leversjukdomar Flashcards
1
Q
Vilka är orsakerna till leverskada?
A
- Förvärvade o ALD o NAFLD - Hepatit A och B - Kronisk leverstas - Läkemedel - Ärftliga metabola sjukdomar o Hemokromatos o Wilsons sjukdom o A1 – antitrypsinbrist - Autoimmuna sjukdomar o AIH – autoimmun hepatit o PBC – primär biliär colangit o PSC – primär skleroserande kolangit
2
Q
Asat och alat säger ingenting om leverfunktion, bara skada. Vilka andra prover ska man ta då?
A
- Bilirubin
- Konjugerat bilirubin
- Albumin
- PK - INR
3
Q
Hur kan leversvikt delas in?
A
- Akut (fulminant)
o En tidigare leverfrisk individ utvecklar uttalad nedsättning av leverfunktionen inom 6 månader efter leverskadans uppkomst. Denna är ovanlig. - Kronisk
o Orsakas av cirros, vilken uppkommer som en ospecifik reaktion på långvarig hepatocellulär skada (kommer från långvarig och upprepande skada). Denna kan ha orsakats av skilda processer. Denna är mycket mera vanlig. Tar längre tid än akut.
4
Q
Vad är leversvikt?
A
- 80% av levern ska vara skadad.
- Leverns metabola och homeostatiska funktioner reduceras. Störningar uppkommer inom multipla viktiga kroppsliga funktioner. Ex
o Glukoneogenes
o Glykogenolys
♣ Glykolys och glykogenolys kan dem flesta celler fixa men det som är viktigt för hepaotcyter är att de kan frisätta glukos. De kan ta bort fosfatet så att glukoset blir tillgängligt att gå genom cellmembranet.
o Elimination av kvävehaltiga föreningar
♣ Viktigt för att eliminera gamla aa och för att producera proteiner (albumin är viktigt).
o Elimination av endogena och exogena toxiska ämnen
o Proteinsyntes
Sekundärt till nedsatta leverfunktioner kan uppkomma störningar i: CNS, njurar, immunförsvar, kardiovaskulära systemet, koagulationssystemet, gastrointestinala systemet, endokrina systemet.
5
Q
Vilka är dem vanligaste orsakerna till akut leversvikt?
A
- Läkemedel, främst paracetamol.
o Levern klarar inte av att konjugera paracetamol utan det bildas giftig metaboliter.
o Antingen har man tagit alldeles för mycket paracetamol eller en normal dos men att man har väldigt låga nivåer av glutation. - Man kan även ha tagit en normal dos av andra LM, men haft itur och får en immunologisk reaktion mot ett LM.
- Vissa hepatiter, virusinfektioner, immunförsvaret reagerar då kraftigt.
- Wilsons sjukdom¨
- Graviditet
- Malignitet
- Svamp
- Tromboser i levervener – avflödet fungerar inte.
6
Q
Hur sällsynt är akut leversvikt?
A
- Sällsynt. Ca 30 fall/ år i Sverige
7
Q
Vilka är komplikationerna efter att ha varit i ett intensivvårdskrävande tillstånd som karakteriseras av patologiska manifestationer från multipla organsystem. Vilka är det?
A
- Hjärnödem
- Blödningar
- Cirkulatorisk instabilitet
- Infektioner
- Njursvikt
- Hypoglykemi
- elektrolytrubbningar
8
Q
Hur stor är chansen att överleva akut leversvikt?
A
- Levern är ett epitelialt organ och är jättebra på att generera. Alla som överlever en akut leversvikt blir friska. Men det gäller att klara sig under tiden och att allt inte ska gå i nekors innan det ska byggas upp igen.
- 1/3 överlever efter intensivvård,1/3 överlever efter levertransplantation, 1/3 avlider
9
Q
vilket är slutstadiet för sjukdomar som drabbar levern?
A
- Cirros
o En histologisk diagnos
o Den kan bli ännu värre: kroniska leversjukdomar -> kompenserad cirros -> komplikationer som kallas dekompenserad cirros (ascites) -> leder till död.
♣ Dekompenserad cirros = asciter, brödande varicer, encefalopati, levercancer, njursvikt(HRS), återkommande bakteriella infektioner, SBP
10
Q
Vad är hepatorenalt syndrom? (HRS)
A
Samband mellan njursvikt och nedsatt leverfunktion
11
Q
Hur upptäcker man leversjukdom?
A
- I tidiga stadier har man ofta inga eller väldigt ospecifika symtom (jag är trött)
1. Patologiska leverprover – av en slump som tagits
2. Ospecifika symtom
3. Radiologiska fynd – ser annorlunda ut, kanske har mkt fett eller att den ser oregelbunden ut.
Inte så vanligt men symtom för tidiga leversjukdomar.
12
Q
Vilka kroniska leversjukdomar kan leda till cirros?
A
- Alkoholleversjukdom – dominerande orsaken till cirros i västvärlden
- NAFLD – 20- 30% av befolkningen
- Hepatit B – 25% får livshotande komplikationer
- Hepatit C – 1/3 utvecklar cirros
- Ärftliga metabola sjukdomar – hemokromatos, AAT brist, wilsons sjukdom
- Autoimmuna leversjukdomar – AIH, PBC, PSC
- Kronisk leverstas
- Läkemedel – paracetamol (om man äter det under lång tid dagligen ansamlas lite hela tiden av den toxiska metboliten NAPQI), methotrexat, amiodaron, vitamin A
13
Q
Hur ser etanolens omsättning ut i kroppen?
A
- Absorption
- Distribution
- Elimination
o Enzymatisk oxidering – nästan all etanol metaboliseras genom oxidering
o Konjugering till glukuronsyra – (väldigt lite konjugeras och utsöndras via urin/andning, svett)
o Utsöndring i urin, utandningsluft och svett
14
Q
Hur går oxidering av etanol till?
A
- alkoholdehydrogenas (ADH – enzym) bryter ned etanol till acetoaldehyd
- Aldehyd dehydrogenas (ALDH) bryter ned acetoaldehyd till ättiksyra som sedan blir CO2 och H2O
15
Q
Vad heter ett enzym i cyp450 – systemet? Vad är dess funktion?
A
- Cyp2E1, samma som bryter ned paracetamol. Detta är inte aktivt vid låga etanolkoncentrationer = kring 1 promille för att denna nedbrytning ska bli signifikant.
- Man kan bilda fler enzymer i ER där dessa cytokromerna finns om man konsumerar alkohol regelbundet (tränar upp systemet) till skillnad från ADH som kör i sin takt hela tiden.
16
Q
Hur mycket får man dricka ur leversynpunkt?
A
- Inga entydiga svar
- Stora individuella variationer
- Kvinnor är mycket känsligare
- 15 – 20% av alla alkoholmissbrukare utvecklar svår leverskada (hepatit, fibros, cirros)
- daglig konsumtion av 160 g ger 50% risk för cirros efter 25 år
- hos män föreligger en statistiskt ökad risk för leverskada vid konsumtion av 25 – 40 g/d
- hos kvinnor föreligger en statistiskt ökad risk för leverskada vid konsumtion av 10 – 20 g/d
17
Q
vad händer vid överdriven alkoholkonsumtion?
A
- Det första som händer är att man får fettinlagring men det är inte farligt, leverfunktionen ändras inte men man får tillkomst av inflammation. Det kan leda till att cirros utvecklas från steatohepatit eller att bara cirros tillkommer utan inflammation (vid perisinusoidal fibros).
- Bara 10 – 15% av dem som överkonsumerar får cirros. Problemet är att vi i förväg inte vet vilka dessa är.
18
Q
Vad är steatos?
A
- Fett i levern
- 90% får steatos vi konsumtion > 60g/dag
- hos de flesta restitueras steatos efter 4 - 6 veckors abstinens
- hos 5 – 15% sker progress till fibros/cirros trots abstinens
- 30% risk för progess till cirros vid fortsatt bruk (>50 g/d)
19
Q
hur ser patogenesen ut för fettlever pga alkohol?
A
- Alkohol ökar kvoten NADH/NAD
- Alkohol ökar tillförseln av lipider till levern från tunntarmen
- Ökad mobilisering av fettsyror från fettvävnaden
- Ökat upptag av fria fettsyror i levern
20
Q
Insulinresistans kan vara en bakomliggande orsak till fettlever pga alkohol. Hurdå? (??)
A
- Det finns en del transkriptionsfaktorer i hepatocyterna som kan aktiveras – etanol kan aktivera SREBP – 1c som förser oss med fettenzymer och ökar fettsyrasyntes.
- ACC ger ökar syntes och minskad CPT-1 enzymaktivitet och fettsyror transporteras fettsyror i mitokondrier för nedbrytning.
- Kan även öka aktivitet för enzym som binder in fett (?)
- Även aktivitet för enzym som binder in fett kan ökas
21
Q
Vad är steatohepatit?
A
- Hepatocytär nekros och infiltration av neutrofiler
- Hepatocytär svullnad, särskilt perisinusoidalt
Mallory kroppar (eosinofila hyalina oregelbundna inklusioner i cytoplasman. Då är man påväg till sin cirros men man har inte utvecklat funktionsnedsättning ännu). - Varierande grader av steatos, fibros och kolestas
22
Q
Varför leder alkohol till alla dessa problem i levern?
A
- Det blir oxidativ stress i levern.
- Acetaldehyd kan genom kovalenta bindningar bilda föreningar. Tex malondialdehyd, som kan mediera lipidperoxidering och oxidering av nukleinsyror.
- Ökade halter NADH inträder i mitokondrierna varvid elektrontransportkedjans komponenter reduceras, vilket medför ökad bildning av superoxidanjoner.
- Aktivering av cyp2E1
23
Q
Vilka immunologiska mekanismer sätts igång med etanol i kroppen?
A
- Etanol är i sig påverkar tarmpermeabiliteten (påverkar tight junctions) varvid levern exponeras för ökad mängd endotoxiner-> ökad mängd bakterier (genom vena porta) till levern. LPS binds till CD 14 på kuppfer cellerna -> NFkappaB aktiveras–> bildas cytokiner som bidrar till inflammation i levern (TNF alf, IL6, TGF beta)
Eller/och
- Acetaldehyd och malondialdehyd binder till lysinrester i hepatocyters membranproteiner.
- Stabila proteinföreningar(kroppsfrämmande) bildas vilka har visats vara immunogena.
- T – celler aktiveras, antikroppar bildas.
Se bild med ox metabolismen(cyp - systemet och acetaldehyd) och ökad tarmpermeabilitet som aktiverar kupferceller -> leder båda vägarna till fibros
24
Q
Vilka genetiska faktorer kan göra så att man ökar risken at utveckla individuell alkoholleverskada?
A
- Vi har olika isoenzymer som vi föds med. Vissa har ökat aktivitet i ADH och då bildar man mer acetaldehyd (inte bra) och vissa har nedsatt ALDH aktivitet - inte bra heller (de flesta i östasien) - Genetiska orsaker som vi i kliniken inte testar för men finns bevisat vetenskapligt. - Polymorfism i generna som kodar för o ADH o ALDH o CYP2E1 o CD14 o XRCC1 o TNF alfa o IL – 10
25
Vilken betydelse har könet för att utveckla alkoholleversjukdom?
- I allmänhet löper kvinnor ungefär dubbelt så stor risk att utveckla allvarlig alkoholleversjukdom
o Mindre distributionsvolym
o Lägre halt ADh i magsäcken???
o Östrogen
♣ Ökad termpermeabilitet
♣ Ökat uttryck av CD14 på kupffer celler
♣ Ökat uttryck av osteopontin i levern – kemotaktiskt ämne för vita blodkroppar – drar till sig vita blodkroppar
26
Hur ser olika konsumtionsmönster ut?
- De alkohol som kommer in i kroppssystemet är mkt mer om man tar in på kort tid samt på tom mage. Man tar upp större del i systemkretsloppet.
- Intag på fastnade mage – 2,7 ggr riskökning
- Öl/sprit vs vin – 2,5 ggr riskökning
- Dagligt intag vs helgdrickande – 2,5 ggr riskökning
- Binge drinking - >5 enh för män/ >4 enh för kvinnor
- Kaffe (skyddande effekt)
27
Vad står NAFLD för?
- Non- alcoholic fatty liver disease
28
Hur definieras fettlever?
- Hepatocytära fettvakuoler påvisas i >5% av hepatocyterna vid granskning av leverbiopsi.
- Då man med avbildande tekniker, vanligtvis ultraljud (sens. 85%, spec 94%) eller datortomografi, påvisat fynd förenliga med leversteatos.
29
Hur definieras NAFLD?
- För att definiera NAFLD måste det finnas
o Bevis för hepatisk steatos, antingen genom att ”imaging” eller histologi
o Saknad av sekundära orsaker av hepatisk – fett – ackumulation
30
Vilka sekundära orsaker finns till leversteatos?
- Alkoholöverkonsumtion
- Andra leversjukdomar – hepatit, wilsons sjukdom
- Läkemedel – kortikosteroider, östrogener, metotrexat, valproat, miodaron, antiretrovirala farmaka, Iomitapid
- Nutritionella – svält, parenteral nutrition
- Graviditet
- Hereditära orsaker – lipodystrofi, abetalipoproteinemi, lectin – kolesterol, acyltransferasbrist, cholesterol ester storage disease, wolmans sjukdom
- Övrigt – hypotyreos, hypopituitarism, celiaki, reyes syndrom
31
När får man ökad risk för hepatocellulär cancer?
Börjar med steatos, om det då tillkommer inflammation eller svullna hepatocyter – NASH-> kan utveckla sig till cirros och har man cirros har man ökad risk för ex. hepatocellulär cancer.
32
Varför för mycket TAG i levern vid NAFLD?
Man kan få fett om man äter mkt fett. Men bara 15 % av det fett som finns i levern härstammar från kosten. Det mesta av triglyceriderna i levern kommer från majoriteten från fettväven (ofta från intraabdominella fettväven) och den andra mindre delen kommer från ökad produktion av TG i hepatocyter.
- Insulinresistens är ofta boven i dramat. Kroppens insulin fungerar inte lika bra och krävs större mängd insulin för att få in glukos intracellulärt.
- Insulin är ett hormon som hämmar ett enzym som heter HSL (hormonkänsligt lipas, ett enzym som bryter ned TAG till glycerol och FA genom hydrolysering) – vid resistens så får man dålig hämning av HSL vilket ökar frisättning av fettsyror, ffa från intraabdominella fettväven (v.porta till lever).
- Ofta har man också hyperglykemi - höga mängder insulin
- insulin aktiverar transkriptionsfaktorerna ChREBP och SREBP-1 -> ökad syntes av lipogena enzym och minskad syntes av enzym som är involverat i betaoxidationen i mitokondrierna-> Ökad syntes och minskad nedbrytning av fettsyrorna.
- Summa sumarum - ökad mängd TG i levern.
33
Hur ser inflammation och fibros ut vid NAFLD?
- Fett i sig leder inte till nedsatt leverfunktion men kan föregå till andra grejer.
- Mer lipider -> mer peroxidering -> mer ROS och oxidativ stress
- Mer insulin -> ökad apoptos?
- Insulinresistens och överviktiga har ändrad normalflora i tarmen -> proinflammatorisk miljö.
- Även ökad tarmpermeabilitet -> aktivering av kupfferceller
34
Vad kallas järnöverskott med ett fint ord?
Hemokromatos
35
Vilka ärftliga sjukdomar har vi som kan komma att ge problem med levern?
- Hemokromatos, AAT – brist, wilsons sjukdom
| o Alla är autosomalt recessiva
36
Hur får vi järn?
- Livsviktig mineral – vi får det via kosten
- 10 - 20 mg järn i normalkost.
- Används för att binda ex. Hb, hjälper vissa enzymer (cytokrom behöver) och det vi inte behöver lagras i form av ferritin.
- Vi behöver 1 - 2 mg järn / dag (kvinnor kanske lite mer). Alltså skulle vi alla bli järnförgiftade men det blir vi inte normalt.
37
Hur ser den normala järnomsättningen ut?
- Normalt tar vi in mer än vad vi gör av med, därför reglerar levern utsöndringen via hepcidin.
- Järn absorberas bäst i Fe2+ (via transportprotein DMT1 på enterocyter - transporterar in alla 2 värda mineraler, zink, koppar) och för att komma ut på andra sidan åker den genom ferroportin - i cirkulationen binder det transferrin. Det vi inte behöver lagrar vi och det lagras ffa i levern.
- När järn/transferrin kommer dit tas de upp av transferrin2 receptorer (på hepatocyter) där bredvid sitter 2 receptorer nära HFE-receptor och HJV receptor som interagerar med denna.
- Hepcidin kommer ut när det är mkt järn i levern och det går till hepatocyterna och blockerar ferroportinets genomsläpplighet för järn och enterocyten trillar av inom en vecka och ut med feces.
- Samma sak sker i makrofagerna
38
Hemokromatos kan vara hereditär eller förvärvad. Vad är vanligast?
- Hereditär är vanligast och beror på mutation i HFE- genen. Gör att man syntetiserar lägre mängd hepcidin.
- Förvärvade är ovanligare och beror på thalassemi, hemolytiska anemier, alkohol (inducerar DMT1 + skadar levern -> mindre hepcidin), metabolt syndrom.
- Thalassemier är vanligt i mellanöstern och medelhavsområden och har någon annan mutation där hepcidinproduktion minskar.
39
Varför är järn inte bra att ha i stora mängder?
- Det är väldigt reaktivt, byter från 2+ till 3+ och då frisätts fria syreradikaler.
40
Från vad syntetiseras AAT?
- Från hepatocyterna
- Hämmar trypsin, i synnerhet leukocytelastas -> förhindrar vävnadsskada och fibros.
o Vi vill inte bryta ned elastin typ i lungorna för då får vi emfysem
- Den vanligaste allelen som ger normal AAT – halt benämns M
- Drygt 100 varianter av mutationer finns beskrivna. De viktigaste ur klinisk synvinkel är Z och S.
41
Hur ser Z – mutationen ut för AAT – brist?
- Z- mutation -> normal produktion, men konformationsändrat så att det inte kommer ut ur hepatocyterna, ansamlas istället. Aggregering i hepatocyterna -> immunreaktion -> ROS-> leverskada (endast Z – mutation är kopplad till leversjukdom)
- sannolikt degraderas AAT intracellulärt av lysosomala enzymer varvid vävnadsskada uppstår
- manligt kön och hittills okända genetiska faktorer tycks öka risken för leverskada.
42
Vad innebär wilsons sjukdom?
- Ovanlig sjukdom som kan bero på väldigt många olika mutationer i samma gen -> olika svårighetsgrad av sjukdomen.
- Loss – of – function – mutation i genen -> sämre utsöndring av koppar (via gallan) från hepatocyterna -> koppar ansamlas i hepatocyterna och svämmar till slut ut i cirkulationen -> leverskada via oxidativ stress. Även andra sekundär komplikationer av förhöjda kopparnivåer i blodet: CNS, njurar.
Vanligt att man ser kayser – fleischer – ring i ögonen. grön rand vi hornhinnan
43
Det finns fämst tre autoimmuna leversjukdomar. Var sitter dem?
- 2 st som företrädesvis drabbar gallvägarna och 1 som är belägen i hepatocyterna.
- Den som drabbar främst Hepatocyterna kallas autoimmun hepatit --> långgången kan leda till cirros.
- Gallvägsautoimmuna sjukdomar - primär, biliär kolangit (PBC) --> drabbar dom små gallvägarna inne i levern bredvid heptocytyten - de intralobulära gallvägarna (mikroskopisk sjukdom) primärt kvinnor. T – celler orsakar gallgångsdestruktion.
o Två av tre krävs för diagnos: leverprober med kolestatisk bild(ALP/GT – stegring)
- Och primär skleroserande kolangit (PSC). - drabbar både de stora gallgångarna, utanför levern, och de små drabbas av fibros och stenos + involverad en immunologisk inflammation.
- PSC har nära samband med att många patienter har autoimmunitet i tjocktarmen.
- AIH, autoimmun hepatit, är kronisk leverinflammation
Vid dessa kan man utveckla kollangiocarcinom (malignitet i gallvägarna, sämre diagnos än levercancer).
