Imunidade Inata Flashcards Preview

3.2 Imunologia > Imunidade Inata > Flashcards

Flashcards in Imunidade Inata Deck (50)
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1
Q

Evolução do sistema imunológico

A

• Os vertebrados encontram-se protegidos por 2 sistemas de
imunidade:
-> Imunidade inata
-> Imunidade adquirida

• Evolução do sistema imunológico:
-> Imunidade inata está presente em todos os organismos multicelulares, desde plantas, a insetos e a vertebrados (750 milhões de anos)

-> Imunidade adquirida desenvolveu-se em vertebrados. Está presente em Gnatostomados; a partir de peixes cartilaginosos como o tubarão (350 a 500 milhões de anos)

• All vertebrates, have gut-associated lymphoid tissue (GALT), but only jawed vertebrates have well-developed thymi and spleens (lampreia - agnata - não).

!ver arvore filogenética

2
Q

Funções da Imunidade inata:

A
  • Providencia a resposta inicial a microrganismos que previne, controla ou elimina a infeção.
  • Elimina células danificadas e inicia o processo de reparação (proteção contra lesão/insulto de tecidual).
  • Estimula resposta imunitária adaptativa, podendo influenciar a natureza da mesma de modo a torná-la mais eficiente contra diferentes tipos de microrganismos.
3
Q

2 Principais mecanismos de proteção mediados pela resposta imunológica
inata

A
  • Inflamação, é o processo pelo qual leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são atraídos para os locais de infeção nos tecidos e são ativados para destruir e eliminar os agentes infeciosos.
  • A resposta antiviral, previne a replicação de vírus e promove morte de células infectadas na ausência de uma reação inflamatória.
4
Q

Propriedades da resposta imunológica inata vs adquirida

A

Specificity:
For structures shared by classes of microbes (PAMP) or damaged cells (DAMP) (different microbes - identical toll like R)
vs. For structural detail of microbial molecules (antigens); may recognise nonmicroblal antigens

Receptors:
Encoded in germline; limited diversity (PRRs: Toll-like R, Mannose R, NOD-like R)
vs. Encoded by genes produced by somatic recombination of gene segments; greater diversity (B/TCR - Ig)

Distribution of receptors:
Nonclonal: identical receptors on all cells of the same lineage
vs. Clonal: clones of lymphocytes with distinct specificities express different receptors

Discrimination of normal self and non self:
Yes; healthy host cells are not recognised, or they may express molecules that prevent innate immune reactions
vs. Yes, based on selection against self-reactive lymphocytes; may be imperfect (giving rise to autoimmunity)

5
Q

Componentes da Imunidade inata

A
  • Barreiras físicas e anatómicas
  • Barreiras químicas
  • Barreiras celulares
  • As principais interfaces com o meio exterior- pele, mucosa dos tratos gastrointestinal, respiratório e geniturinário - estão protegidas por células epiteliais que constituem uma barreira física e produzem substâncias químicas (e.g. péptidos antimicrobianos) contra infeção.
  • Se um agente infecioso supera as barreiras físicas e químicas epiteliais iniciais, as respostas celulares imunológicas inatas são ativadas rapidamente, geralmente alguns minutos após a invasão.
6
Q

Pele e outras barreira epiteliais à infeção

A

In addition to serving as physical barriers, the skin and the mucosal and glandular epithelial layers are defended against microbial colonization by a variety of mechanisms: mechanical (cilia, fluid flow, smooth muscle contraction), chemical (pH, enzymes, antimicrobial peptides), and cellular (resident macrophages and dendritic cells).

Skin - Antimicrobial peptides, fatty acids in sebum

Mouth and upper alimentary canal - enzymes, antimicrobial peptides, and sweeping of surface by directional flow of fluid toward stomach

Stomach - low pH, digestive enzymes, bile salts, antimicrobial peptides, fluid flow toward intestine

Small intestine - digestive enzymes, antimicrobial peptides, fluid flow to large intestine

Large intestine - Normal intestinal flora compete with invading microbes, fluid/feces expelled from rectum

Airwasy and lungs - cilia sweep mucus outward, coughing, sneezing expel mucus, macrophages in alveoli of lungs

Urogenital tract - Flushing by urine and mucus, low pH, antimicrobial peptides, and proteins

Salivary, lacrimal, and mammary glands- flushing by secretions and mucus, antimicrobial peptides and proteins

7
Q

Proteínas e péptidos antimicrobianos nas superfícies epiteliais em humanos

A

É preciso saber??? –> TABELA!! loc e funções!

Proteins:

Lysozyme
Lactoferrin
Secretory leukocyte protease inhibitor
S100 proteins: -psoriasin, -calprotectin
Surfactant proteins SP-A, SP-D
RegIII proteins
Peptides:
Defensins (alpha and beta)
Cathelicidin (LL-37)
Histatins
Dermcidin
8
Q

Funções das células epiteliais na imunidade inata

A

Barreiras epiteliais intactas formam barreiras físicas entre microrganismos e tecidos

Células epiteliais produzem compostos antimicrobianos que impedem entrada de microrganismos

Linfócitos intraepiteliais (CD8 alfabeta)
Células T gamadelta

Epithelia present at the portals of entry of microbes provide physical barriers formed by keratin (in the skin) or secreted mucus (in the gastrointestinal, bronchopulmonary and genitourinary systems) and by tight junctions between epithelial cells. Epithelia also produce antimicrobial substances (e.g., defensins) and harbor lymphocytes that kill microbes and infected cells.

9
Q

Estrutura de TLRs e ligação a PAMPs

A

Structure of a TLR polypeptide chain. Each TLR polypeptide chain is made up of a ligand-binding exterior domain that contains many leucine-rich repeats (LRRs, repeating segments of 24–29 amino acids containing the sequence LxxLxLxx, where L is leucine and x is any amino acid), a membrane-spanning domain (blue), and an interior Toll/IL-1R (TIR) domain (yellow), which interacts with the TIR domains of other members of the TLR signal transduction pathway. In the presence of ligands, two such polypeptide chains pair to form TLR dimers (except for TLR8, which exists in a dimer form in the absence of ligand). –> dimerização ativa uma cascata de sinalização

ver imagem

10
Q

Localização celular dos PRRs

A
--Lectinas tipo C (C-type lectins)
• Recetor de manose (CD206)
• Dectina 1 e 2
• DC-Sign (CD209)
• Langerina (CD207)

–UNC-93B (localização endossomal de TLR-3, -7, -8 e -9) –> Deficiência: Herpes virus

Some receptors, such as certain Toll-like receptors (TLRs) and lectins, are located on cell surfaces; other TLRs are in endosomes. Some receptors for viral nucleic acids (RIG-like R - viral DNA, Cytosolic DNA sensor - microbial DNA), bacterial peptides, and products of damaged cells are in the cytoplasm.
NOD and RIG refer to the founding members of families of structurally homologous cytosolic receptors for bacterial and viral products, respectively. (Their full names are complex and do not reflect their functions.)

There are five major families of cellular receptors in innate immunity: TLRs, CLRs (C-type lectin receptors), NLRs (NOD-like receptors), RLRs (RIG-like receptors), and CDSs (cytosolic DNA sensors). Formylpeptide receptors (not shown) are involved in migration of leukocytes in response to bacteria.

11
Q

Localização celular dos TLRs

A

TLRs that interact with extracellular ligands reside in the plasma membrane; TLRs that bind ligands released by endocytosed microbes localize to endosomes and/or lysosomes. On ligand binding, the TLR4/4 dimer moves from the plasma membrane to the endosomal/lysosomal compartment, where it activates different signaling components.

  • O TLR-4 apresenta expressão na membrana mas é capaz de migrar após ligação ao respetivo ligando para o compartimento endossomal/lisossomal.
  • Monómeros heterodímeros de TLRs são induzindos pelo reconhecimento dos respetivos ligandos. Apenas o TLR-1, -2 e -6 formam heterodímeros.
IMAGEM!
Plasma membrane:
LPS - TLR4/4
Bacteria, paracites - TLR2/1
Gram+ bacteria, fungi - TLR2/6
Bacterial flagellin - TLR5/5
Uropathogenic bacteria, toxoplasma profilin - TLR11/11
Toxoplasma profilin - TLR12/12
Endosomes/lysossomes:
Viral proteins - TLR4/4
Viral dsRNA - TLR3/3
Viral ssRNA - TLR7/7
Viral ssDNA - TLR8/8
Bacterial/viral DNA, plasmodium - CpG, TLR9/9
12
Q

TLRs: Vias de sinalização e tipo de resposta desencadeada

A

. TLR-1,-2,-5 e -6:
Proteína adaptadora MyD88;
fatores de transcrição NF-κB e AP-1
MyD88: Myeloid differentiation primary response 88
NF-κB: Nuclear factor kappa B; AP-1: Activator protein 1

. TLR-3:
Proteína adaptadora TRIF;
fatores de transcrição IRF3 e IRF7.
TRIF: TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β; IRF: Interferon regulatory factor

. TLR-4:
Pode ativar ambas vias de sinalização.

. TLR-7 e -9:
Nos endossomas utilizam MyD88 e ativam o NF-κB e o IRF7.

• Ligação de TLRs a PAMPs de diferentes
microrganismos ativa vias de
sinalização distintas, dependendo do
TLR e da molécula adaptadora usada.

!! ver esquema!!

NFkB –> expression of inflammatory genes:

  • cytokines (TNF, IL-1, IL-6)
  • endothelial adhesion molecules (e-selectin)
  • costimulatory molecules (CD80, CD86)

=> Acute inflammation! Stimulation of adaptive immunity

IRFs –> expression of type I interferon (IFN alfa/beta) genes –> secretion of type I IFNs

=> Antiviral state!!

13
Q

Inflamassomas

A
  • Complexos multiproteícos que se formam no citosol em resposta a PAMPs ou DAMPs citosólicos, cuja função é produzir formas ativas das citocinas próinflamatórias IL-1beta and IL-18
  • IL-1beta and IL-18 são produzidas na forma inativa (como precursores) que precisa de ser clivada proteoliticamente pela Caspase-1 para se tornarem citocinas biologicamente ativas, que após secreção pela célula promovem uma resposta inflamatória.
  • São compostos por oligómeros de um sensor (e.g. NLRP3), de caspase-1, e de um adaptador (ASC).
  • Estes complexos oligoméricos são apenas formados quando os sensores respondem a PAMPs, DAMPs ou a alterações na célula que indiquem presença de infeção ou insulto.

Ver imagem!
Shown is the activation of the NLRP-3 inflammasome, which processes pro– interleukin-1beta (pro–IL-1beta) to active IL-1. The synthesis of pro–IL-1beta is induced by various PAMPs or DAMPs through pattern recognition receptor signaling. Subsequent production of biologically active IL-1beta is mediated by the inflammasome.

Note that the inflammasome consists of several molecules of NLRP-3, an adaptor protein, and caspase-1. Other forms of the inflammasome exist which contain sensors other than NLRP-3, including NLRP1, NLRC4, or AIM2. ATP, Adenosine triphosphate; NLRP-3, NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3; TLRs, Toll-like receptors.

14
Q

Recetores de lectina tipo C (CLR)

A

Recetores celulares que reconhecem carbohidratos na superfície de microrganismos,
facilitando a fagocitose dos mesmos e a secreção de citocinas que promovem a inflamação e estabelecimento de respostas adquiridas.

Mannose Receptor (CD206):

ligand - terminal mannose and furosemide on microbial cell surfaces

signaling - unknown

cellular expression - macrophages

function - phagocytosis; anti fungal immunity

Dectin-1 (CD369)

ligand - beta-glucan on fungal cell surfaces

signaling - ITAM/SYK/CARD9 pathway of NF-kB activation

cellular expression - dendritic cells

function - inflammation and antigen presentation; Th17 differentiation; anti fungal immunity

Dectin-2 and Mincle

ligand - high mannose on fungal lymph and bacteria

signaling- IAM/SYK/CARD9 pathway of NF-kB activation

cellular expression - dendritic cells

function - inflammation and antigen presentation; Th17 differentiation; antifungal and mycobacterial immunity

DC-Sign (CD209)

ligand - Terminal mannose and furosemide on microbial cell surfaces

signaling- uncertain

cellular expression - dendritic cells, macrophages and sinusoidal endothelial cells

function - adhesion, hepatitis c virus and HIV-1 infection

Langerin (CD207)

ligand - Terminal mannose on microbial cell surfaces

signaling - uncertain

cellular expression - denutriti cells in epithelial barriers

function - phagocytosis, antigen presentation

15
Q

Inflamassoma NLRP3

A

Domínios de NLRP3, ASC e caspase 1

• A montagem do inflamassoma NLRP3 é devida à agregação e interações
homotípicas dos domínios das 3 proteínas.

• O adaptador ASC ajuda a recrutar a caspase 1 para o complexo via o domínio CARD

LRR- NLRP3 (NBD-PYD) - ASC (PYD-CARD) - Caspase-1 (CARD-Caspase)

NLRP3: NLR (NOD-like receptor ou Nucleotide oligomerization domain/ leucine-rich repeat-containing receptor que contém um domínio PYD)

16
Q

Componentes celulares do sistema imunológico inato

A

(-Células epiteliais)

  • Fagócitos
  • Células dendríticas (DCs)
  • Células linfoides inatas (ILCs)
  • Células NK (Natural Killer)
  • Mastócitos
17
Q

Fagócitos

A
  • Células com capacidade fagocítica, como macrófagos e neutrófilos.
  • São a primeira linha de defesa contra microrganismos que evadem as barreiras epiteliais.
  • Na maioria dos tecidos existem macrófagos residentes que funcionam como “sentinelas” a infeção.
  • Outros fagócitos, como monócitos e neutrófilos, são recrutados para os locais de infeção em resposta a microrganismos ou sinais produzidos pelas células sentinela.
18
Q

Ativação e função de

macrófagos

A
Recetores de superfície:
. TLRs
. Recetores de citocinas
. Recetores de complemento
. Recetores Fcg

Ver imagem!
Microbe –> TLR –> Activation:
-cytokines (TNF; IL-1, IL-6, IL-12) –> inflammation, enhanced adaptive immunity

Cytokine (ex IFN-gamma) –> Cytokine R –> Activation:

  • Phagocyte oxidase –> ROS
  • -> killing of microbes

Complement fragment –> complement R –> activation:
-iNOS–> NO –> killing of microbes
+phagocytosis of microbe into phagosome –> killing of microbes

A activação é de tudo pelos 3?

In innate immune responses, macrophages are activated by microbial products binding to TLRs and by cytokines, such as NK cell–derived interferon-γ (IFN-γ), which lead to the production of proteins that mediate inflammatory and microbicidal functions of these cells. Cell surface complement receptors promote the phagocytosis of complement-coated microbes as well as activation of the macrophages. (Macrophage Fc receptors for IgG [not shown] bind antibody-coated microbes and perform similar functions as the complement receptors.)

IL, Interleukin; iNOS, inducible nitric oxide synthase; TNF, tumor necrosis factor.

19
Q

Células dendríticas (DCs)

A

• As DC detetam rapidamente microrganismos invasores devido à sua localização nos tecidos e à expressão de inúmeros PRRs.

• São as células do sistema imunológico inato que expressam mais PRRs
(diferentes tipos/classes).

  • Em resposta a microrganismos invasores secretam citocinas próinflamatórias que promovem o recrutamento de outros leucócitos do sangue para o local de infeção.
  • As DC plasmacitoides são as principais produtoras de Interferão tipo I, importante nas respostas antivirais.
  • São também fundamentais na ativação da resposta imune adquirida (ativação de linfócitos T).
20
Q

Células linfoides inatas (ILCs)

A
  • Originadas a partir de células estaminais hematopoiéticas.
  • Morfologia semelhante a linfócitos, mas não expressam BCR nem TCR.
  • Existem 3 subtipos de ILCs: ILC1, ILC2 e ILC3, que produzem citocinas distintas e expressam fatores de transcrição semelhantes a linfócitos auxiliares Th1, TH2 e Th17, respetivamente.
  • As citocinas que cada subtipo produz determina o seu papel na defesa contra microrganismos.
21
Q

Subtipos de ILCs e sua função na resposta imunológica

A

Common lymphoid progenitor

–> ILC precursor, transcription factor Id2

Development of 3 major ILC subsets:

–IL-15/IL-7-> ILC1, transcription factor T-bet

–IL-7-> ILC2, transcription factor GATA-3

–IL-7-> ILC3, transcription factor RORgammat

Activation of ILCs:
(pela mesma ordem, respetivamente):

–IL-12/IL-18-> IFN-gamma => defines against viruses

–IL-25/IL-33/TSLP-> IL-5, IL-13 => Defense against helminths, allergic inflammation

–IL-1/IL-23-> IL-17, IL-22 => Intestinal barrier function, lymphoid organogenesis

The three major subsets of cytokine producing innate
lymphoid cells (ILCs) develop from the common
lymphoid progenitor that also gives rise to B and T
lymphocytes, and NK cells (not shown). A common ILC
precursor identified by the Id2 transcription factor
differentiates into three major subsets of cytokineproducing
ILCs. Each differentiated subset is
distinguished by expression of distinct transcription
factors and by cytokines produced when activated, as
indicated. The cytokines that drive differentiation into
ILC1, 2, or 3 subsets, as well as the cytokines that
activate ILCs to produce their own subset-specific
cytokines, are shown. The major known functions of the
ILCs are also indicated.

22
Q

Células NK (Natural Killer)

A
  • A função efetora de células NK consiste em matar células infetadas e em produzir IFN-gama que ativa a função microbicida de macrófagos.
  • Quando células NK são ativadas, libertam grânulos nas células adjacentes (com quem interagem).

=> Proteínas presentes nos grânulos de NK (presentes também em Linfócitos
T citotóxicos) são:

  • Perforina, que facilita a entrada de outras proteínas no citosol de células infetadas (forma um poro na membrana plasmática de células infetadas).
  • Granzimas, enzimas proteolíticas que iniciam uma sequência de eventos que causam a morte das células alvo por um processo designado por apoptose (morte celular controlada).

=> Ao matar células infetadas por vírus e por bactérias intracelulares, as NK eliminam os reservatórios da infeção.

23
Q

Função de células NK

A

A, NK cells recognize ligands on infected cells or cells undergoing other types of stress and kill the host cells.

In this way, NK cells eliminate reservoirs of infection as
well as dysfunctional cells.

B, NK cells respond to IL-12
produced by macrophages and secrete IFN-γ, which activates the macrophages to kill phagocytosed microbes.

24
Q

Função de recetores de ativação e inibição em células NK

A

CÉLULAS SAUDÁVEIS:

As células NK não destroem células saudáveis que expressam MHC classe I

Activating receptors of NK cells recognize ligands on target cells and activate protein tyrosine kinases (PTKs), whose activities are inhibited by inhibitory receptors that recognize class I MHC molecules and activate protein tyrosine phosphatases (PTP). 
NK cells do not efficiently kill class I MHC– expressing healthy cells, are not activated.

CÉLULAS INFETADAS:

If a virus infection or other stress inhibits class I MHC expression on infected cells and induces expression of additional activating ligands, the NK cell inhibitory receptor is not engaged and the activating receptor is unopposed to trigger responses of NK cells, including killing of target cells and cytokine secretion.

In addition, cells stressed by infection or neoplastic transformation may express increased amounts of activating ligands, which bind NK cell–activating receptors and induce more tyrosine phosphorylation than can be removed by inhibitory receptor–associated phosphatases, resulting in killing of the stressed cells (not shown).

25
Q

Mastócitos

A
  • São células sentinela presentes na pele, epitélio das mucosas e tecido conectivo, capazes de secretar citocinas pró-inflamatórias (e.g. TNF-a) e mediadores lipídicos (e.g. Prostaglandinas) em resposta à infeção.
  • Estas células possuem grânulos com vários mediadores inflamatórios que são libertados após a sua ativação, quer por PAMPs quer por um mecanismo dependente de anticorpos.

-> Componentes dos grânulos:
• Histamina, que causa vasodilatação e aumento da permeabilidade capilar.

  • Enzimas proteolíticas que inativam toxinas ou causam morte de bactérias.
  • Também providenciam proteção contra infeções por helmintas e são responsáveis pelos sintomas de alergias.
26
Q

Moléculas efetoras solúveis da imunidade inata

A
  • Diferentes tipos de moléculas que reconhecem microrganismos e induzem uma resposta imunológica inata estão presentes na forma solúvel no sangue e fluidos extracelulares.
  • Constituem a primeira linha de defesa contra microrganismos presentes fora das células ou que nalguma parte do seu ciclo se localizam fora das células.
  • São exemplos destas moléculas solúveis, o Sistema do Complemento, Pentraxinas assim como Colectinas e Ficolinas.
27
Q

Mecanismos de ação das Moléculas efetoras solúveis da imunidade inata

A

Ao ligar-se a microrganismos funcionam como opsoninas, aumentando a capacidade fagocítica de macrófagos e neutrófilos.

• Após ligação a microrganismos, promovem respostas inflamatórias que
levam ao recrutamento de mais fagócitos para os locais de infeção.

• Podem também diretamente matar microrganismos.

28
Q

Vias de ativação do

sistema do complemento

A

Função:

  • Opsonização e fagocitose
  • inflamação
  • lise de microorganismos

The activation of the complement system may be
initiated by three distinct pathways
(alternative pathway: microbe –> B, C3;
Classical pathway: antibody –> C2, C4;
lectin pathway; Mannose binding lectin –> C2,C4)

all of which lead to the production of C3a, which stimulates inflammation, and C3b (early steps).

C3b initiates the late steps of complement activation, culminating in the production of peptides that also stimulate
inflammation (C5a) and polymerized C9, which
forms the membrane attack complex MAC, so called because it creates holes in plasma membranes (late
steps).

=> BREF: The principal functions of major proteins:
C3a = inflammation
C3b = opsonisation and phagocytosis
C5a = inflammation
C6-9= Lysis of microbe
29
Q

Resposta inflamatória

A

O principal mecanismo pelo qual o sistema imunológico lida com infeção e dano tecidular é induzir inflamação aguda, que consiste na acumulação de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluído derivado do sangue no local de infeção ou lesão.

Os leucócitos e proteínas plasmáticas críticos para a resposta inata normalmente circulam no sangue e precisam de ser recrutados para os locais de infeção ou de lesão tecidual.

Os leucócitos primeiro recrutados para estes locais são os neutrófilos. Monócitos, que se diferenciam em macrófagos nos tecidos, tornam-se com o avançar da infeção a população dominante.

São importantes proteínas plasmáticas, os componentes da cascata do complemento, anticorpos e proteínas de fase aguda.

30
Q

Resposta inflamatória - figura

A

ver!

Cytokines and other mediators (histamine, prostaglandins) are produced by macrophages, dendritic cells, mast cells, and other cells in tissues in response to microbial products and damaged host cells.

These mediators increase the permeability of blood vessels!! (sobe permeabilidade vascular), leading to the entry of plasma proteins (e.g., complement proteins) into the tissues and promote the movement of leukocytes from the blood into the tissues, where the leukocytes destroy microbes, clear damaged cells, and promote more inflammation and repair.

–> rubor, inchaço, calor e dor

31
Q

Citocinas da imunidade inata

A

A, Dendritic cells, macrophages, and other cells (such as mast cells and ILCs, not shown) respond to microbes by producing cytokines that stimulate inflammation (leukocyte recruitment) + activate natural killer (NK) cells (with IL-12) to produce the macrophage activating cytokine interferon-gamma

Important characteristics of the major cytokines of innate immunity are listed. Note that IFN-gamma and transforming growth factor beta are cytokines of both innate and
adaptive immunity. MHC, Major
histocompatibility complex:

32
Q

Tumor necrosis factor

principal cell sources; principal cellular targets and biologic effects

A

macrophages, T cells, mast cells

Endothelial cells: activation (inflammation, coagulation)
Neutrophils: activation
Hypothalamus: fever
Liver: synthesis of acute-phase proteins
Muscle, fat: catabolism (cachexia)
Many cell types: apoptosis

33
Q

Interleukin-1 (IL-1)

principal cell sources; principal cellular targets and biologic effects

A

Macrophages, DC, endothelial cells, some epithelial cells, mast cells

Endothelial cells: activation (inflammation, coagulation)
Hypothalamus: fever
Liver: synthesis of acute-phase proteins
T cells: TH17 differentiation

34
Q

Chemokines

principal cell sources; principal cellular targets and biologic effects

A

Macrophages, DC; endothelial cells, T lymphocytes, fibroblasts, platelets

Leukocytes: increased intern affinity, chemotaxis, activation

35
Q

IL-12

principal cell sources; principal cellular targets and biologic effects

A

DC, macrophages

NK cells and T Cells: IFNgamma production, increased cytotoxic activity

T cells: Th1 differentiation

36
Q

IFN-gamma

principal cell sources; principal cellular targets and biologic effects

A

NK cells, T lymphocytes

Activation of macrophages
Stimulation of some antibody responses

37
Q

Type I IFNs (IFN-alfa, IFN-beta)

principal cell sources; principal cellular targets and biologic effects

A

IFN-alfa: DC, macrophages
IFN-beta: Fibroblasts

All cells: antiviral state, increased MHC I expression
NK cells: activation

38
Q

IL-10

principal cell sources; principal cellular targets and biologic effects

A

Macrophages, DC, T cells

Macrophages, DC: inhibition of cytokine and chemokine production, reduced expression of costimulatiors and MHC II

39
Q

IL-6

principal cell sources; principal cellular targets and biologic effects

A

Macrophages, endothelial cells, T cells

Liver: synthesis of acute-phase proteins
B cells: proliferation of antibody-producing cells

40
Q

IL-15

principal cell sources; principal cellular targets and biologic effects

A

Macrophages, others

NK cells: proliferation
T cells: proliferation

41
Q

IL-18

principal cell sources; principal cellular targets and biologic effects

A

Macrophages

NK cells and T cells: IFN-gamma synthesis

42
Q

TGF-beta

principal cell sources; principal cellular targets and biologic effects

A

Many cells types

Inhibition of inflammation
T cells: differentiation of Th17, regulatory cells

43
Q

Ações locais e sistémicas de citocinas na inflamação

A

esquema!

TNF, IL-1, and IL-6 have multiple local and systemic inflammatory effects.

TNF and IL-1 act on leukocytes and endothelium to induce acute inflammation, and both cytokines induce the expression of IL-6 (+IL-1+ chemokines) from leukocytes and other cell types.

TNF, IL-1, and IL-6 mediate protective systemic effects of inflammation, including induction of fever (brain), acute-phase protein synthesis by the liver, and increased production of leukocytes by the bone marrow.

Systemic TNF can cause the pathologic abnormalities that lead to septic shock, including decreased cardiac function, thrombosis, capillary leak, and metabolic abnormalities due to insulin resistance.

44
Q

Fagocitose e destruição de

microrganismos por fagócitos

A

Macrophages and neutrophils express many surface receptors that may bind microbes for subsequent phagocytosis; select examples of such receptors: Lectin R, C3 R.

Microbes are ingested into phagosomes, which fuse with lysosomes, and the microbes are killed by enzymes and several toxic substances (NO, ROS) produced in the phagolysosomes. The same substances may be released from the phagocytes and may kill extracellular microbes (not shown).

45
Q

Respostas antivirais

A

A principal forma pela qual o sistema inato inibe infeções virais é via indução de expressão de Interferão tipo I, cuja principal atividade é a
inibição de replicação viral.

Interferões tipo I são uma família de citocinas estruturalmente relacionadas que mediam a resposta imunológica precoce a vírus. IFNalfa e beta são membros desta família.

Interferões tipo I sinalizam via recetor tipo I, ativando a transcrição de diversos genes que conferem resistência a infeçoes virais (indução de um
estadio anti-viral).

46
Q

Respostas antivirais - Funções mediadas por IFN I

A
  1. Sequestração de linfócitos T em gânglios linfáticos, de modo a maximizar a possibilidade de ativação por antigénios microbianos.
  2. Aumento da atividade citotóxica de células NK e células CD8+ citotóxicas, assim como promover a diferenciação de células T CD4+ naïve em células T auxiliares produtoras de IFN-gama (Th1).
  3. Aumento de expressão de moléculas de MHC classe I, aumentando assim a probabilidade de reconhecimento de células infetadas com vírus por linfócitos T CD8+ citotóxicos. Deste reconhecimento, resulta a morte da respetiva célula infetada.
47
Q

Ação biológica de membros da família de Interferão tipo I - esquema

A

Type I interferons (IFN-alfa, IFN-beta) are produced by virus-infected cells in response to intracellular TLR signaling and other sensors of viral RNA.

Type I interferons bind to receptors on neighboring uninfected cells and activate JAK-STAT signaling pathways, which induce expression of
genes whose products interfere with viral replication.

Type I interferons also bind to receptors on infected cells and induce expression of genes
whose products enhance the cell’s susceptibility to CTL-mediated killing:

+ PKR, Double-stranded RNA-activated protein kinase –> activation by dsDNA –> phosphorylation of translation initial factor => inhibition of girl protein synthesis

+2,5oligo A syntetase –> activation by dsRNA –> Oligo A –> activation of RNAse => Degradation of viral RNA

+Mx GTPases –> activation, multimerization => Inhibition of viral gene expression and vision assembly

48
Q

Estimulação da imunidade adquirida pela resposta imunológica inata

A

CR2 on B cells

Antigen recognition by lymphocytes provides signal 1 for the activation of the lymphocytes, and molecules induced on host cells during innate immune responses to microbes provide signal 2.

The same principles apply to T and B lymphocytes.

49
Q

Mecanismos de controlo da extensão da resposta imunológica inata

A

A magnitude e duração da resposta imune inata são regulados por mecanismos de feedback que limitam dano tecidual:

A citocina IL-10, produzida por macrófagos e DCs, inibe a ativação de macrófagos e DCs (mecanismo de feedback típico).

Fagócitos mononucleares produzem um antagonista natural de IL-1 (IL-1RA; IL-1 receptor antagonist), que é estruturalmente homólogo a esta citocina e que se liga aos mesmos recetores, funcionando como um competidor. Este antagonista é biologicamente inativo.

A produção de citocinas pró-inflamatórias é regulada por produtos de genes envolvidos em autofagia (processo de degradação de organelos e
proteínas em lisossomas).

Existência de vias de sinalização que inibem sinais de ativação induzidos por PRRs ou citocinas pró-inflamatórias. Exemplo são as proteínas SOCS (Suppressors of cytokine signaling) que são inibidores da via JAK-STAT induzinda por recetores de citocinas.

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Q

Conceitos chave

A

O SI inato providencia a primeira linha de defesa do hospedeiro contra microrganismos, antes que a imunidade adquirida tenha tido tempo de entrar em ação. Os mecanismos da imunidade inata existem antes da
exposição a microrganismos (sempre em standby, prontos para entrar em ação imediatamente após exposição do hospedeiro a um microrganismo).

Os componentes celulares da imunidade inata incluem barreiras epiteliais e leucócitos (neutrófilos, macrófagos, células NK e mastócitos).

O SI inato utiliza PRR (Pathogen Recognition Receptors), presentes na membrana plasmática, compartimento endossomal ou citosol, que
reconhecem estruturas designadas por PAMPs (Pathogen-associated
Molecular Patterns) que são compartilhados por microrganismos, que estão ausentes nas células do hospedeiro, e que muitas vezes são essenciais para a sobrevivência dos microrganismos, impedindo que estes escapem deteção pelo SI via mutação ou perda de expressão destas moléculas. Estes recetores também reconhecem moléculas do hospedeiro, mas cuja expressão ou localização indique dano/insulto celular (DAMPs, Damage-associated Molecular Patterns).

TLRs (Toll-like receptors), encontram-se localizados na membrana plasmática ou em endossomas e constituem a familia de PRRs mais importante, reconhecendo uma larga variedade de ligandos, incluindo componentes da parede celular e ácidos nucleícos de microrganismos.

PRRs citosólicos incluem RLR (Rig-like receptors) que reconhecem RNA viral, CDS (Cytosolic DNA Sensors) que reconhecem DNA microbiano e
NLRs (NOD-like receptors) que reconhecem constituintes da parede celular de bactérias, servindo também como componentes de reconhecimento em muitos inflamassomas.

Sinalização via PRRs, incluindo TLRs, NLRs e RLRs, promovem a ativação dos fatores de transcrição NF-κB e AP-1, que estimulam a expressão de
citocinas, moléculas co-estimuladoras e moléculas envolvidas na inflamação, assim como dos fatores de transcrição IRF, que estimulam a expressão de Interferão tipo I (IFN I) com propriedade antiviral.

O inflamassoma, um complexo enzimático especializado que contém caspase-1, é formado em resposta a uma vasta gama de PAMPs e DAMPs, e inclui um sensor (estrutura de reconhecimento) usualmente da família NLR, um adaptador e o enzima caspase-1. A sua principal função é produzir formas ativas das citocinas inflamatórias IL-1 e IL-18.

Moléculas efetoras solúveis podem ser no plasma. Estas incluem pentraxinas (e.g. CRP), colectinas (e.g. MBL) e ficolinas. Estas moléculas reconhecem ligandos microbianos e aumentam a eliminação de
microrganismos via mecanismos dependentes e independentes de
complemento.

ILCs possuem morfologia e função semelhante a
linfócitos T mas não expressam recetores de antigénio (TCR). Existem 3 subtipos de ILCs que produzem as mesmas citocinas que linfócitos T auxiliares Th1, Th2 e Th17.

Células NK são uma população de ILCs que possuem atividade citotóxica e produzem IFN-g. As NK são importantes na defesa contra microrganismos intracelulares, eliminando células infetadas e providenciando IFN-g que é
uma citocina crítica para ativação da atividade microbicida de macrófagos.
O reconhecimento de células infetadas por células NK é regulado por uma combinação de recetores de ativação e inibição. Os recetores de inibição reconhecem moléculas de MHC classe I. Este reconhecimento impede que
células NK matem células do hospedeiro saudáveis, mas permite a eliminação de células cuja expressão de MHC esteja diminuída, como é muitas vezes o caso de células infetadas por vírus

O sistema do complemento inclui diversas proteínas plasmáticas que são
ativadas em sequência por clivagem proteolítica, dando origem a fragmentos das proteínas C3 e C5, que promovem a inflamação, ou
opsonizam e promovem a fagocitose de micorganismos. A ativação do complemento também origina o complexo de ataque de membrana
(MAC) que mata alguns tipos de bactérias. O sistema de complemento é ativado na superfície de microrganismos e não em células do hospedeiro,
visto que microrganismos não possuem proteínas reguladoras que inibem o complemento.

Nas respostas imunológicas inatas, o complemento é ativado espontaneamente na superfície dos microrganismos, ou pela MBL (mannose-binding lectin), iniciando a via alternativa ou da lectina, respetivamente.

As duas principais funções efetoras da imunidade inata são induzir inflamação, que envolve o recrutamento de leucócitos com propriedades microbicidas e de moléculas efetoras solúveis, do sangue para os tecidos infetados; e bloquear infeçoes virais pela atividade do interferão tipo I (IFN I). Ambos mecanismos efetores são induzidos por PAMPs e DAMPs.

Diversas citocinas produzidas principalmente por macrófagos, DCs e outras populações inatas medeiam a inflamação. TNF-a e Interleucina (IL)-1 ativam células endoteliais, estimulam a produção de quimiocinas e
aumentam a produção de neutrófilos na medula óssea. A IL-1 e o TNF-a promovem a produção de IL-6. Estas 3 citocinas medeiam os efeitos
sistémicos, incluindo febre e síntese de proteínas de fase aguda pelo fígado. A IL-12 e IL-18 estimulam a produção de IFN-g por células NK e linfócitos T. Estas citocinas participam na resposta imunológica inata a
diferentes classes de microrganismos, e algumas destas (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18) impactam na resposta imunológica adquirida que se segue à resposta inata.

Neutrófilos e monócitos (os precursores de macrófagos nos tecidos) migram do sangue para os locais de inflamação durante a resposta inata, devido aos efeitos de citocinas e quimiocinas produzidos por células residentes estimuladas por PAMPs e DAMPs.

Neutrófilos e macrófagos fagocitam microrganismos e eliminam-nos via produção de espécies reativas de oxigénio, ácido nítrico e enzimas em fagolisossomas. Os macrófagos também produzem citocinas que estimulam a inflamação e promovem reparação tecidual nos locais de infeção.

Os fagócitos reconhecem e respondem a produtos microbianos via diferentes recetores, incluindo TLRs, lectinas tipo C, recetores scavanger e recetores de N-formilmetionil-leucil-fenilalanina.

Moléculas produzidas durante as respostas imunológicas inatas estimulam a imunidade adquirida e influenciam a natureza das respostas imunológicas adquiridas. DCs ativadas por microrganismos produzem citocinas e coactivated by microbes produce citocinas e co-estimuladores que aumentam a ativação de linfócitos T e a sua diferenciação em células
efetoras. Fragmentos de complemento gerados pela via alternativa providenciam o sinal 2 para a ativação de linfócitos B e consequente produção de anticorpos.

As respostas imunológicas inatas são reguladas por mecanismos de feedback negativos que limitam o potencial dano de tecidos. A IL-10 é uma citocina produzida por macrófagos e DCs que inibe a sua ativação. A secreção de citocinas inflamatórias é regulada por produtos de genes de autofagia. Vias de sinalização negativas bloqueiam os sinais de ativação gerados por PRRs e citocinas inflamatórias.