Imunidade a microorganismos (melhorar!!) Flashcards Preview

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Flashcards in Imunidade a microorganismos (melhorar!!) Deck (34)
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1

Passos obrigatórios para o estabelecimento de uma infeção:

• Entrada do microrganismo
• Invasão e colonização dos tecidos do hospedeiro (localizada ou sistémica)
• Evasão dos mecanismos de imunidade do hospedeiro
• Lesão dos tecidos do hospedeiro (não é obrigatório)

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Propriedades gerais da resposta imununológica a microrganismos

• Defesa: mecanismos efetores da resposta imunológica inata e adquirida
--> Inata: defesa inicial, pressão evolutiva para os microrganismos escaparem a
resposta inata
--> Adquirida: de maior intensidade e mais específica

• Maneiras distintas e especializadas para diferentes tipos de microrganismos:
resposta mais eficiente

• A sobrevivência e patogenicidade de microrganismos é influenciada pela sua
capacidade de evadir ou resistir aos mecanismos efetores de imunidade

• A resposta imunológica por vezes controla mas não elimina o microrganismo, o
qual sobrevive sem propagar infeção (latentes ou persistentes)

• A lesão de tecidos do hospedeiro é muitas vezes causada pela resposta imunológica do hospedeiro ao microrganismo (imunopatologia) e não pelo microrganismo diretamente

3

Imunidade a bactérias extracelulares

• Replicam-se fora das células do hospedeiro: regiões intersticiais do tecido
conectivo; lúmen dos tractos respiratório, urogenital e gastroentestinal; no sangue.

Patogenicidade: Promoção de inflamação e produção de toxinas

é preciso saber tabela das bacterias, exemplos de doenças e mecanismos de patogenicidade??? falta

4

Resposta imunológica a bactérias extracelulares

Patogenicidade:
• Induzem inflamação -> destruição tecidual no local da infeção
• Produção de toxinas: efeitos patológicos diversos (e.g. diretamente citotóxicas,
pró-inflamatórias)
-> toxinas: exotoxinas (secretadas) ou endotoxinas (componente da parede
celular/membrana externa)

--> Exotoxinas são proteínas tóxicas ativamente secretadas por bactérias grampositivas e -negativas.
e.g. -Exotoxina de Vibrio cholerae liga-se a células epiteliais do intestino, provocando diarreia severa característica da cólera.
-Clostridium botulinum produz uma neurotoxina que bloqueia a transmissão de
impulsos nervosos para os músculos, causando a paralisia característica do Botulismo

--> Endotoxinas como o LPS (principal componente da membrana externa de
bactérias gram-negativas). As endotoxinas não são secretadas mas apenas libertadas aquando dano da parede celular das bactérias gram-negativas.

*LPS de bactérias gram-negativas ativa macrófagos, induzindo a produção de
citocinas pró-inflamatórias como TNF-a e IL-1. Uma elevada concentração destas
citocinas produzida em resposta a infeção por bactérias gram-negativas pode levar a
choque sético.

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Mecanismos efetores da resposta imunológica a bactérias extracelulares - imunidade inata

Infeções por bactérias extracelulares são controladas por uma combinação de
mecanismos efetores da imunidade inata e adquirida.

Imunidade inata
• Os principais mecanismos da imunidade inata são a ativação do sistema de complemento, fagocitose e resposta inflamatória.

--> Ativação do complemento:
Via alternativa- peptidoglicano (componente membrana externa de grampositivas), LPS (componente da membrana externa de gram-negativas)
Via da lectina- resíduos de manose (presentes em glicoproteínas à superfície dos microrganismos)

• Ambas vias levam à formação do MAC e consequente lise de bactérias
• Intermediários de ambas as vias participam na opsonização de bactérias e potenciam a fagocitose por macrófagos e neutrófilos (e.g. C3b)
• Intermediários de ambas as vias funcionam como anafilotoxinas, aumentando a
resposta inflamatória (e.g. C3a e C5a)

--> Ativação de fagócitos e inflamação: neutrófilos e macrófagos utilizam recetores de superfície, como recetores de manose, para reconhecer bactérias extracelulares e
facilitar a sua fagocitose. Estes fagócitos também reconhecem bactérias opsonizadas
via recetores do complemento, e esta interação promove a fagocitose das bacterias e a sua activação.

• Produtos microbianos como LPS e PG ativam DCs e fagócitos, levando à produção
de citocinas que induzem recrutamento de leucócitos para os locais de infecção.
Leucócitos recrutados ingerem e destroem bactérias.

--> Células linfoide inatas (ILC3) secretam IL-17, IL-22 e GM-CSF que reforçam a
função da barreira epitelial e promovem recrutamento de neutrófilos para os locais de inflamação.

6

Mecanismos efetores da resposta imunológica a bactérias extracelulares - imunidade adquirida

• A imunidade humoral é o principal mecanismo protetor da resposta adquirida
contra bactérias extracelulares, atuando no bloqueio da infeção, na eliminação de
microrganismos e na neutralização das suas toxinas.

• Antigénios proteícos de bactérias extracelulares também ativam células T CD4+ auxiliares, que produzem citocinas e expressam moléculas de superfície que
induzem inflamação local, aumentam a capacidade fagocítica e microbicida de
macrófagos e neutrófilos, e estimulam produção de Ab.

esquema:
A:
bacteria --> b cell -+helper T cells for protein antigens -> Antibody -->
-Neutralization
-Opsonization and Fc receptor mediated phagocytosis
-complement activation --> Phagocitosis of C3b-coated bacteria, Inflammation or Lysis of microbe

B:
bacteria --> DC-CD4+ helper T cell (presentation of protein antigens)
--> IL-17, TNF, other cytokins --> inflammation
--> IFN-g --> macrophage activation --> phagocytosis and bacterial killing
--> various cytokines --> antibody response

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Efeitos prejudiciais da resposta imunológica

• As principais consequências prejudiciais da resposta do hospedeiro contra bactérias extracelulares são a inflamação e sépsis.

★ Neutrófilos e MØ -> Importantes na irradicação da infeção, mas causam danos aostecidos pela produção local de espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais

★ Choque séptico -> Colapso circulatório e coagulação intravascular disseminada
-> tempestade de citocinas (reconhecimento de componentes da parede celular
bacteriana por macrófagos)
-> TNF, IL-6, IL-1: principais citocinas mediadoras de choque sético

★ Superantigénios: ligam-se a TCRs e moléculas MHC de classe II -> ativam muito
mais células T do que os antigénios peptídicos convencionais -> grande quantidade de citocinas produzida -> síndrome inflamatória sistêmica

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Activação policlonal de células T por superantigénios bacterianos

A, Conventional microbial T cell antigens, composed of a peptide bound to the peptide-binding groove of an MHC molecule, are recognized by a very small fraction of T cells in any one individual, and only these T cells are activated to become effector T cells that protect against the microbe.

--> Activation of peptide X specific T cell clones only; protective immunity

B, In contrast, a superantigen binds to class II MHC molecules outside the peptidebinding groove and simultaneously binds to the variable region of many different TCR β chains, regardless of the peptide
specificity of the TCR. Different superantigens bind to TCRs of different Vβ families. Because many T cells express a TCR β
chain from a particular Vβ family, superantigens can activate a large number of T cells. In the example shown, the superantigen staphylococcal enterotoxin B (SEB) binds to HLA-DR and the V regions of TCRs belonging to the Vβ3 family

--> polyclonal activation of Vbeta3+ T cells: cytokine storms and deletion of T cells

Síndrome inflamatória sistémica

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Outros efeitos prejudiciais da resposta imunológica

• Complicações tardias da resposta imunológica humoral à produção de Ab patogénicos

★ Febre reumática-> Ab contra uma proteína da parede celular (proteína M) de alguns
serotipos de Streptococcus beta-hemolíticos possuem reação cruzada contra
proteínas do miocárdio, ocorrendo deposição dos mesmos com consequente
desenvolvimento de inflamação (cardite)

★ Glomerulonefrite pós-estreptocócica -> infeção da pele ou garganta com
Streptococcus beta--hemolíticos -> Os complexos imunes depositam-se nos
glomérulos dos rins, causando nefrite

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Mecanismos de evasão do SI por bactérias extracelulares

• Um mecanismo utilizado por bactérias para evadir a imunidade humoral consiste na variação genética de Ag de superfície
-> variação da pilina (principal Ag dos pili responsáveis pela adesão da bacteria às células do hospedeiro)

• Outros mecanismos visam evasão da imunidade inata: mecanismos anti-fagocíticos e inibição do complemento ou inativação de produtos do complemento

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Imunidade a bactérias intracelulares

preciso saber tabela com microbios, exemplos de doenças e mecanismos de patogenicidade??

• Capazes de sobreviver e replicar em fagócitos.
• Inacessíveis a anticorpos circulantes e complemento.

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Mecanismos efetores da resposta imunológica a bactérias intracelulares - imunidade inata

• A imunidade inata a bactérias intracelulares é mediada por fagócitos e células NK.

-> Fagócitos (neutrófilos e macrófagos) ingerem as bactérias, mas estas são
usualmente resistentes à destruição.

-> Fagócitos expressam TLRs e NLRs que reconhecem compostos microbianos,
levando à sua ativação.

-> Bactérias intracelulares ativam células NK via indução de expressão de ligandos
ativadores nas células infetadas e via indução de expressão por macrófagos e DCs de IL-12 e IL-15, ambas citocinas ativadoras de NK.


-> NKs ativadas produzem IFN-g que ativa macrófagos e induz morte das bactérias
fagocitadas; tendo assim um papel crucial antes da ativação da imunidade adquirida.
Ratinhos SCID controlam temporariamente a infeção por L. monocytogenes via IFN-g produzido por NK.

• A imunidade inata é no entanto normalmente incapaz de irradicar infeções por
bactérias intracelulares, sendo necessária a ação de componentes da imunidade
adquirida.

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Mecanismos efetores da resposta imunológica a bactérias intracelulares - Imunidade adquirida

• A principal resposta protetora contra bactérias intracelulares consiste no
recrutamento e ativação de fagócitos por células T (imunidade celular).

• Imunidade mediada por LT constitui a resposta protetora principal
Proteção não é transferível por anticorpos, mas por linfócitos (imunidade celular)

• LT CD4+ Th1: Recrutam e ativam fagócitos.
-> Expressam CD40L e IFN-g que ativam macrófagos.
-> Macrófagos ativados possuem atividade microbicida aumentada, matando bactérias via ROS, NO e enzimas lisossomais.
-> Mutações em IL-12 e IFN-g levam a suscetibilidade a infeção por micobactérias.
-> No caso de bactérias escaparem o fagolisossoma e acederem ao citosol de
fagócitos; a ação de CTLs é fundamental para eliminar células infetadas.

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Controlo de infeção por bactérias intracelulares:
imunidade inata e adquirida

0-7 days after infection:
neutrophils, macrophages, NK cells

The innate immune response to intracellular bacteria consists of phagocytes and NK cells, interactions among
which are mediated by cytokines (IL-12 and IFN-γ).

7-14 days after infection:
T cells-> CD40L, IFNg --> macrophages
The typical adaptive immune response to these microbes is
cell-mediated immunity, in which T cells activate phagocytes to eliminate the microbes. Innate immunity may control bacterial growth, but elimination of the bacteria requires adaptive immunity.

These principles are based
largely on analysis of Listeria monocytogenes infection in mice; the numbers of viable bacteria shown on the yaxis
are relative values of bacterial colonies that can be grown from the tissues of infected mice.

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Cooperação entre linfócitos
T CD4+ e CD8+ na defesa
contra bactérias intracelulares

Intracellular bacteria such as L. monocytogenes are phagocytosed by macrophages and may survive in phagosomes and escape into the cytoplasm.

CD4+ T cells respond to class II MHC–associated peptide
antigens derived from the intravesicular bacteria.

These T cells produce IFN-g, which activates macrophages to destroy the microbes in phagosomes.

CD8+ T cells respond to class I–associated peptides derived from cytosolic antigens and kill the infected cells.

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Papel das citocinas produzidas por LT na infeção

naive CD4+ T cell
--> Th1 cell: IFN-g, TNF --> macrophage activation: cell-mediated immunity
--> Th2 cell: IL-10, IL-4, IL-13: inhibits macrophage activation

tabela... saber?

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Efeitos prejudiciais da resposta imunológica

• A ativação de macrófagos que ocorre em resposta a microrganismos intracelulares
pode causar dano tecidular

-> bactérias intracelulares evoluiram de modo a resistir morte celular dentro de
fagócitos -> persitência das mesmas durante longos períodos de tempo causando
estimulação antigénica crónica

-> Ativação crónica de macrófagos e LT -> formação de granulomas que rodeiam
os microrganismos de modo a confiná-los (inflamação granulomatosa) com associada
necrose e fibrose

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Mecanismos de evasão da resposta imunológica
por bactérias intracelulares

tabela? saber exs?

• As bactérias intracelulares desenvolveram uma série de estratégias para resistir à
eliminação por fagócitos. Estas incluem inibição da formação de fagolisossomas ou escapar para o citosol, protegendo-se assim dos mecanismos microbicidas de
lisossomas, ou ainda inativando substâncias microbicidas, como ROS.

• A consequência da infeção por estes microrganismos depende muitas vezes do
balanço entre a eficiência da atividade microbicida de fagócitos ativados por células
T e os mecanismos de resistência a estes desenvolvidos por bactérias
intracelulares.

• A resistência destes microrganismos à eliminação mediada por fagócitos é também um fator que contribui para o estabelecimento de infeções crónicas por estes
microrganismos, que são assim de longa duração e de difícil irradicação.

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Imunidade a infeções virais

• Vírus são microrganismos intracelulares obrigatórios.

• Os vírus tipicamente infetam diferentes células via endocitose após ligação a
moléculas de superfície das células do hospedeiro.

• A replicação viral interfere com a função normal das células do hospedeiro e com o
mecanismo de síntese proteica, podendo levar à morte das células.

• As respostas imunológicas inata e aquirida visam bloquear a infeção e eliminar as
células infetadas

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Imunidade a infeções virais - imunidade inata

• Os principais mecanismos de imunidade inata contra vírus consistem na inibição da replicação viral por IFN-I e indução de morte celular de células infetadas mediada
por células NK.

• A produção de IFN-I é induzida pelo reconhecimento por PRR de PAMPs como
dsDNA e ssRNA. As pDCs são as principais produtoras de IFN-I. Esta citocina também é produzida pelas próprias células infetadas.

• IFN-I inibe eficientemente a replicação viral, tanto em células infetadas como não
infetadas.

• Uma vez que a expressão de MHC I é usualmente diminuida em células infetadas por vírus, como um mecanismo de evasão à atividade por CTLs, estas tornam-se alvo de células NK.

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Imunidade a infeções virais - Imunidade adquirida

• A resposta da imunidade adquirida protetora contra infeções virais é mediada por
anticorpos que bloqueiam a entrada do vírus nas células do hospedeiro e por CTLs
que induzem apoptose de células infetadas, eliminando a infeção.

• Componente humoral protetora, requer anticorpos de alta afinidade, produzidos na reação de centros germinativos (dependentes de ajuda T)
-> Ab são apenas eficientes durante o estadio extracelular dos vírus, ou seja no
início da infeção e antes da entrada do vírus nas células do hospedeiro; ou quando
libertados de células infetadas ou mortas, i.e. previnem a infeção inicial e a propagação da mesma.

-> Ab ligam-se a Ag do envelope ou capsídeo viral, funcionando primariamente
como Ab neutralizantes, impedindo assim a adesão e entrada do vírus nas células do hospedeiro.

-> Também podem ter um papel importante na opsonização e ativação do
complemento.

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Resposta imunológica protetora contra infeções virais

0-5 days after infection
innate imunity: type I IFNs, NK cells

5-12... days after infection:
adaptive immunity: virus-specific CTLS, Antibody

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Covid

At least 10% of patients with lifethreatening COVID-19 pneumonia have neutralizing Abs against IFN-I

--> neutralize the ability of type I IFNs to block SARS-CoV-2 infection in vitro

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Mecanismos de evasão da resposta imunológica
por vírus

!! Antigenic variation (influenza, rhinovirus, HIV)

!! Inhibition of antigen processing:
-blockade of TAP transporter (HSV)
-removal of class I molecules from the ER (CMV)

!!Production of "decoy" Mhc molecules to inhibit NK cells (CMV)

+outros...:
-production of cytokine R homologues
-production of immunosuppressive cytokine
-infection and death or functionar impairment of immune cells
-inhibition of complement activation: recruitment of factor H, incorporation of CD59 in viral envelope
-inhibition of innate immunity

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Influenza

• Agente causador da gripe
• Responsável por algumas das piores pandemias na história
• Virião esférico rodeado por uma bicamada lipídica derivada do hospedeiro
-> 2 glicoproteínas: hemaglutinina e neuraminidase
-> Variação antigénica nestas glicoproteínas (mutações resultando em novas
espécies) causam problemas no desenvolvimento de imunidade a longo prazo
na população

• Hemaglutinina (HA) presente no envelope viral permite entrada nas células do hospedeiro por ligação a recetors contendo ácido siálico na célula do hospedeiro

• Genoma é composto por 8 segmentos (cadeias
simples) de RNA

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Antigenic shift vs drift

!!! Antigenic drift: série de mutações espontâneas que resultam em pequenas modificações na HA e NA;

!!! Antigenic shift: emergência de um novo subtipo de Influenza

Two mechanisms generate variations in influenza surface antigens. (a) In antigenic drift, the accumulation of point
mutations eventually yields a variant protein that is no longer recognized by antibody to the original antigen. (b)
Antigenic shift may occur by reassortment of an entire ssRNA between human and animal virions infecting the same cell. The surface proteins on the new influenza subtype are so different that human antibodies no longer recognize
them and humans thus have no immunity. Only two of the eight RNA strands are depicted.

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Mecanismos de inibição de
apresentação antigénica por vírus

Mechanisms by which viruses inhibit antigen processing and presentation. The pathway of class I MHC– associated antigen presentation is shown, with examples of viruses that block different steps in this pathway.

In addition to interfering with recognition by CD8+ T cells, some viruses produce “decoy” MHC molecules that engage inhibitory receptors of NK cells.

dps ver esquema melhor!!

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Resposta imunológica protetora a infeção por fungos

• Infeções fúngicas ou micoses, são importantes causas de morbilidade e mortalidade em humanos.

• Infeções endémicas ou oportunistas;
-Endémicas causadas por fungos presentes no meio ambiente;
-Oportunistas, quando fungos causam doença leve (ou não causam doença de todo) em indivíduos saudáveis, mas são responsáveis por doença severa em indivíduos imunocomprometidos.

• Imunidade comprometida: deficiência em neutrófilos (neutropenia); HIV;
quimioterapia e terapias imunossupressoras em recetores de transplantes.

• Fungos podem replicar-se/sobreviver em tecidos extracelulares ou em fagócitos.
Resposta imunológica protetora consiste numa combinação de respostas a bactérias extracelulares e intracelulares.

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Resposta imunológica protetora a infeção por fungos - imunidade inata

• Os principais mediadores da imunidade inata contra fungos são os neutrófilos, macrófagos e ILCs.

• Macrófagos e DCs reconhecem a presença de fungos via TLRs e recetores de Dectina (que reconhecem beta-glucanos à sua superfície). Estes libertam citocinas que recrutam e ativam neutrófilos directamente ou via activação de ILCs residentes nos tecidos.

• Neutrófilos libertam substâncias fungicidas, como ROS e enzimas lisossomais,
fagocitando fungos para posterior morte intracelular.

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Resposta imunológica protetora a infeção por fungos - imunidade adaptativa

(imunidade celular)
• Respostas Th1 são protetoras contra fungos intracelulares.
• Muitos fungos extracelulares induzem fortes respostas de Th17. Estas células estimulam inflamação e recrutam neutrófilos e monócitos que destroem os fungos.
• Fungos também podem levar à produção de anticorpos específicos com algum potencial protetor.