inflammation 2

Question 1

När kan vi få en systemisk inflammation

Answer 1

Om de proinflammatoriska signalerna når systemkretsloppet i tillräckligt stora mängder kan vi få en systemisk inammation där flera delar av kroppen blir delaktiga.

Question 2

Vad sker vid feber?

Answer 2

Till att börja med får vi feber, en systemisk temperaturökning. Hypotalamus kommer dessutom notera ökningen av pro-inammatoriska signaler och själv försöka dämpa det systemiska svaret, allt handlar ju om att ha en balans mellan pro- och anti-inammatoriska signaler. Febern ökar mobiliseringen av leukocyter från benmärgen till lymfkörtlar och blodet. När inammationen når levern aktiveras syntesen av akutfasproteiner som hjälper kroppen vid en stressituation.

Question 3

Vad orsakar feber?

Answer 3

Feber orsakas av cytokinerna IL-1, TNF- och IL-6 (De två förstnämnda är familjer medan IL-6 är en hematopoetisk cytokin) som verkar i hypotalamus. En region av hypotalamus reglerar vår normala kroppstemperatur och när den påverkas av de ovannämnda cytokinerna höjs måltemperaturen, prostaglandinet PGE2 frisläpps i hypotalamus och genom vasomotorcentrat och genom det sympatiska nervsystemet orsakas en vasokonstriktion av de perifera kärlen så värme inte leds ut till huden lika mycket och andra värmegenererande processer i kroppen ökar.

Question 4

Hur fungerar neural negativ feedback från hypotalamus

Answer 4

Samtidigt nns en neural negativ feedback från hypotalamus till många andra delar av kroppen, t.ex. hypofysen genom ACTH till binjurebarken orsakad av hormoner från hypotalamus. Den kraftiga mängden inammatoriska cytokiner måste balanseras för att se till att svaret blir proportionell till behovet, inte mer. Från hypotalamus skickas många signaler till olika regioner såsom hypofysen som orsakar en ökad utsöndring av anti-inammatoriska signalmolekyler, ett bra exempel är glukokortikoider såsom kortisol från binjurebarken. Glukokortikoider är ett bra exempel för de stoppar väldigt många typer av inammatoriska celler (leukocyter) så glukokortikoider verkar på många steg i kedjan av inammatoriska signaler. Den neurala återkopplingens intracellulära eekt bygger till stor del på NF-kB som är en gemensam nämnare för många händelser i cellen.

Question 5

Vad gör Den ökade kroppstemperaturen?

Answer 5

Den ökade kroppstemperaturen ökar rekryteringen och mobiliseringen av lymfocyter ut till vävnader där de behövs. Leukocyter kommer snabbare in till lymfkörtlarna genom att adhesionsproteinerna ICAM-1 och CCL21 uttrycks mera på endotelcellerna i lymfkörtlarna, leukocyter fäster då lättare och kan migrera ut ur blodödet. Febern leder till en mobilisering av neutroler som är redo men inte helt mogna ut från benmärgen genom cytokinet G-CSF. Generellt ökar nivåerna av de tre cytokinerna TNF-, IL-1 och IL-6, bakterier och virus har svårare att föröka sig då temperaturen inte längre är optimal för deras replikationscykel.

Question 6

Hur skapas akutfasproteiner

Answer 6

Det sista steget är att akutfasproteiner skapas och utsöndras från levern och induceras också av IL-6, IL-1 och TNF-. IL-1 och TNF- inducerar syntesen av typ-1 akutfasproteiner och IL-6 syntesen av typ-2.

Question 7

Målet med akutfasproteiner?

Answer 7

Målet med akutfasproteinerna är: att skydda kroppen från främmande organismer, begr änsa vävnadsskador från en inammation, öka koagulationsfaktorerna samt ge en antiinammatorisk återkoppling. Tittar man på t.ex. CRP så promoterar den en opsonisering av bakterier men även döda celler vilket skyddar kroppen, eller en stor mängd proteashämmare som förhindrar en överdriven vävnadsskada.

Question 8

Vilka typer av akutfasproteiner finns?

Answer 8

g

Question 9

Det viktiga med en systemisk inammation är att?

Answer 9

Det viktiga med en systemisk inammation är att
det är en akut och transient process som endast bör vara en kortare period,
när denna process blir långdragen kan vi börja uppleva problem då en _kronisk
systemisk inammati_on är som att vara sjuk i era månader och kan då
blir patogent.

Question 10

Anledningen till att en akut
inammation kan leda till vävnadsskada är?

Answer 10

Anledningen till att en akut
inammation kan leda till vävnadsskada är att _{<strong>proteaser och fria radikale</strong>}r
(a från neutroler) som ska bekämpa den inammatoriska orsaken också
bryter ned kroppsegna vävnader, ju längre en inammation pågår desto mera
kroppsvävnad som utsätts för dessa nedbrytande molekyler som leder till en
vävnadsnekros.

Question 11

Hur kan kronisk inflammation uppstå?

Answer 11

Akuta inammation kan leda till kroniska inammationer om den _inte läker
ut_eller om den återkommer era gånger, till exempel orsakar en bakteriell
pneumoni en akut inammation som om den inte läker ut leder till en kronisk
inammation.
Dessutom kan kroniska inammationer uppkomma direkt och inte kräva
en akut inammation. De tre huvudsakliga orsakerna för denna väg är: 1)
intracellulära patogener_{<strong> </strong>}(M. Tuberculosis, TBC, mm), 2) främmande kroppar
som vi inte kan bryta ned, samt 3) autoimmuna reaktioner såsom reumatoid
artrit.

Question 12

Vad avgör då om en kronisk inammation kommer att utvecklas eller
inte? Det nns några faktorer man har identierat som viktiga för att avgöra
om en kronisk inammation utvecklas, dessa är

Answer 12

Tidslängd
Var på kroppen inammationen nn
Orsaken till inammationen
Individens blodstatus och immunkompetens
Eventuell defekt i leukocytfunktion

Question 13

Om vi tittar efter vad som skiljer den kroniska inammationen från den
akuta ser vi fyra stora skillnader mellan dem två.

Answer 13

Först och främst är en kronisk inammation mycket mera heterogen
dvs mera oregelbunden i sin patogenes, en akut inammation hade tydliga
tecken (ökad vaskulär permeabilitet som den mest centrala) medan en kronisk
inammation kan utvecklas på olika sätt och har lite regelbundenhet.
En inammatorisk process kan gå i skov, det innebär att sjukdomstillståndet
kan går upp och ned med tillfällen av utläkning och andra med kraftigare
vävnadsskada.

Som vi sa tidigare är en kronisk inammation mera komplex, en kroniskt
inammerad vävnad genomgår en kombination av läkning och inammation
samtidigt.
Sist så har den kroniska inammation en ökad immunologis specicitet.

Question 14

Det nns likt den akuta in-
ammationen typer av leukocyter
som kännetecknar en kronisk inammation.
Det är

Answer 14

Det är _monocyten, T-lymfocyten
och fibroblaste_n och
det är monocyten som dominerar.

Question 15

Hur kan olika signaler driva en monocyt till att utvecklas till olika makrofager?

Answer 15

Question 16

Varför tar Monocyten längre tid att rekrytera?

Answer 16

Monocyten tar längre tid att
rekrytera än den akuta inammationens
neutrol eftersom neutro
len nns i större antal och
lagrad i benmärgen, det nns
inga monocyt-reserver utan syntesen
måste ökas för att höja monocytantalet

Question 17

Om man vill histologiskt identiera
en kronisk inammation så nns det några bra tecken att leta efter:

Answer 17

Monocyter och lymfocyter i vävnaden
Fibroblastproliferation
Angiogenes
Ödem

Vävnadsdestruktion
Fibros, bildningen av bindväv

Question 18

En kronisk inammation påbörjas av?

Answer 18

En kronisk inammation påbörjas av att någon inammatorisk faktor, såsom
mikroorganismer, aktiverar monocyter. Till exempel kan LBP-LPS komplex
binda till monocyter vilket motiverar dem att aktiveras.

Question 19

Vad gör de aktiverade makrofagerna?

Answer 19

De nu aktiva och
dierentierade makrofagerna ger ifrån sig cytokiner och nedbrytande molekyler
(proteaser, lipaser, fria radikaler mm), cytokinerna kommer v_erka på
T-lymfocyter_ och aktivera dem.

Question 20

Vad innebär positiv
återkoppling av monocyt-aktivering?

Answer 20

Aktiva T-lymfocyter kommer genom IL-2 cytokiner
ge en autokrin stimuli så era aktiveras, och de kommer ge en _positiv
återkoppling av monocyt-aktivering_ så det bidas era makrofager. _Makrofagernas
cytokiner_ verkar också direkt på monocyter och _motiverar deras
aktivering_, dessutom aktiverar andra cytokiner endotelcellerna likt en vanlig
inammation.

Question 21

Vid det här laget har den positiva återkopplingen gjort att:

Answer 21

Vid det här laget har den positiva återkopplingen gjort att cytokinerna
blir systemiska och aktiverar syntesen av akutfasproteiner. T-lymfocyter börjar
vid det här läget även utsöndra GM-CSF som driver på aktiveringen av monocyter men även utmognaden av monoblaster till monocyter. Med så mycket
positiv stimuli börjar det bli dags för lite åtstramning, T-lymfocyterna
utsöndrar inhiberande cytokiner mot makrofagerna för att dämpa deras aktivitet.
Vissa av makrofagerna vars fenotyp riktar dem mot vävnadsreparation
kommer aktivera fibroblaster, de kommer bilda kollagen vilket leder till uppkomsten
av ärrvävnad.

Question 22

Vad är Ulcerativ kolit och Crohns sjukdom.?

Answer 22

De esta inammatoriska sjukdomarna kännetecknas av en konstant inammatorisk
tillstånd som är orsaken till att sjukdomen nns. Två kända exempel
på inammatoriska sjukdomar är Ulcerativ kolit och Crohns sjukdom.
Båda två kännetecknas av inammation i tarmen utan känd orsak som ger
besvär, en idé är att det nns en genetiskt faktor som spelar in och har lett
till upptäckten av locus på genomet associerade med IBD (en paraplyterm
för de två sjukdomarna). Två locus på kromosomerna 12 och 16 identierades
som viktiga för respektive sjukdom (UC och CD), de gener i dessa loci påverkar
syntesen av pro-inammatoriska cytokiner och _vid mutation kan denna
jämvikt vara störd_.

Question 23

Vad är Granulom

Answer 23

En viktig histologisk struktur som kan uppkomma vid kroniska inammationer
och är vanlig vid IBD är granulomer, en mikroskopisk svullnad [se gur
2.9] runt något som immunsystemet identierar som kroppsfrämmande men
inte lyckas eliminera2 direkt. Granulom är ett sätt för kroppen att försöka
isolera den inammatoriska orsaken och eliminera den och om det inte går
isolera den från kroppen. I den här miljön har våra n_ormala inammatoriska
celler, framför allt monocyten_, börjat anta lite konstiga beteenden.

Question 24

När kroppen vill eliminera något den inte vill ha sker det genom?

Answer 24

När kroppen vill eliminera något den inte vill ha sker det genom fagocytos
av den oönskade entiteten, om det inte går att eliminera vad man nu har
bestämmer sig makrofagerna för att gå ihop till stora enheter och försöka
fagocytera den igen. Det är under fusionen av makrofager som en granulom
börjar bildas. Granulomen kännetecknas av en stor hög med _nekrotiserade
epiteloida celler centralt,_en enorm mängd T-lymfocyter och _monocyter
som ligger perifert_ samt epiteloida monocyter som är insprängda i granulomet.

Question 25

Vad är Epiteloida celler

Answer 25

Epiteloida celler (monocyter) är **_sekretoriska monocyter_** som **_liknar epitelcelle_**r men är inte epitelceller, de har **_otydliga cellkonture_**r och är _**fyllda med granula**_. De flerkärniga jättecellerna är epiteloida celler som gått ihop för att försöka bryta ned och om inte isolera den inammatoriska agenten. En specialtyp av jättecell som är den vid granulom _**kallas även Langhans jätteceller**_, då ligger kärnorna i en **_hästsko-form_**.

Question 26

orsaken till granulom kan vara?

Answer 26

Orsaken till granulom kan vara **_partiklar_** såsom asbest, kiseldam, metaller och andra ämnen som kroppen inte kan bryta ned och orsakar kroniska inammationer. Det kan även vara en i**_nfektion s_**om är väldigt **_svårdödad,_** framför allt är det intracelulära infektioner som gör det såsom **_M. Tuberculosis_** som förut var känd för att ge granulomer. **_Syfilis_** kan också ge granulomer och även s**_arkoidoser_**

Question 27

Beskriv Arteroskleros

Answer 27

Arteroskleros är en sjukdom då _**kärlvävnaden blir inammerad och kan bilda plack**_ som stör blodödet och i värsta fall bildar **_tromboser_**, sjukdomen är värst om den drabbas kärl i hjärtat eller hjärnan. Arteroskleros tros orsakas främst av s**_kador på endotele_**t när endotelet har blivit dysfunktionell. Kom ihåg nu att **_inga leukocyter ska egentligen nnas i endotele_**t så redan här är kärlet patogent**_, makrofagerna kommer orsaka en inammation_** och ä**_ta till sig lipide_**r som nns i blodströmmen men som de inte bryter ned utan a**_nsamla_**r. Makrofager skapar även **_fria radikaler_** (oxiderande syre) som **_muterar lipider_** vilka s**_timulerar proliferatione_**n av glatta muskelceller. Att makrofagerna äter så mycket lipider utan att bryta ned dem kommer ge dem ett k**_araktäristiskt utseend_**e, man kan se **_vakuole_**r i dem där fettet lagras och de kallas därför **_foam cells._** Det här är varför en **_lipid-rik kost kan vara farli_**g. Utöver makrofager migrerar även T**_-lymfocyter in i kärlvägge_**n och driver den kroniska inammationen så makrofagerna fortsätter jobba och inducerar **_angiogene_**s som stimulerar **_proliferationen av glatta muskelceller._** Det slutliga steget är en e**_xtracellulär ansamling av fibros och fett_** som ett resultat av den kroniska inammationen, om inga plack ramlar av kan ansamlingen av fett och kollagen leda till att kärllumen blir så liten att vi får en ischemi nedströms. Figur 2.10: En kronisk utsättning för skadande faktorer leder till dysfunktionella endotelceller som vid en skada drar till sig leukocyter, något de inte ska göra. Leukocyterna startar en långdragen kronisk inammation som leder till en utbuktning, makrofager som samlar fett och slutligen en samling av ECM som bara skräpar

Question 28

Vid arteroskleros så kan Orsaken till dysfunktion bero på?

Answer 28

kan bero på _**kemikalier, infektion, strålning, alkohol, gener**_ osv men gör att endotelcellerna uttrycker era a**_dhesionsproteiner_** för leukocyter. Normalt sett ska inga leukocyter ta sig in i endotelet. De dysfunktionella endotelcellerna kommer a**_ttrahera monocyte_**r (och T-lymfocyter) till den drabbade regionen nästa gång de blir skadade som _**migrerar in i endotelet där de blir till makrofage**_r.