Infectología Flashcards

(125 cards)

1
Q

Definición de bacteremia persistente

A

Persistencia de cultivos positivos ≥72 hrs a pesar de tratamiento óptimo

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2
Q

¿Cual es la evidencia actual sobre el uso de terapia antibiótica en infusión prolongada versus terapia antibiótica en bolos para el manejo de pacientes con sepsis?

A

En pacientes con sepsis y función renal normal, la infusión prolongada de ß-lactámicos antipseudomonas reduce la mortalidad global comparado con infusiones cortas (RR 0.70).

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3
Q

¿Que tipo de pacientes con sepsis se favorecen más de la terapia antibiótica en infusión prolongada?

A

Pacientes con función renal normal, hipoalbuminemia, choque séptico, y síndrome de acumulación de fluidos

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4
Q

Regimen antibiótico empírico para neumonía adquirida en comunidad y sepsis severa

A

Ceftriaxona 2 g/d + Azitromicina 500 mg/d

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5
Q

Regimen antibiótico empírico para neumonía intrahospitalaria y sepsis severa

A

Meropenem 2 g c/8 hrs Ó Pipe/Tazo 4.5 c/6 hrs + Vancomicina 1 g c/12 hrs

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6
Q

Regimen antibiótico empírico para sepsis severa y neutropenia febril

A

Pipe/Tazo 4.5 c/6 hrs o Meropenem 2 g c/8 hrs

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7
Q

Regimen antibiótico empírico para sepsis severa de origen abdominal

A

Pipe/Tazo 4.5 g c/6 hrs

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8
Q

Regimen antibiótico empírico para urosepsis severa

A

Pipe/Tazo 4.5 c/6 hrs

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9
Q

Regimen antibiótico empírico para urosepsis severa

A

Pipe/Tazo 4.5 c/6 hrs

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10
Q

Regimen antibiótico empírico para sepsis severa asociada a angioacceso

A

Pipe/tazo 4.5 g c/6 hrs ó Meropenem 8 g c/8 hrs + Vancomicina 1 g C/ 12 hrs + removimiento de catéter

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11
Q

Punto de Corte de RDW como biomarcador de sepsis.

A

≥14.5%

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12
Q

De acuerdo al reciente articulo de NEJM sobre uso de Hidrocortisona en el paciente con NAC severa, ¿que recomendacion se ofrece?

A

Hidrocortisona 200 mg/d por 4-8 días con subsecuente tapificación de la dosis por 8 a 14 días se asoció a una menor mortalidad en los pacientes con NAC severa.

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13
Q

Definición de neumonía por aspiración

A

Aspiración atestiguada o sospechada, tos, fiebre y nuevo infiltrado alveolar observado por CT o Rx tórax secundario a una causa infecciosa

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14
Q

Hay diferencia en mortalidad en iniciar terapia antibiótica profiláctica en aquellos pacientes con neumonítis química por aspiración vs. aquellos pacientes corroborados con infección aguda?

A

No hay diferencia en mortalidad y por tanto no esta recomendado.

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15
Q

Agentes patógenos comunmente aislados en neumonía por aspiración

A

Bacteroides melaninogenicus, Fusobacterium nucleatum, Staph aureus y Gram negativos.

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16
Q

Mecanismo de acción de Aciclovir, Valaciclovir o Famciclovir

A

a. Inhibición de la DNA polimerasa viral (HSV es un virus DNA de doble cadena)

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17
Q

Principal efecto adverso asociado al tratamiento IV con aciclovir?

A

a. AKI intrínseca secundario a cristalización del medicamento
b. Hidratación parenteral importante.

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18
Q

Menciona los dos tipos de estrategias de terapia posterior a trasplante para CMV

A

a. Terapia preventiva anticipada
b. Terapia profiláctica universal (100-200 días)

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19
Q

Método diagnóstico de elección para CMV, que además funciona como seguimiento para la terapia preventiva anticipada y el tratamiento dirigido a CMV.

A

PCR cuantitativo

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20
Q

Manifestación de enfermedad más frecuente por CMV

A

Gastrointestinal

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21
Q

Conteo de CD4 requerido para considerar altamente probable retinitis por CMV

A

CD4 <50 células

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22
Q

Principal efecto adverso asociado a ganciclovir

A

Mielosupresión/Citopenias

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23
Q

Dosis de inducción y mantenimiento de ganciclovir para tratamiento de cmv

A

5 mg/kg IV BID dosis de inducción y 5 mg/kg/d IV dosis de mantenimiento por 14 días

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24
Q

Dosis de inducción y mantenimiento para valganciclovir

A

900 mg IV BID inducción y 900 mg/d IV por 14 días.

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25
Prevalencia de resistencia a tratamiento por ganciclovir y valganciclovir
5%
26
Genes asociados a resistencia a tratamiento por ganciclovir y a que esta dirigido
UL54 y UL97, mecanismos de resistencia que provienen de la DNA polimerasa
27
Hallazgos por RMN para considerar encefalitis por virus JC en VIH
a. Lesiones desmielinizantes unilaterales/bilaterales que no coinciden con territorio vascular y no demuestran efecto de masa ni reforzamiento b. Hiperintensidad en la unión de la sustancia blanca y gris o lesiones en tronco encefálico en sustancia blanca en T2 o FLAIR con/sin reforzamiento, con/sin efecto de masa.
28
Hallazgos de RMN para linfoma asociado a VIH
a. Hiperintensidad con afección cortical b. Efecto de masa y edema c. Reforzamiento difuso
29
Tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva
Metilprednisolona 1 g IV cada 24 hrs por 3-5 días, seguido de esquema de tapificación por hasta 1-6 semanas.
30
Porcentaje de pacientes inmunocompetentes con resistencia a aciclovir
35%
31
Tratamiento para HSV, VZV:
a. Infecciones serias (5-12.5 mg/kg IV cada 8 hrs).
32
Porcentaje de Identificación de causas de encefalitis viral
a. 50% i. HSV, VZV, enterovirus, arbovirus, West nile virus, rabia, parvovirus, Sars-CoV (50-70%)
33
Lóbulo cerebral que afecta con mayor frecuencia Herpes simplex virus
Temporal
34
¿Sitio anatómico de latencia viral del HSV?
Ganglios del trigémino (HSV-1) y Ganglios del sacro (HSV-2)
35
¿Sitio anatómico de latencia viral del VZV?
Raíces de los ganglios dorsales
36
¿Qué es el síndrome de Ramsay-Hunt?
Lesiones máculopapulares, pústulas y cóstras en canal auditivo externo, perdida del gusto en los dos primeros tercios de la lengua, y parálisis facial ipsilateral. Es producido por VZV (herpes zoster).
37
En el adulto sin antecedente de infección por VZV (seronegativo), ¿en que consiste el esquema de vacunación?
Aplicación de dos dosis en un intervalo de diferencia de tiempo de 1 mes.
38
La confirmación microbiológica de endocarditis infecciosa por Streptococcus bovis nos debe de hacer sospechar de la siguiente entidad:
Cáncer de colón
39
Diangóstico de sífilis primaria
Microscopia por campo oscuro
40
Que se sabe sobre la profilaxis post-exposición para reducir el riesgo de sífilis y en quien esta indicado?
a. Doxiciclina 200 mg vía oral dosis única dentro de las 72 hrs de exposición. b. Reducción del 73% de riesgo de desarrollo de sífilis.
41
Meta de reducción de niveles de dilución de la prueba no treponémica / treponémica tras tratamiento para sífilis para determinar tratamiento exitoso
4 veces la titulación inicial posterior a tratamiento
42
Menciona las pruebas no treponémicas para diagnóstico de sífilis
a. VDRL b. RPR c. TRUST
43
Tratamiento de sífilis primaria
a. Penicilina G benzatínica 2.4 millones de unidades vía IM 1 dosis b. Como alternativa: Penicilina procaínica 600,000 UI IM por 10-14 días
44
Clasificación de sífilis
a. Sífilis primaria = chancro indoloro b. Sílis latente temprana: Infección latente identificada con <1 año desde el diagnóstico (requiere identificar la aparición del chancro). c. Sífilis latente tardía: >1 año
45
Porcentaje de casos de neurosífilis donde el LCR será normal
90%
46
Estrategia de abordaje diagnóstico para sífilis del paciente con HIV
Estrategia de secuencia inversa (Primero treponémica y luego no-treponémica).
47
Tratamiento de neurosífilis
a. Penicilina G 3-4 millones de unidades IV cada 4 hrs por 10-14 días.
48
Forma de seguimiento del tx de neurosífilis y metas
a. Reducción del nivel de VDRL 4 veces o más en un periodo de 6-12 meses
49
Previo a inicio de Abacavir, que prueba genotípica se debe realizar?
HLA-B5701
50
¿Qué contiene Bictarvy, Triumeq y Dovato?
a. Bictarvy: Bictegravir/Tenofovir Alafenamida/Emtricitabina b. Triumeq: Abacavir/Lamivudina/Dolutegravir c. Dovato: Dolutegravir/Lamivudina
51
Medicamento antirretroviral recomendado en TFG <30 mL/min
Tenofovir alafenamida fumarato (TAF)
52
Medicamentos antirretrovirales no recomendados en el paciente con VIH y coinfección con VHB
Abacavir (ABV) y lamivudina (3TC)
53
Medicamento antirretroviral contraindicado en el paciente con VIH que se encuentra bajo tratamiento para TB
Bictegravir
54
Medicamento antirretroviral asociado a depresión e ideaciones suicídas
Efavirenz
55
Medicamento antirretroviral asociado a defecto en el cierre del tubo neural
Dolutegravir
56
Medicamento antirretroviral asociado a síndrome de Fanconi
Tenofovir disoproxilo (TDx)
57
Medicamento antirretroviral asociado a obesidad
Bictegravir
58
Terapia para VIH aprobada en el embarazo
Dolutegravir, Tenofovir alafenamida, Efavirenz
59
Indicaciones para inicio de terapia antirretroviral lo más pronto posible
a. Embarazo b. Nefropatía por VIH c. Conteo de CD4 <200 d. Síndrome retroviral agudo e. Deterioro neurocognitivo asociado a VIH
60
Definición de falla virológica
Dos cargas virales >200 copias/mL posterior a los 6 meses de inicio de tratamiento ARV
61
Definición de Blip
Una carga viral por encima del nivel de detección seguido de una carga viral por debajo del nivel de detección
62
Definición de viremia persistente de bajo nivel
Más de una carga viral por encima del nivel de detección pero por debajo de 200 copias/mL
63
Indicación para realizar genotipo viral en VIH
Carga viral ≥1000 copias/mL de forma persistente a pesar de adherencia y adecuado tratamiento ARV
64
Elevación de copias de VIH que se considera significativa
Requiere al menos una elevación ≥50% (3-fold, 0.5 log10 o 33,000 copias)
65
Conteo de CD4 a partir del cual incrementa la probabilidad de toxoplasmosis en el paciente con VIH
<100 de CD4
66
Tratamiento para toxoplasmosis
TMP-SMX 10 mg/kg IV cada 12 hrs por 6 semanas
67
Indicación de profilaxis para complejo MAC
a. Conteo de CD4 <50 b. Azitromicina 1200 mg vo semanal
68
Nivel de presión de apertura que sugiere incremento de mortalidad en criptococosis meníngea
a. ≥250 cmH2O
69
Tratamiento de criptococosis meníngea:
a. Anfotericina liposomal 3-4 mg/kg IV c/24 hrs o anfotericina B 0.7-1 mg/kg IV cada 24 hrs b. Consolidación por 10 semanas a base de fluconazol 400 mg vía oral cada 24 hrs c. Anfotericina liposomal menor mortalidad comparado con deoxicolato
70
Tratamiento de PCP
a. TMP-SMX: 2 tab vo cada 8 hrs por 21 dias. b. Agregar prednisona 15 min previo a terapia: 40 mg vía oral cada 12 hrs por 5 dias. Y tapificar.
71
Situaciones en las que se debe posponer la terapia antirretroviral
a. Retinitis por CMV b. TB meníngea c. Criptococosis meníngea
72
Método diagnóstico de VIH
ELISA de 4ta generación, seguido de otra ELISA o una carga viral
73
Las estatinas estan recomendadas como medicamento reductor de MACEs y de riesgo cardiovascular en pacientes con diagnóstico de VIH?
a. Recientemente en el NEJM julio 2023 se publicó un artículo sobre pitavastatina y su efecto a 5.1 años en MACEs y CV risk. b. En pacientes considerados de riesgo CV bajo a moderado, el uso de pitavastatina se asocio a un menor riesgo CV y de MACEs a 5.1 años. c. El uso de otras estatinas que no tengan interacción con el antirretroviral pudieran tener el mismo efecto.
74
Que evidencia existe sobre el riesgo de transmisión sexual de VIH en pacientes con viremia de bajo grado?
a. Niveles de viremia <200 copias/mL se asocian a un riesgo cercano a cero de transmisión. Sin embargo viremias entre 200 y 999 copias/mL la evidencia es dudosa. b. Revisión sistemática en 2023 sobre viremias de bajo grado y el impacto en la transmisión de HIV. Fundado por Bill y Melinda Gates, publicado en Lancet. c. Viremias <1000 copias/mL, el riesgo de transmisión es cercano a cero. Esta información permite desestigmatizar aún más el VIH, estimular como mensaje positivo público la adherencia, y promover a países de bajos recursos la realización más frecuente de cargas virales.
75
Principales agentes patógenos anaerobios asociados a absceso pulmonar
Peptostreptocococo, fusobacterium, prevotella, y bacterioides.
76
Principales agentes patógenos aerobios asociados a absceso pulmonar
Staph aureus, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, Bulkholderia, H influenzae, legionella, Nocardia y actinomyces.
77
¿Qué diagnósticos diferenciales deben integrarse en un paciente con sospecha o evidencia de absceso pulmonar?
a. Malignidad: cáncer de pulmon o enfermedad metastásica pueden presentar cavitaciones que asemejen absceso, o sobreinfectarse. Un dato diferencial es cavitación solitaria de pared gruesa SIN consolidación adyacente. Los tumores endobronquiales pueden ocasionar abscesos postobstructivos. b. Enfermedades granulomatosas no-infecciosas: GPA, AR, Sarcoidosis, silicosis nodular, histiocitosis de células de Langherhans pueden ocasionar cavitaciones pulmonares que pueden sobreinfectarse. c. Tuberculosis con o sin sobreinfección: asociada a cavitaciones de pared delgada. d. Aspergilosis pulmonar crónica: Bolas fúngicas. e. Quistes hidatídicos: multiples quistes o único secundario a echynococcus
78
Patógenos aislados con mayor frecuencia en neumonía necrotizante en el adulto
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Klebsiella pneumoniae
79
Presentación clínica de una neumonía necrotizante
Leucopenia, hemoptisis, fiebre descontrolada, y evidencia radiológica de necrosis y microabscesos
80
Principal diferencia entre neumonía necrotizante y absceso pulmonar
La neumonía necrotizante se desarrolla rapidamente en días, mientras que el absceso pulmonar es subagudo-crónico y más discreto o sutil en la clínica. En la imagen, usualmente el absceso pulmonar es único, mientras que en la neumonía necrotizante, suelen ser pequeños y vastos.
81
Virus que incrementa el riesgo a desarrollar neumonía necrotizante y cual es el mecanismo?
Influenza virus, a través del defecto inducido por el virus sobre el aclaramiento de debris bacteriano por el macrófago.
82
¿Cuales son los tres marcadores que determinan una infección activa por HBV?
HBsAg, anti-HBsAg, y anti-HBC-Ag
83
Definición de infección crónica por HBV
Persistencia de HBsAg positivo por ≥6 meses
84
El anti-HBC es un marcador que se presenta como positivo en las personas inmunizadas contra HBV, verdadero o falso?
Falso. El anti-HBC es un anticuerpo que se manifiesta solo en pacientes con infección resuelta o activa. Y permanece de por vida.
85
Biomarcadores que determinan el nivel de replicación del HBV en el paciente ya diagnosticado.
HBeAg, anti-HBeAg, y carga viral de DNA para HBV
86
Subgrupo poblacional que amerita screening para HBV sin importar previa inmunización o historial de tamizaje reciente
Mujer en edad reproductiva con embarazo en primer trimestre.
87
Infección fúngica más común en paciente postrasplantado de HSCT
Aspergilosis
88
Manifestaciones clínicas de aspergilosis
Aspergilosis traqueobronquial (lesiones ulcerativas o pseudomembranas a la examinación por broncoscopia) Aspergilosis pulmonar invasiva (infiltrados, consolidaciones o masas acompañadas del "signo del Halo" con/sin derrame pleural). Aspergiloma Aspergilosis broncopulmonar alérgica
89
Criterios diagnóstico para aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)
- Asma - Reactividad en piel a Aspergillus fumigatus - Eosinofilia - Precipitinas anti-IgG positivas contra aspergillus - Títulos elevados de IgE - Infiltrados pulmonares y bronquiectasias centrales
90
Prueba diagnóstica de alto rendimiento y para diagnóstico de aspergilosis pulmonar invasiva
Medición de galactomanano por lavado bronquioalveolar
91
Tratamiento de elección para el espéctro de aspergilosis
Voriconazol
92
Cual es la dosis de dexametasona indicada en Tuberculosis meníngea
0.4 mg/kg/d
93
Algoritmo diagnóstico de sífilis
94
¿Que evidencia existe sobre el uso de esteroides en TB meníngea y VIH avanzado?
A diferencia de TB meníngea sin VIH, la evidencia sobre el tx con esteroide de la enfermedad en pacientes con VIH resulta ser distinta: The in­vestigators randomly assigned 520 HIV­positive adults with a clinical syndrome of tuberculous meningitis to receive adjunctive dexamethasone or placebo. The participants had high levels of immunosuppression (85% met criteria for ad­ vanced HIV disease), with most cases being probable or definite tuberculous meningitis complete 12­month follow­up umerically fewer deaths in the dexamethasone group than in the placebo group, the 95% confidence interval around the hazard ratio estimate included 1 (0.66 to 1.10), indicating no significant between­group differ­ ence for the primary end point. The data show that dexamethasone does not improve outcomes in most patients with tuberculous meningitis and advanced HIV.
95
Definición de diagnóstico probable de toxoplasmosis cerebral
La presencia de signos radiológicos por estudio de imagen presuntivo de toxoplasmosis + síndrome clínico (meningoencefalitis) + respuesta terapèutica a los 10-14 días de tx con cambios en la neuroimagen + IgG + para Toxoplasma. en ausencia de otro dx alternativo.
96
¿Como se realiza dx definitivo de toxoplasmosis cerebral?
Biopsia o por ensayo de amplificación de ácidos nucléicos para toxoplasma de LCR
97
Hallazgos por neuroimagen para toxoplasmosis cerebral
Lesiones múltiples hipertensas en anillo en ganglios basales, lóbulo frontal y parieta, con edema perifocal.
98
El signo más específico de neuroimagen para toxoplasmosis
Lesiones en "diana" excéntricas, zona en forma de anillo con mayor reforzamiento en núcleo interno y zona externa, con zona hipointensa intermedia
99
Diagnósticos diferencias por neuroimagen de lesiones en anillo
Linfoma de SNC, tuberculoma, criptococosis, infección de Nocardia y absceso cerebral
100
Dosis de TMP/SMX para tx de inducción y tiempo recomendado por la IDSA para tx de toxoplasmosis cerebral y fase de mantenimiento
Fase de inducción: TMP (5 mg/kg BID) y SMX 25 mg/kg BID por 6 semanas. Fase de mantenimiento: TMP-SMX tableta DS 1 BID hasta conteo de CD4 >200 y por hasta 6 meses.
101
Recomendación de la IDSA sobre uso de esteroides en pacientes con toxoplasmosis cerebral
Utilizar solo en caso de alta sospecha de efecto de masa y riesgo alto de edema cerebral e HIC. Dexametasona 4 mg IV c/6 hrs por 7 días.
102
Infección por toxoplasmosis en la que si esta completamente corroborado el efecto benéfico del uso de corticoesteroides
Toxoplasmosis ocular
103
A las cuantas semanas se recomienda iniciar el tx antirretroviral para HIV en el paciente con VIH-SIDA con dx de toxoplasmosis cerebral
a las 2 semanas de haber iniciado el tx para toxoplasmosis cerebral.
104
Que evidencia existe sobre el pronóstico de los pacientes con toxoplasmosis cerebral
Solo el 15% de pacientes no responden en la primer semana de tx y 10% a las 2 semanas. Por tanto si no existe mejoria en las primeras dos semanas, debera de considerarse alta sospecha de otro dx.
105
Mortalidad intrahospitalaria asociada a toxoplasmosis cerebral
11-30%
106
¿Cual es el tipo de hidrocefalia más común en el paciente con TB meníngea?
Hidrocefalia comunicante (aquella que se genera por la obstrucción a nivel de la cisterna basal o sobre las granulaciones aracnoideas de absorción)
107
Sitio de obstrucción de la hidrocefalia no comunicante
Acuaducto cerebral de la salida del cuarto ventrículo
108
Sitio de obstrucción de hidrocefalia comunicante
Cisterna basal o granulaciones aracnoideas absorvtivas
109
Dos causas principales de hiponatremia en TB meníngea
SIADH y cerebro perdedor de sal
110
Zonas de infartos cerebrales asociadas a TB meníngea
Arterias lenticuloestriadas lateral y medial resultando en infartos de ganglios basales y materia blanca subcorticales
111
Principal tipo de criptococo asociado a meningitis criptocóccica
C. neoformans
112
Principal factor de virulencia que protege al criptococo de la fagocitosis
Cápsula de polisacáridos
113
Enzimas criptocóccicas que contribuyen a la evasión inmunitaria
Fenol-oxidasa que propicia la melanización, fortaleciendo la pared celular. Fosfolipasas que contribuyen a metabolismo de los esfingolípidos y evitan estrés oxidativo. Ureasas que promueven el incremento de pH en los fagolisosomas.
114
Test diagnóstico altamente sensible para el dx temprano de Criptococosis
Identificación del CrAg en LCR, Suero, Plasma o sangre en general.
115
Manifestación radiológica que es más frecuentemente encontrada en el paciente inmunocompetente con dx de criptococosis de SNC
Criptococoma.
116
Sensibilidad y especificidad de la prueba de tinta china para el dx de Criptococosis meníngea
Se 86% y Sp 97%
117
Porcentaje aproximado de pacientes con VIH con Cripto de SNC que estan coinfectados con TB
25%
118
Punto de corte de la medición del antígeno de criptococo por medio de ensayo de flujo lateral (CrAg LFA) que hace altamente probable la infección clínica por Criptococo
≥1:1,280
119
¿Que recomendación universal ofrece la OMS sobre el paciente con VIH avanzado o SIDA hospitalizados como método de tamizaje de infección por tuberculosis?
Medición universal de antígeno urinario de lipoarabinomanano para identificar Tuberculosis
120
¿Cuales son las tres fases del tratamiento para criptococosis meníngea?
Fase de inducción Fase de consolidación Fase de mantenimiento (Profilaxis secundaria)
121
Principales efectos adversos asociados al uso de amfotericina B deoxicolato
Anemia, Hipokalemia, Hipomagnesemia y Nefrotoxicidad
122
Tx para criptococosis meníngea de acuerdo a la OMS 2022
Fase de inducción: - 14 days of liposomal amphotericin B (3–4 mg/kg per day) and fluconazole (1,200 mg per day) o - 14 days of amphotericin B deoxycholate (1 mg/kg per day) and fluconazole (1,200 mg per day) Fase de consolidación: - Fluconazole (800 mg per day in adults for 8-10 weeks) - Start antiretroviral therapy (ART) between week 4 and week 6 from initiation of antifungal treatment. Fase de mantenimiento - Fluconazole (200 mg per day in adults until CD4 count reach ≥200 and supressión viral load with ART)
123
Intervalo de tiempo a partir del cual se podrá reiniciar la terapia antirretroviral en el paciente con VIH-SIDA y dx de criptococosis meníngea
4-6 semanas del inicio del tratamiento antifúngico.
124
Estan indicados los corticoesteroides en criptococosis meníngea
De manera general, los corticoesteroides no estan indicados en el manejo médico de la criptococosis meníngea. La prueba clínica que corroboro su ausencia de beneficio fue CryptoDex trial.
125
Indicaciones para realizar punción lumbar terapéutica
Evaluar la presión de apertura inicial o basal, si la OP es ≥25 cmH2O, entonces drenaje de LCR hasta lograr una reducción del 50% de la OP o llevarla a <20 cmH2O. Si persisten datos de HIC o presión intracraneoal ≥25 cmH2O, podras realizar puncion lumbar diaria hasta lograr que la mejoria de sintomas por 2 días. En caso de persistencia, considerar Shunt o Derivacion VP.