling, mutagene stoffen, erfelijke factoren.

Question 23

Welke diagnostiek vindt plaats bij leukemie?

Answer 23

1. Morfologie 2. Immunofenotypering: kijken naar de oppervlakte eiwitten (lymfoïde of myeloïde eiwitten) 3. Cytogenetica: afwijkingen chromosomen 4. Moleculaire diagnostiek (kleinere genetische afwijkingen): detecteren van gendefecten en detecteren van residuele ziekte na behandeling. Moleculaire defecten zijn een belangrijke indicator voor de prognose.

Question 24

Wat kun je zeggen over de verschillende mutaties bij AML?

Answer 24

De genafwijkingen inv(16), t(15;17), t(8;21) geven een gunstig beloop van AML. Van het normale karyotype wil je meer onderzoek doen want 1/3e van de mensen met AML hebben een mutatie in de FLT3 receptor. Mensen zonder mutatie reageren veel beter op de medicatie. En je wilt de mensen met een complex karyotype eerder transplanteren omdat de prognose met normale therapie slechter is.

Question 25

Waarvoor gebruiken we next generation sequencing?

Answer 25

Next generation sequencing: makkelijk naar veel mutaties tegelijk kijken.

Question 26

Wat kun je begrijpen uit clonale architectuur? Hoe kun je met de clonale architectuur beschrijven hoe leukemie ontstaat en wat er gebeurt als de leukemie terugkeert?

Answer 26

Je kan hieruit begrijpen, hoe de leukemie ontstaat en welke behandeling hierbij past. Leukemie ontstaat wanneer een bepaalde stamcel zich onder invloed van driver mutaties ontwikkelt tot een leukemische stamcel. Er ontstaan ook subclonale (cluster) mutaties, waarbij buiten de driver mutaties nog meer mutaties optreden. Wanneer er na de behandeling een recidief ontstaat, kan in kaart worden gebracht welke van de subclonale mutaties hiervoor verantwoordelijk is. Deze groep heeft dus niet goed gereageerd op de behandeling. Hierin kunnen weer nieuwe mutaties ontstaan: de recidief (relapse) mutaties.

Question 27

Wat zagen we bij onderzoek naar ouderen zonder hematologische maligniteiten?

Answer 27

Gekeken naar driver mutaties (waaruit leukemie ontstaat) bij ouderen. Ze zagen dat bij ouderen patiënten bepaalde stamcellen een driver mutatie hebben waardoor deze stamcellen een voordeel hebben tot delen. Hoe ouder je wordt hoe meer driver mutaties, dit kan het risico op leukemie verhogen, de kans op leukemie is wel nog steeds klein.

Question 28

Wat is de primaire test bij verdenking op leukemie?

Answer 28

Morfologische analyse van bloedcellen in het bloed.

Question 29

Hoe ontstaat leukemie?

Answer 29

De stamcel hypothese stelt dat leukemie ontstaat door genetische defecten in bloedvormende stamcellen. Oorzaken hiervoor zijn straling, mutagene stoffen en erfelijke factoren. Met de toename van defecten in regelgenen neemt de kans op leukemie toe. Er zijn meestal vier tot zes mutaties nodig voor het ontstaan van acute leukemie.