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Flashcards in Mecanismos efetores da resposta humoral Deck (18)
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Mecanismos efetores da resposta humoral - intro

• A imunidade humoral é o tipo de defesa do hospedeiro que é mediada por anticorpos e que é necessária para proteção contra microrganismos extracelulares e suas toxinas assim como contra virus (antes da sua entrada na célula hospedeira e na sua passagem de uma célula infetada para uma não infetada). Muitas das vacinas mais eficazes funcionam principalmente via produção de Ab protetores.

• Os anticorpos inibem e eliminam a infeção bloqueando a capacidade dos
microrganismos de infetar (neutralização), revestindo os microrganismos de modo a que sejam reconhecidos e fagocitados (opsonização), recrutando complemento (ativação da cascata do complemento), direcionando outras células do sistema imunológico inato para matar
células infetadas (citotoxicidade mediada por células dependente de
anticorpos) e induzindo desgranulação e libertação de mediadores por granulócitos (eosinófilos).

• São importantes determinantes da função efetora dos anticorpos a sua
classe (isotipo) ou subclasse, a sua especificidade e a sua capacidade de ligar recetores Fc.

• Os anticorpos utilizam a sua região Fab para ligar e bloquear os efeitos nocivos de microrganismos e toxinas, e usam a sua região Fc para ativar as diversas funções efectoras que eliminam esses microrganismos e toxinas.

• A ligação de um Ab a um recetor Fc ou recetor de complemento só ocorre após reconhecimento e ligação a um microrganismo ou Ag microbiano.

-> até a função dos Ab dependente da região Fc requer reconhecimento de Ag pela região Fab.

• A mudança de classe e maturação de afinidade aumentam a função protetora dos Ab.

-> Mudança de classe: resulta na produção de Ab com regiões Fc distintas e assim capazes de diferentes funções efetoras. A mudança de classe para IgG prolonga o tempo de semi-vida do Ab no sangue.

-> Maturação de afinidade: induzida por estimulação prolongada ou repetida com Ag proteícos, resulta na produção de Ab com cada vez maior afinidade para o Ag.

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Função efetora dos anticorpos

Antibodies are produced by the activation of B lymphocytes by antigens and other signals (not shown).

Antibodies of different heavy-chain classes (isotypes) perform different effector functions:

-Neutralization of microbes and toxins

-Opsonization and phagocytosis of microbes

-Antibody-dependent cellular cytotoxicity

-Lysis of microbes

-Phagocytosis of microbes opsonized with complement fragments (eg C3b)

Inflamation

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Neutralização de microrganismos e toxinas por anticorpos

A, Antibodies at epithelial surfaces, such as in the gastrointestinal and respiratory tracts, block the entry of ingested and inhaled microbes, respectively.

B, Antibodies prevent the binding of microbes to cells, thereby blocking the ability of the microbes to infect host cells.

C, Antibodies block the binding of toxins to cells, thereby inhibiting the pathologic effects of the toxins.

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Opsonização e fagocitose de microrganismos por anticorpos

Antibodies of certain IgG subclasses bind to microbes and are then recognized by Fc receptors on phagocytes.

Signals from the Fc receptors promote the phagocytosis of the opsonized microbes and activate the phagocytes
to destroy these microbes.

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Citotoxicidade celular dependente de anticorpos

Antibodies of certain immunoglobulin G (IgG) subclasses (IgG1 and IgG3) bind to cells (e.g., infected cells), and their Fc regions are recognized by an Fcγ receptor (low affinity FcgamaRIII, CD16) on natural killer (NK) cells. The NK cells are activated and kill
the antibody-coated cells.

ADCC: Antibody-dependent cellular cytotoxicity

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O recetor Fc neonatal contribui para o tempo de semi-vida aumentado da IgG no soro

Circulating or extravascular IgG antibodies (mainly of
the IgG1, IgG2 and IgG4 subclasses) are ingested by
endothelial cells and phagocytes and bind the FcRn, a receptor present in the acidic environment of
endosomes.

In these cells, FcRn sequesters the IgG molecules in endosomal vesicles (pH ∼4).

The FcRn-IgG complexes recycle back to the cell surface, where they are exposed to the neutral pH (∼7) of the blood, which releases the bound antibody back into the circulation or tissue fluid.

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Recombinação switch

In class switch recombination, the initial μ heavy chain C
regions (blue) are replaced by heavy-chain regions of another isotype (shown as yellow), modifying the effector activity of the antibody but not its antigen specificity

!Organização de um locus da cadeia pesada após rearranjo VDJ e antes de class switching

Switch de IgM (μ) para IgE (e)
Apenas mudança de classe para IgA poderá ocorrer posteriormente

Envolve recombinação entre regiões de switch específicas (sequências de DNA repetitivas localizadas a montante de cada gene C)

Na recombinação switch ocorre mudança de classe nos anticorpos produzidos, mantendo-se a região variável antes rearranjada

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Estrutura das diferentes classes de imunoglobulinas

ver imagens

monómeros: IgG, IgE, IgD
dímero: IgA
pentâmero: IgM

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IgG

ver!! difs estruturas IgG1, IgG2, IgG3, IgG4

~80% das Imunoglobulinas do soro

Tempo de semi-vida 7-21 dias

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IgA

Ver! Peça secretória (entre os 2 dímeros?), cadeia J

Semi-vida 5-6 dias
IgA1 e IgA2

~ 250-300 mg/dL

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Subclasses de IgA em humanos

Predomina IgA1:
mouth, waldeyer's ring, esophagus, stomach, gastric antrum

small bowel?? nenhum??

Predomina IgA2:
Terminal ileum, large bowel, rectum


IgA1: maioria da IgA no soro

IgA2 tem a vantagem de ser resistente a proteases de bactérias que degradam a
IgA1

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Transporte de IgA na mucosa intestinal

Dímero de IgA com a peça secretória

IgA is produced by plasma cells in the lamina propria of mucosal tissue and binds to the poly-Ig receptor at the base of an epithelial cell. The complex is transported across the epithelial cell, and the bound IgA is released into the lumen by proteolytic cleavage. The process of transport across the cell, from the basolateral to the luminal surface in this case, is called transcytosis.

• Papel crucial na resposta imunológica das mucosas

• Neutralização de patogénios e suas toxinas no lúmen

• Peça secretória: protege IgA da degradação por ácidos gástricos e enzimas do
aparelho digestivo

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IgE

ver! VL, CL, Vh, Ce1, Ce2, Ce3, Ce4

Semi-vida 2.5 dias
~ 0.0015-0.2 mg/dL

IgE: Alergia:

Allergen liga a IgE ligam-se aFc recepptor specific for IgE num mastócito ..> degradation and release of granule contents: histamine and other substances that mediate allergic reactions

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O papel da IgE e dos eosinófilos na eliminação de helmintas

IgE antibody binds to helminths and recruits and activates eosinophils via FcεRI, leading to degranulation of the cells and release of toxic mediators.

IL-5 secreted by Th2 cells enhances the ability of eosinophils to kill the parasites.

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Propriedades físicas e
funcionais das classes de Ig em humanos

IgM is so called because of its size: although monomeric IgM is only 190 kDa, it normally forms pentamers, known as macroglobulin (hence the M), of very large molecular weight (see Fig. 5.23).

IgA dimerizes to give an approximate molecular weight of around 390 kDa in secretions.

IgE antibody is associated with immediate-type hypersensitivity. When fixed to tissue mast cells, IgE has a much longer half-life than its half-life in plasma shown
here.

The relative activities of the various isotypes are compared for several functions, ranging from inactive (–) to most active (++++).- é para saber??? ver!

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Functions of Antibody isotypes (isotype specific effector functions)

IgG:
opsonization of antigens for phagocytosis by macrophages and neutrophils

activation of the classical pathway of complement

antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity mediated by natural killer cells

neonatal immunity: transfer of maternal antibody across the placenta and gut

feedback inhibition of B cell activation

neutralization of microbes and toxins

IgM:
activation of the classical pathway of complement

IgA:
mucusal immunity: secretion of IgA into the lumens of the gastrointestinal and respiratory tracts

neutralization of microbes and toxins in lumens of mucosal organs

IgE:
mast cell degranulation (immediate hypersensitivity reactions)

eosinophil-mediated defense against helminths

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Recetores FC

necessário??

------FcgRI:
-Affinity for IG
high (Kd ~10^-9 M); binds IgG1 and IgG3, can bind monomeric IgG

-Cell distribution
Macrophages, neutrophils, eosinophils

-Function
Phagocytosis, activation of phagocytes

-------FcgRIIA:
-Affinity for IG
low (Kd ~o.6-2.5*10^-6 M)

-Cell distribution
Macrophages, neutrophils, eosinophils, platelets

-Function
Phagocytosis, cell activation (inefficient)

--------FcgRIIB:
-Affinity for IG
low (Kd ~o.6-2.5*10^-6 M)

-Cell distribution
B lymphocytes, DCs, mast cells, neutrophils, macrophages

-Function
feedback inhibition of B cells, attenuation of inflammation

---------FcgRIIIA:
-Affinity for IG
low (Kd ~o.6-2.5*10^-6 M)

-Cell distribution
NK cells

-Function
Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)

----------FceRI:
-Affinity for IG
high (Kd ~10^-9 M); binds monomeric IgE

-Cell distribution
Mast cells, basophils, eosinophils

-Function
Activation (degranulation) of mast cells and basophils

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Imunidade neonatal

• Anticorpos da mãe são transportados através da placenta para o feto e através da mucosa intestinal do neonato, conferindo proteção do neonato contra infeções

-> Durante a gravidez, IgG materna liga-se ao FcRn (recetor Fc neonatal) expresso na placenta, e esta é ativamente transferida para a circulação fetal

-> Após o nascimento, o bebé ingere anticorpos maternos (IgA) a partir do colostro e leite materno

-> Este é um exemplo de imunidade passiva natural

-> Os neonatos adquirem Ab das mães e ficam protegidos contra microrganismos aos quais as mães foram expostas ou vacinadas.