Modul 4 - Stabilitet Flashcards
(15 cards)
Hållbarhetsbergreppet:
Hållbarhetsbergreppet:
* Ett läkemedel ska vara stabilt:
- Kemiskt: Bibehållen kemisk struktur hos verksam substans.
- Fysikaliskt: Produkten ska ej förändras fysikalisk.
- Mikrobiologiskt: Ej tillväxt av mikroorganismer. Att det inte ska växa till något, men det betyder inte att det ska vara sterilt.
Längsta hållbarhetstiden som man vill ha: 5 år.
Kortaste hållbarhetstiden: Radioaktiva LM, där sjukhuspersonalen räkna ut dosen som patienten ska ha för att få rätt dos, då mycket LM kan ha försvunnit under tiden.
Hållbarhetstid:
Hållbarhetstid:
* Begreppet hållbarhetstid (shelf-life) används för att beskriva ett LM:s hållbarhet.
Hållbarhetstiden förkortas t10%.
- Hållbarhetstiden ska vara satt så att:
- Max 10 % av deklarerad halt läkemedel har brutits ned (Med marginal). Max 10% får brytas ner (Med marginaler).
- LM har bibehållna egenskaper.
- Inga toxiska nedbrytningsprodukter har bildats: Av det som bryts ner, inget ska vara toxiskt.
- Ett preparat bör ej lagerhållas mer än 5 år.
Reaktionsordning:
Reaktionsordning:
· Reaktionsordningen kan vara 0:te, 1:a, 2:a osv.
· 0:te och 1:a är särskilt viktiga i farmaceutiska sammanhang.
Olika reaktionsordning ger olika koncentration-tid-profiler.
0:te ordningens reaktionskinetik:
0:te ordningens reaktionskinetik: 0:e ordning: Hastigheten är konstant – Nedbrytningen sker med samma mängd per tidsenhet, oavsett koncentration.
· Nedbrytningshastigheten oberoende av reaktanternas koncentration.
· Ger konstant minskning av koncentrationen.
0:te ordningens reaktionsordning gäller exempelvis för:
* Nedbrytning av LM i suspensioner.
* Många nedbrytningsreaktioner i fasta beredningar.
x-axel = Tid
y-axel = Koncentration
C0 = Ursprungskoncentrationen.
k0 = Hastighetskonstanten (Enhet: koncentration/tidsenhet): Lutningen är hastighetskonstant och är negativ.
Att räkna på 0:te ordningens kinetik:
Att räkna på 0:te ordningens kinetik:
x-axel = Tid
y-axel = Koncentration
Förändring i koncentration per tidsenhet är konstant:
-dC/dt = k0
Integrering ger ekvation - 0:e ordningens reaktionsformel:
C(t) = C0 − k0 * t
Där:
· C(t) = Koncentration vid tidpunkt t
· C0 = Startkoncentration
· k0 = Hastighetskonstant
· t = Tid
Hållbarhetstid: När 10 % har försvunnit:
Hållbarhetstid → t10% = 0.1 * C0 / k0
Halveringstid: När hälften har försvunnit:
Halveringstid → t50% = 0.5 * C0 / k0
1:a ordningens reaktionskinetik
1:a ordningens reaktionskinetik
· Nedbrytningshastigheten beroende på koncentrationen av en reaktant (En reaktant).
· Koncentrationsminskningen är proportionell mot koncentrationen i varje ögonblick. Exponentiell minskning av koncentrationen över tid.
- I början, när koncentrationen är hög → Många molekyler → Snabb nedbrytning.
- Med tiden, när färre molekyler finns kvar → Långsammare nedbrytning.
1:a ordningens reaktionsordning gäller exempelvis ofta för:
* LM i vattenlösningar (hydrolys, ”pseudo 1:a ordningen”): Egentligen är det en 2:a ordningens reaktion, men eftersom vatten finns i mycket stort överskott är praktiskt taget konstant → Detta kallas pseudo 1:a ordning.
- LM som bryts ned via oxidation
1:a ordningens reaktionskinetik:
1:a ordningens reaktionskinetik:
x-axel = Tid
y-axel = Koncentration
—Logaritmering—>
x-axel = Tid
y-axel = ln (koncentration)
Där:
- ln (C) plottas mot tid (t) → Rät linje med lutning (-k1).
- ln (C0) är interceptet på y-axeln (startkoncentration i logaritmisk form).
C0 = Ursprungskoncentrationen
K1 (1:a ordning) = Hastighetskonstanten (Enhet: tid^-1)
Att räkna på 1:a ordningens kinetik
Att räkna på 1:a ordningens kinetik
x-axel = Tid
y-axel = ln (koncentration)
Där:
· ln (C) plottas mot tid (t) → Rät linje med lutning (-k1).
· ln (C0) är interceptet på y-axeln (startkoncentration i logaritmisk form).
Förändringen i koncentration per tidsenhet beror på koncentrationen av reaktanten:
-dC/dt = k1 * C (Nedbrytningshastigheten beroende på koncentrationen)
Integrering ger ekvationen:
ln (Ct) = ln (C0) - k1*t
Hållbarhetstiden (t10%) = - ln(0.9) / k1
Halveringstiden (t50%) = -ln(0.5) / k1
Val av förvaring påverkar ett LM:s hållbarhet:
Val av förvaring påverkar ett LM:s hållbarhet:
De flesta temperatur rekommendationer för LM är rumstemperatur, kallt eller djupfryst. Sällan (svalt) för att “Svalt” är inte tillräckligt precist – många patienter vet inte vad det betyder i grader.
Reaktionshastigheter ökar med temperatur → Läkemedel bryts ner snabbare vid högre temperaturer.
Exempel: Insulin:
· Förvaring i kyl (2–8 °C): Hållbarhet ca 2 år.
· I rumstemperatur (ca 25 °C): Hållbarhet endast 1 månad.
Patientvänlig förvaring är en viktig del i designen, t.ex. insulin som måste bäras med sig → Därför tolereras viss tid i rumstemperatur.
Exempel: Intraglobulin injektion:
· Kräver ofta mycket strikt temperaturkontroll (2–8 °C).
· Om de tas ut i rumstemperatur → Kan hålla endast 2–3 dagar.
Alla LM påverkas inte lika mycket av temperatur – Nedbrytningskurvan kan ha olika “lutning” (dvs. temperaturkänslighet).
Arrheniusekvationen beskriver reaktioners temperaturberoende:
Arrheniusekvationen beskriver reaktioners temperaturberoende: Korrelation mellan temperatur och hur snabbt ett ämne bryts ner.
ln (k) = ln (A) - Ea / RT
k = Hastighetskonstanten
A = Frekvensfaktorn (Hur ofta något sker)
Ea = Aktiveringsenergin
R = Allmänna gaskonstanten (8.314)
T = Temperaturen i Kelvin
Förutsäga hållbarhet vid andra temperaturer: Vid olika temperaturer (höga temperaturer), kan olika hastighetskonstanter räknas. Detta innebär att med hjälp av denna ekvation kan data på hastighetskonstanter räknas snabbare, än att förvara LM i år.
Arrheniusekvationen beskriver reaktioners temperaturberoende:
Arrheniusekvationen beskriver reaktioners temperaturberoende:
x-axel = 1/T
y-axel = ln (k)
→ Man får en rak linje med:
· Lutning = −Ea / R
· Intercept = ln (A)
ln (k) = ln (A) - Ea / RT
y = m + kx
· y = ln(k) · x = 1/T · k = − Ea/R · m = ln(A)
Vad används Arrheniusekvationen till?
Vad används Arrheniusekvationen till?
· Arrheniusekvationen används för att förutsäga hållbarhet vid en annan temperatur än den som hållbarhetstestning utförts vid.
· Kan beräkna ny hastighetskonstant när T ändras.
· Accelererade hållbarhetsstudier
Grundkrav för att Arrhenius-ekvationen ska gälla: · Oförändrad kinetik: Ska vara linjär kinetik. · Minst 4 punkter (olika temp). · Ej för drastisk extrapolering.
Förändring i temperatur:
ln (k2/k1) = Ea/R * (T2 - T1) / T1*T2
Högre K → Snabbare nedbrytning
Stabilitetstester, när?-vad?
Stabilitetstester, när?-vad?
* Preformulering: Tidigt studera stabilitet i olika miljöer.
- Binära blandningar (hjälpämnen)
- Beredning och förpackning: Undersöka hållbarheten i slutlig läkemedelsform (t.ex. tablett, kapsel) och i dess förpackning. Originalförpackning (t.ex. tätsluten burk med fuktupptagare) eller alternativa miljöer (t.ex. dosett) → Annan luftfuktighet/ljusexponering).
- Postregistrering: Syfte: Förlänga hållbarhetstiden efter registrering. Då kan du skicka in ny dokumentation för uppdatering.
- GMP och good distribution practice
Protokoll:
Protokoll:
Att undersöka läkemedlets kemiska och fysikaliska stabilitet över tid, under definierade lagringsförhållanden.
Det finns redan väl etablerade och standardiserade protokoll som styr vilka tester som ska göras för olika läkemedelsformer (t.ex. tabletter, lösningar, krämer) och under olika temperatur- och förvaringsförhållanden (rumstemperatur, kyl, frys). Dessa riktlinjer baseras ofta på internationella rekommendationer.
Temp och luftfuktighet:
Temp och luftfuktighet:
Luftfuktighet: Är hög under sommar.
4 olika kompensationer av LM beroende på årstid, beroende på temperatur och luftfuktighet.
Snabbare nedbrytning med luftfuktighet (Oxidation och hydrolys), för att vi har vatten och syre.
