Modul 1 - Torrblandning av pulver Flashcards
(14 cards)
Bakgrund
Bakgrund
* Ett blandningssteg ingår praktiskt taget alltid vid farmaceutisk tillverkning.
* Torrblandning: Blandning av pulver, tabletter och kapslar och inhalationspreparationer.
* Syftet är att fördela komponenterna jämnt så att halten aktiv blir den önskade: Varje dos ska ha en halt som inte undviker från det acceptabla värdet.
* Man skiljer på positiva, negativa och neutrala blandningar (pulver är neutrala).
Positiva blandningar är system där komponenterna blandar sig spontant. Det krävs lite eller ingen energi för att få en jämn fördelning.
Negativa blandningar, däremot, har en naturlig tendens att separera. Partiklarna segregerar, ofta på grund av skillnader i storlek, form eller densitet.
Typer av blandningar
Typer av blandningar
1. Slumpvisa (randomiserade): Partiklar ligger slumpvis.
- Adhesiva (även kallade ordnade eller interaktiva blandningar): Små LM partiklar hårt bundna till stora bärare partiklar —> Bättre flytförmåga hos pulver för inhalation, snabba upplösningar samt förbättra dos homogenitet för låg dos LM.
Randomiserade blandningar:
Randomiserade blandningar:
* I enklaste två komponenter: Aktiv substans och hjälpämne.
* 𝑝 = proportionen aktiv substans (till exempel 𝑝 = 0,1 = 10%)
* 𝑞 = proportionen hjälpämne
* 𝑞 = 1 − 𝑝 (till exempel 𝑞 = 1 − 𝑝 = 0,9 = 90%)
- Stickprov med 𝑛 partiklar
- Hur många av dessa är aktiv substans?
När man vill analysera homogenitet i en pulverblandning, gör man ofta stickprov (dvs. drar ett litet antal partiklar, n, ur blandningen).
Att ta reda på: Hur många av de n partiklarna är aktiv substans? Vi beräknar sannolikhet och utfall.
API och hjälpämne:
* Proportioner 𝑝 och 𝑞 = 1 − 𝑝
* 𝑛 = Totalantalet partiklar i stickprovet
* 𝑋 = Antalet partiklar av aktiv substans
* 𝑋 ∈ Bin (𝑛, 𝑝): väntevärde 𝑛𝑝 (Detta är det genomsnittliga antalet aktiva partiklar man förväntar sig i ett stickprov med n partiklar) och varians 𝑛𝑝𝑞 (Variansen beskriver hur mycket resultaten förväntas variera runt medelvärdet): Detta betyder att antalet aktiva partiklar i ett stickprov, X, följer en binomialfördelning.
- 𝑃 = 𝑋/𝑛:
- Väntevärdet för proportion aktiv = 𝑝: Det betyder att den förväntade andelen aktiva partiklar i stickprovet är samma som i hela blandningen.
- Standardavvikelse för proportion aktiv 𝑆R = Ruten ur 𝑝𝑞/𝑛: Standardavvikelsen anger hur mycket andelen aktiva i stickprovet kan förväntas variera.
- Variationskoefficient för proportion aktiv 𝐶V𝑝 = 𝑆𝑅/𝑝: Detta är standardavvikelsen i förhållande till medelvärdet. Mått på homogenitet i procentform. Låg CVp = bra blandning (homogen).
CV (variationskoefficient) uttrycker variation i förhållande till medelvärdet. Den är särskilt användbar när man jämför blandningar med olika dosnivåer, eftersom den ger variationen i procent.
Hur gör man i praktiken?
Hur gör man i praktiken? Hur man i praktiken utvärderar homogenitet i en pulverblandning, steg för steg?
1- Stickprovets storlek bör motsvara en dosenhet: Stickprovet ska vara lika stort som en dosenhet, t.ex. en tablett. Om varje tablett ska innehålla 500 mg pulver → Ta stickprov på ca 500 mg.
2- Ta flera stickprov från blandningen: För att få en bild av hur väl blandningen är blandad i hela behållaren. T.ex. 10 stickprov från olika platser i blandningen (t.ex. topp, mitten, botten, sidor).
3- Bestäm proportion aktiv substans i varje stickprov: Analysera varje stickprov kemiskt för att ta reda på hur stor andel API (aktiv substans) det innehåller.
4- Beräkna SD och CV:
* SD (standardavvikelse): Hur mycket varierar API-andelen mellan stickproven? 𝑆R = Ruten ur 𝑝𝑞/𝑛
SD beror på stickprovets storlek, lagom stor stickprov ska vi ha.
* CV (variationskoefficient): 𝐶V𝑝 = 𝑆𝑅/𝑝
5- Jämför med teoretisk variation i en slumpvis blandning: Beräkna den förväntade standardavvikelsen för en randomiserad blandning. Genom blandningsindex (I) = SR experimentell / SR
Om I < 1 → Mycket välblandad
Blandningsmekanismer: 3 st:
Blandningsmekanismer: 3 st:
1. Konvektion: Pulver flyttas genom omrörning. Större mängder pulver förflyttas tillsammans genom omrörning eller rörelse av hela massan.
- Skjuvning: Pulver rinner ner. Pulverskikt glider mot varandra, t.ex. när tumlare roterar.
Både konvektion och skjuvning flyttar flera partiklar samtidigt → Ger snabb blandning (makroblandning).
Blandningsmekanismer - Mikroblandning:
Blandningsmekanismer - Mikroblandning:
3. Diffusion – Mikroblandning (långsam): Enskilda partiklar rör sig. Mikroblandning kräver att energi tillförs och hålrum bildas, så att partiklar kan blandas:
Pulverrörelser ⟶
Bulkvolymen ökar ⟶
Ompositionering av enskilda partiklar
Varför långsam?
– Till skillnad från konvektion och skjuvning (som flyttar stora mängder pulver samtidigt), kräver diffusion:
* Att energi tillförs
* Att luckor/hålrum uppstår där partiklar kan röra sig
* Att partiklar har tillräckligt utrymme att ompositioneras
Blandningskinetik:
Blandningskinetik:
När man startar en blandningsprocess är blandningen ofta ojämn. Med tiden:
* Standardavvikelsen (SD) för andelen aktiv substans i olika stickprov minskar.
* Målet är att SD ska bli så låg som möjligt, dvs. när blandningen är homogen.
Efter tillräckligt lång tid når man en lägsta möjlig SD, som motsvarar variationen i en idealt slumpvis blandning (SR).
Efter att man blandat tillräckligt länge når blandningen en stabil punkt där ytterligare blandning inte förbättrar homogeniteten. Vid denna punkt har standardavvikelsen för den aktiva substansens andel i stickprov planat ut.
S experimentella minskar över tid → Når till slut SR
Blandningskinetik - Problem:
Blandningskinetik - Problem:
När blandningen påbörjas är SD hög. Den minskar exponentiellt i takt med att pulvret blir mer homogent. Efter en viss tid når man minimum – detta är den optimala blandningstiden.
Men för vissa blandningar kan S experimentella öka igen, detta beror på segregation.
Segregation: Mekanismer
Segregation: Mekanismer
1- Perkolations-segregation:
* Små partiklar faller ner i hålrum mellan större partiklar.
* Resultat: små partiklar samlas i botten, större på toppen.
2- Ballistisk segregation: Beror på skillnad i storlek och massa för partiklar. Större eller tyngre partiklar har mer rörelsetröghet → De “flyger” längre än små och lättare.
3- Densitetssegregation:
Om två ämnen har olika densitet:
– Tyngre partiklar sjunker nedåt
– Lättare stannar uppe
Vanligtvis inte så stark effekt i läkemedel, eftersom API och hjälpämne ofta har liknande densitet – men det kan bidra.
Praktiska övervägande:
Praktiska övervägande:
* Blandare med lämplig blandningsmekanism: För kohesiva pulver (som lätt klumpar sig) behövs en blandare som tillför energi för att separera partiklarna.
- Korrekt mängd pulver i blandaren: Det måste finnas tillräckligt med utrymme för att pulvret ska kunna röra sig fritt och blandas effektivt.
- Jordad utrustning och helst ej för torr miljö: Utrustningen bör vara jordad för att förhindra uppbyggnad av statisk elektricitet. Pulver som är för torrt kan lätt bli statiskt laddat → leder till att partiklar fastnar på ytor eller separeras.
Utrustning: Tumlare
Utrustning: Tumlare
Tumlare: Är en roterande behållare som innehåller pulvret. När tumlaren roterar rör sig pulvret genom skjuvning (snabb blandning).
Utrustning: Intensivblandare
Utrustning: Intensivblandare
Har roterande paddlar eller impellrar som snurrar snabbt inuti en stationär behållare. Skapar en intensiv skjuvande rörelse i pulvret.
Utrustning: Fluidiserad bädd
Utrustning: Fluidiserad bädd
Luft blåses upp genom ett fint nät i botten av behållaren. Detta gör att pulvret svävar (fluidiseras) och hålls i rörelse. Samtidigt kan man torka, blanda eller granulera pulvret.
Utrustning: Konvektiv blandare
Utrustning: Konvektiv blandare
Planet blandare: Har omrörarblad monterade på en arm som rör sig i en planetliknande bana (runt sin egen axel och runt blandningskärlets centrum).
