Libération et absorption

Question 1

Qu’est-ce que la biopharmacie?

Answer 1

C’est la compréhension des systèmes corporels et comment un médicament est absorbé suite à son administration. C’est donc à cheval entre la galénique et la pharmacocinétique.

Question 2

Nommez les éléments du tractus gastro-intestinal dans l’ordre de passage?

Answer 2

1. Bouche
2. Oesophage
3. Estomac
4. Intestin grêle
5. Caecum
6. Colon
7. Rectum
8. Anus

Question 3

Concernant le transit dans le TGI, où se retrouve le temps de résidence le plus court?

Answer 3

L’oesophage (à peine quelques secondes le temps d’avaler.

Question 4

Quelles est la fonction primaire des cellules épithéliales de l’oesophage?

Answer 4

De protéger:
- Sécrète du mucus pour permettre la lubrification de la nourriture et protéger la partie inférieure de l’oesophage du pH gastrique

Question 5

Pourquoi est-il important de boire de l’eau en prenant des médicaments?

Answer 5

• 250 mL d’eau est nécessaire à la désintégration du Rx
• Pour éviter l’absorption de l’eau située sur les muqueuses

Question 6

Concernant le transit dans le TGI, où se trouve le pH le plus bas?

Answer 6

L’estomac (1 à 3,5 à jeun)

Question 7

Qu’est-ce qui est sécrété dans les sécrétions gastrique? (4)

Answer 7

• L’acide chlorhydrique sécrétée par les cellules pariétales de la muqueuses
• L’hormone gastrine qui est un stimulateur de la production d’acide gastrique. La stimulation de la gastrine est réalisée par les peptides, les acides aminés et la distension de l’estomac
• Les pepsines sécrétées par les cellules peptiques sous forme de précurseur pepsinogène
• Le mucus sécrété par la surface muqueuse pour protéger contre l’autodigestion

Question 8

Quelles sont les fonctions principales de l’estomac? (3)

Answer 8

1. Réservoir temporaire pour la nourriture pour une libération contrôlée vers le duodénum
2. Réduire les aliments ingérés en pâte uniforme et crémeuse (chyme) - action du pH acide et des enzymes
3. Réduire le risque d’agents nuisibles d’atteindre l’intestin

Question 9

Concernant le transit dans le TGI, où se retrouve la plus grande surface? Pourquoi?

Answer 9

L’intestin grêle (200 m2) puisque les cellules contiennent des villosités et des microvillosités qui
augmentent énormément la surface de contact (600x) et d’absorption.

Question 10

Quels sont les 3 segments de l’intestin grêle? Comment varie le pH dans ces segments?

Answer 10

• le duodenum: 20-30cm (pH très faible)
• le jejunum: 2 mètres (pH faible)
• l’ileum: 3 mètres (pH plus ou moins faible)

Question 11

Quelles sont les principales fonctions de l’intestin grêle? (2)

Answer 11

1. Digestion: débuté dans l’estomac et complété dans l’intestine grêle
2. Absorption: nutriments et médicaments

Question 12

Concernant le transit dans le TGI, où se retrouve le temps de résidence le plus long?

Answer 12

Le colon (39h pour les 20-30 ans et 66h pour les 74-85 ans)

Question 13

Comment est la surface de contact du colon?

Answer 13

Moins grande que celle de l’intestin grêle, mais il présente des microvillosités et de cryptes qui augmentent la surface d’environ 10-15 fois.

Question 14

Quelles sont les fonctions principales du colon?(2)

Answer 14

• Absorption des ions sodium, chlore et de l’eau en échange des ions bicarbonate et potassium (rôle homéostatique)
• Entreposage et compaction des fèces

Question 15

Concernant le transit dans le TGI, où se trouve le pH le plus élevé?

Answer 15

L’intestin grêle (6 à 7,5) et le colon (6-6,5 pour le caecum et 7-7,5 pour la partie distale).

Question 16

Concernant le transit dans le TGI, où se retrouve la plus grande colonisation de bactéries? À quoi sert ces bactéries?

Answer 16

Le colon:
- Ces bactéries sont responsables de différentes réactions métaboliques
- Hydrolyse des esters d’acide gras
- Dégradation des polysaccharides pour produire des acides gras de petites chaînes ce qui diminue le pH et entraîne la production de gaz (hydrogène, dioxyde de carbone et méthane)

Question 17

Quels sont les différents mécanismes d’absorption des Rx? (4)

Answer 17

1. Diffusion passive
2. Transport actif (efflux et influx)
3. Transport paracellulaire
4. Endocytose

Question 18

Quelles sont les caractéristiques des molécules qui passe par diffusion passive?

Answer 18

• MM 400 g/mol
• LogP 3
• Bonne solubilité
  (Absorption non saturable)

Question 19

Comment est le graphique représentant la vitesse d’absorption en fonction de la dose d’un mélange de diffusion passive et transport actif?

Answer 19

1. Au début, le transport actif est non saturé donc quand la dose augmente l’absorption augmente aussi
2. Après un certain moment, le transport actif devient saturé donc il reste que la diffusion passive (pas un plateau)

Question 20

Quelles sont les caractéristiques des molécules qui passe par transport paracellulaire?

Answer 20

• MM 182 g/mol
• LogP -2.54 (lipophile)
• Très soluble
  (Absorption non saturable)

Question 21

Comment est le graphique représentant la vitesse d’absorption et fonction de la dose d’un mélange de diffusion passive et transport actif d’influx et d’efflux?

Answer 21

1. Au début, le transport actif est non saturé donc il y a l’influx, l’efflux et le transport passif
   
   • l’efflux agit en sens contraire au 2 autre transport alors la pente augmente que légèrement
2. Après un certain moment, le transport actif d’influx et d’efflux devienent saturé donc il reste que la diffusion passive.
   
   • Ça augmente avec une pente plus abrupte (pas un plateau)

Question 22

Quelles sont les barrières à l’absorption?

Answer 22

1. Solubilité
2. Stabilité chimique
3. Perméabilité
4. Métabolisme présystémique

Question 23

Qu’est-ce que l’équation de Fick? Qu’est-ce qu’elle explique?

Answer 23

dQ/dt = (D x A x delta C) / h
dQ / dt: flux de matière (quantité de matière en fonction du temps)
D: Coefficient de diffusion
A: surface de la membrane
delta C: Gradient de concentration
h: épaisseur de la membrane
L’équation explique la cinétique de diffusion d’un soluté au-travers d’une membrane et elle dit que la vitesse de diffusion est donc directement proportionnelle à la différence de concentration entre les deux côtés de la membrane.

Question 24

Dans le cas où l’équation s’applique à la diffusion passive qu’est-ce qui va influencer la diffusion?

Answer 24

• Dans ce cas, A et h sont des constantes pour l’intestin humain et D dépendra de chaque médicament
• Aussi, la concentration dans l’intestin est généralement très supérieure à celle de la circulation sanguine: delta C = Cint
  => dQ/dt = k x Cint (k: constante de proportionnalité ou d’absorption - D)

Question 25

Qu'est-ce que l'équation de Noyes et Whitney?

Answer 25

L'équation de Fick appliqué à la dissolution: dQ/dt = (D x A x delta C) / h -Lorsqu'une particule de dissout, il forme une couche stationnaire à sa surface - Cs: concentration de la solution à la surface de la particule correspond à la solubilité - C: concentration dans le vrac de la solution - D: Coefficient de diffusion (molécule) - A: Surface de la particule - delta C: Cs-Ci - C (ou Cs si Cs >> C) - h: épaisseur de la couche de diffusion

Question 26

Quelle est la différence entre la loi de Fick et Noyes et Whitney?

Answer 26

Fick: La loi de diffusion de Fick met en relation le **transport de masse (dQ/dt)** avec l’épaisseur d’une membrane (h), la surface exposée (A), le coefficient de diffusion (D) et le gradient de concentration delta C de part et d’autre de la membrane. Noyes et Whitney: Cette loi est utilisée par Noyes-Whitney pour expliquer la dissolution d’un composé avec le modèle d’une particule enveloppée d’une couche stationnaire d’eau: – La **vitesse de dissolution (dQ/dt)** dépend de la surface spécifique (A), du gradient de concentration (Cs-Ci), de l’épaisseur de la couche (h) et du coefficient de diffusion (D).

Question 27

Qu'est-ce que la couche stationnaire?

Answer 27

La couche stationnaire de diffusion est un microenvironnement qui est contrôlée par la particule; elle n’est pas contrôlée par le vrac de la solution.

Question 28

Qu'est-ce qui va se retrouver dans le couche de diffusion si on tente de dissoudre: 1. Un sel 2. Une forme non-ionisée

Answer 28

1. C'est le sel qui va être présent dans la couche de diffusion 2. C'est cette forme non-ionisée qui va être présent dans la couche de diffusion

Question 29

Que doit-on utiliser entre un sel ou une forme non-ionisée si on veut obtenir une cncentration Cs plus élevée? Quel est l'effet d'un Cs plus élevée?

Answer 29

Le sel et avec un Cs plus élevé le gradient de concentration est plus élevé et la vitesse de dissolution est augmentée.

Question 30

Est-ce que la solubitlité de la molécule va changer si on dissolve un sel ou non?

Answer 30

Non, la solubilité totale restera la même. C’est une propriété intrinsèque de la molecule à un pH donné, dépend du pH du milieu.

Question 31

Qu'est-ce qui contrôle l'état d'ionisation du Rx dissous?

Answer 31

Le pH

Question 32

Nommer et expliquer les techniques suivantes utilisées pour augmenter la vitesse de dissolution d’un médicament.

Answer 32

- **Choisir la forme sel plutôt qu'une forme non-ionisé** -augmente Cs à la surface de la particule, augmente le gradient et donc augmente la vitesse de dissolution - **Réduire la taille** -plus de surface exposée - **Choisir un autre polymorphe, une forme amorphe ou un solvate qui aura une énergie de liaison plus faible** -Les liens du cristal doivent être brisés pour dissoudre une molécule. Si ça se brise facilement, ça se dissout plus vite. -Il se forme une solution sursaturée à la surface de la particule Cs > Solubilité et delta C augmente (ça se dissout plus vite).

Question 33

Est-ce que le fait d'utiliser un sel, réduire la taille ou utiliser un amorphe va affecter la solubilité totale?

Answer 33

Non, la solubilité totale dépend uniquement du pH de la solution.

Question 34

Comment la forme du Rx peut influencer sa biodisponibilité?

Answer 34

1. Le médicament doit être dissous avant d’être absorbé donc le nombre d’étapes requis pour dissoudre le médicament dans les fluides intestinaux varie avec la forme pharmaceutique.

Question 35

Quelles sont les caractéristiques des solutions aqueuses?

Answer 35

1. La dose du Rx doit être soluble et stable dans l'eau 2. Forme pharmaceutique qui présente le médicament sous sa forme la plus disponible 3. Il est toutefois possible que la composition et le pH dans le TGI fasse précipiter le médicament qui devient alors moins biodisponible 4. Il est possible d’utiliser des surfactants, des cosolvants et de faire des complexes d’inclusion pour augmenter la solubilité d’un médicament

Question 36

Quelles sont les caractéristiques des suspensions aqueuses?

Answer 36

1. Lorsque la solubilité d’un médicament ne permet pas de préparer une solution, une suspension bien formulée devient souvent la forme permettant d’obtenir la meilleure dissolution 2. En plus de la stabilité chimique, il faut aussi tenir compte de la **stabilité physique** et le l’uniformité de contenu 3. La taille des particules, la forme cristalline et le sel utilisé pourront avoir un impact sur la vitesse de dissolution.

Question 37

Que compose les capsules liquides?

Answer 37

- Gélatine - Véhicule liquide généralement huileux - Actif dissous

Question 38

Quel est le processus d'absorption des lipides?

Answer 38

1. Entrée des lipides 2. Émulsification 3. Micellisation 4. Diffusion/transport

Question 39

Pourquoi il ne faut pas disperser un médicament peu soluble et lipophile dans un véhicule lipidique ?

Answer 39

Car, le Rx va vouloir suivre le transit et être éliminé en restant dans le véhicule lipidique. Il ne sera donc pas absorbé.

Question 40

Quelles sont les caractéristiques des capsules liquides?

Answer 40

1. le corps de la capsule doit se dissoudre et se rompre pour libérer le contenu 2. Le contenu de la capsule va se mélanger avec les fluides du TGI pour former soit une solution, une suspension ou une émulsion 3. Le mécanisme exact d’absorption va dépendre de la phase ou se trouve le médicament 4. le médicament doit être stable dans le véhicule choisi 5. Si la capsule liquide est faite à partir d’une suspension, la stabilité physique, la taille des particules, la forme cristalline et l’utilisation d’un sel doivent être considérés

Question 41

Comment se dissout une capsule traditionnelle (gélatine dure) fait: 1. Uniquement de particules hydrophobe 2. De particules hydrophobes et hydrophiles

Answer 41

1. - L'enveloppe de la capsule de dissolve au contact de fluides gastrointestinaux - Le contenant est exposé aux fluides et garde la forme de capsule - Dissolution lente 2. - L'enveloppe de la capsule de dissolve au contact de fluides gastrointestinaux - Les particules hydrophiles se dissolvent au contact des fluides et crée une surface poreuse - Les fluides gastrointestinaux peuvent pénétrer dans les pores - Dissolution plus rapide

Question 42

Quelles sont les caractéristiques des capsules traditionnelles (gélatine dure)?

Answer 42

1. Le contenu des capsules doit être adéquatement mouillés ou dispersés dans les fluides du TGI avant de se dissoudre pour permettre l’absorption 2. L’utilisation d’excipients hydrophile et d’agents mouillants facilitera cette étape 3. Il est aussi possible d’utiliser des excipients qui gonfleront au contact de l’eau 4. Comme le médicament est présent sous sa forme solide, la taille des particules, l’utilisation d’un sel et la forme cristalline auront un impact sur l’absorption 5. Les excipients et le tassement de la poudre dans la capsule pourront aussi avoir une influence 6. Certaines capsules sont prévues pour ne pas se dissoudre en milieux acide pour protéger le contenu du milieu gastrique

Question 43

Quelles sont les caractéristiques des comprimés?

Answer 43

1. La compression réduit considérablement la surface de contact 2. Une étape de désintégration est requise pour permettre une dissolution rapide par la suite 3. Des désintégrants peuvent être utilisés pour faciliter cette étape 4. Comme le médicament est à l’état solide, la taille des particules, la forme cristalline ou l’utilisation d’un sel doivent être considérés 5. Les comprimés sont souvent à partir de poudres granulées; les propriétés de ces granules seront critiques 6. Les paramètres de compression (pression et vitesse) auront aussi un impact sur la dissolution

Question 44

Quelles sont les caractéristiques des comprimés enrobés?

Answer 44

1. L’enrobage des comprimés peut être fait pour des raisons d’esthétique ou d’identification, ou encore pour masquer un mauvais goût 2. Dans certains cas l’enrobage peut aussi être utilisé pour prolonger la stabilité du comprimé contre la photodégradation, l’hydrolyse ou l’oxydation 3. La dissolution de l’enrobage est alors requise avant que la désintégration du comprimé soit possible 4. La dragéification consiste à enrober les comprimés d’une couche relativement épaisse de sucre 5. L’enrobage pelliculaire consiste à enrober les comprimés d’une couche très mince de polymère 6. Il existe aussi des enrobages fonctionnalisés pour prolonger ou retarder la libération du médicament