Mélange, Granulation et Séchage Flashcards
(34 cards)
1
Q
Quels sont les types de mélanges?
A
- Mélange positifs
- Se forment spontanément sans apport additionnel d’énergie (mélanges gazeux, solide soluble dans un liquide, liquides miscibles)
- Mélange négatifs
- Tendent à se séparer spontanément sans apport additionnel d’énergie (suspensions, émulsions, crèmes)
- Lorsque la séparation est rapide (suspension instable), il faut un apport continu d’énergie pour maintenir ces mélanges
- Lorsque la séparation est lente, il faut un apport important d’énergie pour préparer ces mélanges, mais ils peuvent rester stable pour un certain temps
- Mélange neutres
- Requièrent de l’énergie pour être préparés et requièrent de l’énergie pour être séparés (mélanges de poudres, certains semi-solides très épais)
2
Q
Comment on évalue la qualité d’un mélange? Quelles sont les manipulations?
A
- On évalue la qualité d’un mélange en faisant 10 prélèvements dans le lit de poudre (peut varier selon le type de mélangeur)
- On évalue par la suite la teneur de ces prélèvements
- On calcule la moyenne, l’écart type et le coefficient de variation (écart type/moyenne)
- Plus le coefficient de variation est faible meilleur est le mélange (< 6%)
3
Q
Quelle est l’échelle d’observation?
A
Souvent l’échelle de fabrication est plusieurs ordres de grandeurs supérieur à la taille d’une unité:
- Un lot de 100 kg de mélange sert à préparer 1 000 000 de comprimé de 100 mg
4
Q
Quels sont les aspects/attribut critique de la qualité du produit?
A
- L’uniformité de dose
- Le ratio principe actif/excipient
- Plus le ratio est disproportionné, plus il y a des risques d’avoir une mauvaise uniformité de dose même si le mélange est complètement aléatoire
5
Q
Comment on peut vérifier la variation de proportion des composantes du mélange mathématiquement?
A
En calculant l’écart-type et le coefficient de variation et voir si c’est conforme:
-La norme USP exige un CV < 6%, mais il est souvent sage de viser plus bas pour éviter de rejeter trop de lots.
6
Q
Quels sont les 3 mécanismes de mélange des poudres?
A
- Mécanisme de convection
- Une masse importante de poudre est déplacée dans le mélangeur et se distribue dans la masse totale
- Mécanisme de cisaillement
- Une portion du lit de poudre est séparée en différentes couches de cisaillement qui se mélangent
- Mécanisme de diffusion
- Lors du mélange, le lit de poudre prend de l’expansion et incorpore de l’air entre les particules, ceci permet aux particules de glisser les unes entre les autres.
7
Q
Quels sont les 3 mécanismes de mélange des liquides?
A
- Le transport de masse
- Tout comme la convection, il s’agit d’un mécanisme de mélange grossier où de larges portions de liquide sont déplacées
- La turbulence
- Ici, des petites portions de liquide se déplacent de façon désordonnée en changeant continuellement de vitesse et de direction
- La diffusion moléculaire
- En milieu liquide, les molécules se déplacent beaucoup plus librement et ceci contribue éventuellement au mélange
8
Q
Qu’est-ce que la ségrégation?
A
La ségrégation se produit lorsqu’un mélange se sépare partiellement ou complètement en ses
parties
- Ceci correspond à un « démélange »
9
Q
Qu’est-ce qui est requis pour qu’une ségrégation se produise?
A
- De l’énergie doit être fournie au mélange que ce soit:
- Transport du mélange
- Transfert (friction contre les parois ou courant d’air passant dans le lit de poudre)
- Vibration lors des opérations de fabrication - Les composantes du mélange doivent avoir différentes propriétés physiques:
- Taille de particules (le plus fréquent)
- Densité des particules
- Morphologie des particules
10
Q
Quels sont les facteurs influençant la ségrégation?
A
- Granulométrie
- Les petites particules peuvent glisser entre les grosses par percolation
- L’agitation lors d’une opération de mélange fournit plus d’inertie aux grosses particules qui
mettent alors plus de temps à s’arrêter. Ceci se nomme la ségrégation par trajectoire - Durant le mélange, l’air turbulent entraine les petites particules par élutriation. Le même phénomène se produit lors du transfert des poudre
- Densité des particules
- Une différence de densité peut contribuer à de la ségrégation par trajectoire et aussi par élutriation
- L’effet est encore plus important des les lits d’air fluidisé
- Morphologie
- Les particules sphériques ont un meilleur écoulement que les particules non-sphériques, ceci peut contribuer à trier les particules selon leur forme
11
Q
Pourquoi il faut s’assurer que le temps de mélange soit optimal pour éviter la ségrégation?
A
Car si le temps est trop court -> pas mélanger et si trop long -> démélangé
12
Q
Quelle sont les conditions pour minimiser la ségrégation?
A
- Sélection d’une distribution de taille uniforme et étroite par broyage, triage ou cristallisation
- Sélection d’excipients ayant une densité similaire
- Granulation
- Limiter les transferts lors de la fabrication et encore plus les convoyeurs pneumatiques
- Utiliser des trémies limitant le temps de résidence du mélange
- Préférer des équipements qui permettent de faire plusieurs opérations unitaires sans transferts
- Préparer des mélanges ordonnés
13
Q
Qu’est-ce qu’un mélange ordonné?
A
- Des très petites particules sont adsorbées sur des plus grosses particules
- L’ensemble se comporte comme une seule particule et limite la ségrégation
- La particule porteuse est souvent du lactose
- Les particules adsorbées sont généralement d’un principe actif micronisé
- Cette stratégie peut être utilisé pour des aérosols ou aussi pour préparer des comprimés par compression directe
- Attention, une grosse particule ne peut adsorber qu’un nombre limité de particules micronisées…
14
Q
Quelles sont les caractéristiques d’un tambour mélangeur?
A
- Un mélangeur qui mélange par simple culbutage
- Les tambours mélangeurs peuvent avoir différentes configurations pour ajouter une composante de cisaillement au mélange
- Lors du culbutage, le lit de poudre se dilate, permettant un meilleur mélange par convection et diffusion
- Le tambour de mélange peut aussi être utilisé pour entreposer et transporter le produit intermédiaire
15
Q
Quelles sont les caractéristiques d’un mélangeur-agitateur?
A
- Il s’agit d’une catégorie de mélangeurs qui utilise le mouvement d’une pale pour induire un mélange par convection
- Les mélangeurs-agitateurs sont plus efficaces que les tambours mélangeurs pour les poudres ayant de mauvaises propriétés d’écoulement
- Ce type de mélangeur peut être utilisé avec les poudres sèches, mais aussi avec les semi-solides
- Un faible mélange est souvent observé dans les zones inaccessibles aux pales;
- Plusieurs modèles de mélangeurs-agitateurs sont disponibles
16
Q
Quelles sont les caractéristiques d’un mélangeur high-shear?
A
- Les mélangeurs high-shear permettent à la fois de mélanger et de granuler les poudres
- De longues pales centrales poussent le lit de poudre vers les murs du mélangeur qui revient ensuite au milieu du mélangeur
- De petites pales perpendiculaires induisent une force de cisaillement additionnelle
- Considérant l’énergie importante de mélange, il faut être prudent avec les matériaux qui peuvent être fracturés aisément
- En ajoutant un liquide liant, il est possible d’utiliser cet équipement pour faire de la granulation humide
17
Q
Quelles sont les caractéristiques des différents types de mélangeur à liquide?
A
- Mélangeurs à pales
- Le liquide doit être suffisamment fluide;
- La formation d’un vortex peut conduire à incorporer de l’air au liquide et à du moussage
- Mélangeurs à turbine
- Utile pour les fluides plus visqueux
- Un système de pales à haute vitesse force le liquide dans la tête du mélangeur et l’expulse par des perforations radiales
- Ceci crée une force de cisaillement importante pouvant former des émulsions avec les liquides immiscibles
- Les mélangeurs à turbine ne sont pas très efficace avec les mélanges très visqueux
18
Q
Quelle est l’utilité de la granulation?
A
- Pour éviter la ségrégation tout en préservant les avantages d’une taille de particule réduite
- Pour améliorer l’écoulement
- Ainsi, la granulation diminue la friction totale entre les particules et contribue à améliorer l’écoulement
- Pour améliorer les propriétés de compaction
- En utilisant une méthode de granulation humide on peut dissoudre un agent liant dans la solution de granulation et il sera uniformément distribué à la surface des granules et contribue à améliorer les propriétés de compaction du mélange
GROS BÉMOL: Ceci ne s’applique qu’aux méthodes de granulation humide. Le processus de granulation sèche réduit la compactibilité du mélange
- En utilisant une méthode de granulation humide on peut dissoudre un agent liant dans la solution de granulation et il sera uniformément distribué à la surface des granules et contribue à améliorer les propriétés de compaction du mélange
- Pour limiter les poussières et l’exposition des opérateurs lors de la fabrication
- Dans certains cas, l’impact de l’absorption d’eau par les produits hygroscopique sera moindre pour des granules que pour des poudres non-granulées
- Pour augmenter la densité
19
Q
Quelles sont les étapes de la granulation humide?
A
- Mélange le PA, l’agent de masse et le désintégrant
- Granulation grâce à l’eau et le liant qui ont été mélangé ensemble préalablement
- Séchage
- Ajoute le lubrifiant et on mélange
- Compression ou encapsulation
20
Q
Quel est le mécanisme de pontage liquide?
A
- Dès l’ajout d’une petite quantité de liquide, une pellicule d’eau immobile se dépose à la surface des particules
- Réduction des répulsions électrostatiques
- Densification du lit de poudre;
- Augmentation des forces de van der Waals
- En ajoutant plus d’eau, la pellicule d’eau devient mobile et peut ponter des particules
- Le passage vers un état plus dense peut se faire de deux façons
- Ajouter plus d’eau
- Chasser l’air en augmentant l’énergie de mélange
21
Q
Quel est le mécanisme de pontage lors du séchage?
A
- Solidification de l’agent liant
- Si un agent liant est dissout dans le liquide de granulation, celui-ci va se solidifier pour ponter les particules lors du séchage
- Cristallisation d’une substance dissoute
- L’ajout d’eau peut dissoudre une partie du mélange sec
- Dans ce cas, la portion dissoute se resolidifiera lors du séchage et pourra ponter les particules
- Dans le cas où le liant est ajouté au mélange sec avant la granulation, c’est principalement ce mécanisme qui sera responsable du pontage
22
Q
Quelles sont les techniques de croissance des granules?
A
- Coalescence
- Deux granules se fusionnent pour former un plus gros granule
- Peut conduire à des granules gigantesques si la granulation est prolongée de façon inadéquate
- Bris
- Un granule plus fragile se fracture et les particules produites se déposent à la surface des granules plus solides
- Transfert par attrition
- Un granule plus dur effrite un granule plus friable pour lui voler quelques particules
- Stratification
- Se produit lorsque l’on ajoute une poudre sèche aux granules
- La poudre sèche forme une pellicule à la surface des granules
23
Q
Nommez deux autres méthodes pour effectuer une granulation humide.
A
- Mortier et pilon
- pour des petits lots
- Mélangeur planétaire (Kitchen aid)
- C’était la méthode utilisée avant l’introduction des mélangeurs high shear
- Comme l’énergie de mélange est moindre, cette méthode produit des granules on tendance à coalescer plutôt que de se fracturer
- Une étape de tamisage humides est alors souvent nécessaire
24
Q
Quelles sont les étapes de la granulation sèche?
A
- Mélange le PA, l’agent de masse, le désintégrant et le liant
- Ajout du lubrifiant et mélange
- Compaction
- Broyage
- Ajout du lubrifiant et mélange
- Compression ou encapsulation
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Quel est le mécanisme de pontage lors de la granulation sèche?
- La densification de la poudre conduit à mettre les particules du mélange en contact intime et à maximiser les forces de cohésion de la même façon que les comprimés sont produits
- Certains liants peuvent aussi fondre conséquemment à la chaleur générée par la compaction; la resolidification contribue à consolider les particules
26
Quelles sont les différence entre la granulation humide vs sèche?
1. La granulation humide implique d’ajouter de l’eau au procédé
- Possibilité d’hydrolyse ou autre instabilité durant le procédé
2. L’eau ajoutée lors de la granulation humide doit être retirée par séchage
- La chaleur nécessaire peut dégrader le produit;
- Le séchage implique une étape et un équipement supplémentaire au procédé
3. La granulation humide augmente généralement la compactibilité;
4. La granulation sèche peut réduire la compactibilité
- Une partie de la plasticité des matériaux sera consommée lors de l’étape de compaction et n’est plus disponible pour la compression de comprimé
5. La granulation sèches produit des granules grossiers ayant une distribution de taille très
large
- Beaucoup plus sujet à la ségrégation que des granules produits par la voie humide
6. La granulation sèche peut induire du polymorphisme (formes amorphes,…)
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Qu'est-ce que l'eau liée et l'eau non-liée?
Eau liée:
- La partie liée de l’eau ne peut exercer sa pleine pression de vapeur et est plus difficile à évaporer;
- L’eau liée comprends l’eau de cristallisation, mais aussi l’eau qui est adsorbée à la surface ou absorbée dans la microporosité du produit
Eau non-liée:
- Une partie de l’eau contenue dans un solide est sous forme libre
- L’eau libre exerce sa pleine pression de vapeur et est facile à évaporer
28
Quelles sont les caractéristiques de l'humidité?
1. L’humidité contenue dans un solide est fonction à l’équilibre de l’humidité et de la température de l’air ambiant
2. L’humidité d’un produit s’exprime comme suit
- H = masse d’eau / masse totale, rapporté en %
3. L’humidité relative de l’air s’exprime comme suit
- RH = masse d’eau par kg d’air / masse d’eau saturant 1 kg d’air à la même température, rapporté en %
4. Lors du séchage, l’humidité du produit est transférée à l’air ambiant en poussant l’équilibre de
façon favorable
5. L’évaporation est un processus endothermique, alors ceci conduit à refroidir le produit et l’air et
doit être considéré dans le procédé pour éviter la condensation
29
Quels sont les méthodes de séchage des masses humides?
1. Séchage par convection (courant d'air chaud)
- Lit d'air fluidisé
2. Séachage par conduction (transfert de chaleur)
- Four à vide
3. Séchage par radiation
- Four à micro-ondes
4. Spray drying
- Vaporiser une solution ou une suspension, puis à sécher rapidement les gouttelettes formées
5. Lyophilisation
- séchage par sublimation (solide -> gazeux) d'un échantillon congelé
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Quels sont les avantages du spray drying?
- La vaporisation permet un séchage extrêmement rapide
- L’évaporation rapide réduit la température au niveau de la particule
- Produit des particules sphériques uniformes qui ont des bonnes propriétés de dissolution, d’écoulement et de compression
- Très utiles pour les aérosols
- Très souvent ce procédé augmentera la biodisponibilité d’actifs limités par leur solubilité
- Permet de passer d’une solution diluée à un produit facilement manufacturable en une seule étape rapide
- Est un procédé continu par opposition à un procédé par lot
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Quels sont les désavantages du spray drying?
- Équipement imposant et coûteux
- Nécessite de traiter un volume d’air important
- Génère des formes amorphes
32
Quelles sont les étapes de la lyophilisation?
1. Congélation: La température est portée sous le point de fusion du produit pour le congeler
2. Séchage primaire: La pression est diminuée et la température est augmentée de façon a permettre la sublimation de la glace
3. Séchage secondaire: L’humidité résiduelle est éliminée en augmentant la température jusqu’à 50 ou 60°C si possible
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Quels sont les avantages de la lyophilisation?
- La très basse température de séchage contribue à éviter la dégradation
- Le produit final occupera le même volume que la solution initiale produisant un produit très poreux et facile à reconstituer
- Le séchage se fait sous vide (en l’absence d’air), ce qui contribue à minimiser la dégradation
- Le séchage se fait généralement directement dans le contenant du produit fini
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Quels sont les désavantages de la lyophilisation?
- Le produit obtenu est généralement très hygroscopique et difficile à manipuler
- Le procédé est très lent et complexe à mettre à l’échelle
- Le procédé implique l’utilisation d’un équipement volumineux et dispendieux
- Le polymorphisme est à contrôler
