En introduktion Flashcards
(36 cards)
”EN MEDICIN ÄR MER ÄN EN MOLEKYL”.
”EN MEDICIN ÄR MER ÄN EN MOLEKYL”. Ett LM innehåller den aktiva substansen (API), men även hjälpämne, som ska vara registrerade och godkända.
Exempel på LM som bara innehåller API är gaser med pulver i turbuhaler.
Läkemedel = Produkter som botar, lindrar, förebygger eller diagnosticerar sjukdomar eller symptom på sjukdom.
Ett läkemedel / en farmaceutisk produkt är också:
* En komplex kemisk produkt anpassad efter varje enskild aktiv substans (API) och varje indikation för att ge önskad medicinsk effekt.
* En produkt som skall uppfylla höga kvalitetskrav och vara effektiv och säker.
Definitionen på LM form hittas i EU farmakopé. Exempel på LM former är tabletter, suppositorier, oral suspension, kapslar, munsönderfallande tabletter, salvor, krämer, ögon droppar och nässpray.
Aktiv substans till sjuk patient
Aktiv substans till sjuk patient
Galenisk farmaci:
Kvalitet
Effekt
Säkerhet
Galenisk farmaci (Pharmaceutics) svarar för utformning och framställning av läkemedelsformer.
Beroende på ett läkemedels administrering, formulering och tillverkning kan ett läkemedel uppvisa olika egenskaper när det gäller frisättning, upptag, stabilitet och därmed också effekt och säkerhet.
Läkemedelsadministrering:
Läkemedelsadministrering:
Administrering: Tillförsel av läkemedel till kroppen.
Administreringsväg = Tillförselsväg: (ex.: Oralt intag, injektion, inandning)
Administreringssätt: 2 olika administreringssätt:
- Systemisk administrering: Mer vanlig
- Lokal administrering: Direkt på effekt stället, som anses vara ett bättre administreringssätt eftersom det möjliggör behandling med låg läkemedelskoncentration, vilket kan minska risken för systemiska biverkningar. Samtidigt kan den lokala koncentrationen bli tillräckligt hög för att uppnå önskad terapeutisk effekt.
Läkemedlets öde i kroppen:
Läkemedlets öde i kroppen:
Systemisk administrering: Läkemedlet når blodcirkulationen via två konsekutiva steg
1. Läkemedelsfrisättning: Läkemedlet frigörs från sin läkemedelsform och måste först upplösas i kroppsvätskor. Denna process innefattar:
– Upplösning (särskilt viktigt för läkemedel i fast form), diffusion genom mag-tarmkanalens vätskor, fördelning
- Absorption: För att detta ska ske effektivt måste läkemedlet vara i löst (dissolverad) form. Alltså för att LM molekyler ska kunna tas upp från tunntarmen måste den vara i löst form.
Läkemedelsfrisättning:
Läkemedelsfrisättning: Att LM överförs från fast beredning till kroppsvätska t.ex. tarmen:
Processen där läkemedlet lämnar beredningen och överförs till kroppsvätska.
Upptag sker därefter genom absorption av (normalt) löst läkemedel.
Steg för steg:
Läkemedelssubstans i beredning –Frisättning av substansen ur beredningen–> LS hamnar i kroppsvätska –Upptag av LS i löst form–> LS hamnar i plasma eller organ.
Dock har vi inte alltid 100% upptag - Biotillgänglighet. En godtagbar F för ett LM beror på kemiska och fysikaliska egenskaper för API men för nya LM som uppvisar en F under 20% anses vara ointressanta för vidare studier.
Nackdel med låg F:
1- Man får inte effekt av en liten koncentration LM —> Är olämpligt att göra upp en tablett av. Låg biotillgänglighet innebär att endast en liten andel av läkemedlet når blodcirkulationen i aktiv form. För att uppnå önskad effekt måste då dosen ökas avsevärt. Det kan leda till att man behöver tillverka en mycket stor tablett, vilket är opraktiskt eller omöjligt att svälja för patienten.
2- En annan mycket viktig nackdel med låg F är variabilitet, då olika individer har olika upptag, samt att samma individ kan ha olika upptag beroende på tid och matintag, därför skulle en lägre F leda till större risk för dosen varierar (Låg F —> Säkerhetsfråga).
Frisättningsschematan:
Frisättningsschematan:
Schematisk beskrivning av sekvensen av stegen involverad i frisättningen.
Vid formuleringsarbetet styrs tidsförloppen för de olika stegen.
Steg i frisättningsschemat:
1. Tablettens sönderfall (disintegration):
○ Tabletten har initialt en liten yta.
○ Vid sönderfall delas den upp i granulat → ytan ökar → upplösningen påbörjas snabbare.
2. Granulatens nedbrytning till primära partiklar: ○ Ytan ökar ytterligare när granulat bryts ner till små partiklar. ○ Ökad yta ger högre upplösningshastighet. 3. Upplösning (dissolution): ○ Den aktiva substansen måste vara i löst form för att kunna absorberas. ○ Upplösningshastigheten styrs främst av partiklarnas yta.
Sammanfattningsvis: Upplösningshastigheten ökar med ökad yta. Ingen jämn frisättning, utan det beror på ytan alltså.
Frisättningsmekanismer
Frisättningsmekanismer
Vanligaste frisättningsmekanismerna:
1. Sönderfall: Tabletten eller kapseln bryts ner i mindre delar, vilket ökar kontaktytan för upplösning.
- Upplösning: Den aktiva substansen löses upp i kroppsvätskor innan den kan absorberas.
- Erosion: Läkemedelsmatrisen (den fasta strukturen som innehåller läkemedlet) gradvis bryts ner när den kommer i kontakt med kroppsvätskor, t.ex. magsaft eller tarmvätska.
- Transport (sedimentation (Relevanta främst i suspensioner där fasta partiklar sjunker och påverkar frisättning.), diffusion, osmos, mekanisk pumpning)
- Fasfördelning: Mellan olja- och vatten fas.
Systemisk administrering:
Systemisk administrering: Vid intravenös injektion bortfaller såväl frisättnings- som absorptions steget.
Vid intravenöst injektion F = 100%
Plasmakoncentration-tid-samband efter intravenös och oral administrering:
- AUC, area under kurvan, används som mått på biotillgängligheten
- Biotillgängligheten = (AUC)abs (p.o.) / (AUC)iv
Definition av biotillgänglighet: Den fraktion läkemedel som i åsyftat skick når systemkretsloppet eller med den hastighet detta sker.
F: Andel av den givna substansen som når systemkretsloppet i sin aktiva form.
Ex.; Tre orala beredningar med olika frisättningshastighet av läkemedlet:
Ex.; Tre orala beredningar med olika frisättningshastighet av läkemedlet:
När en ny läkemedelssubstans utvecklas, identifieras ett terapeutiskt fönster – det vill säga det koncentrationsintervall där:
* Läkemedlet ger effekt (lägre gräns)
* Utan att orsaka oacceptabla biverkningar (övre gräns)
Ex:
* Formulering A: Substansen frisätts för snabbt → plasmakoncentrationen överskrider det terapeutiska fönstret → biverkningar uppstår
* Formulering C: Frisätter för långsamt eller otillräckligt → plasmakoncentrationen når inte terapeutisk nivå → ingen effekt
* Formulering B: Optimerad frisättning → plasmakoncentrationen hålls inom terapeutiskt fönster → önskad effekt, minimal biverkning
Generiskt utbyte: Ett generiskt läkemedel måste:
* Innehålla samma aktiva substans (API)
* Ha samma styrka (dosering)
* Vara i samma läkemedelsform (t.ex. tablett, kapsel – ibland olika men likvärdiga former)
* Vara bioekvivalent med originalprodukten: Samma AUC (area under the curve) och andra farmakokinetiska parametrar för att visa att kurvorna följer varandra inom godkända gränser. Effekt mäts inte kliniskt – man förutsätter likvärdig effekt om bioekvivalens visas.
Undantag - Salva:
* Avsedda för lokal effekt.
* Plasmakoncentration är inte relevant.
* I stället mäts lokal effekt eller mängd som tränger in i huden för att bedöma upptag och effekt.
TLV beslutar om pris av läkemedel i Sverige. De avgör vilket läkemedel som ingår i läkemedelsförmånen, baserat på kostnadseffektivitet.
Lokal administrering
Lokal administrering
Läkemedel tillförs direkt till organ där verkan skall ske (lunga, öga, hud, hjärta etc.).
Plasmakoncentration – effektrelation finns ej.
Ex.; Lokal administrering
Ex.; Lokal administrering
Låg dos —> God läkemedelseffekt —> Begränsade systemiska biverkningar
Två olika administreringssätt:
1- Systemisk administrering
– Exempel: Subkutant, intravenöst, per oralt
– Läkemedlet tas upp i blodet och transporteras till hela kroppen.
– Kräver ofta högre dos, eftersom en del av läkemedlet kan brytas ner innan det når målorganet.
2- Lokal administrering
– Ges direkt på verkningsstället (t.ex. huden, ögat, lungan)
– Fördelar:
* Lägre dos krävs
* Minskad risk för systemiska biverkningar
– OBS: Lokal administrering innebär inte alltid att effekten stannar lokalt.
* Terbutalin – en β2-receptoragonist som används vid astma → Avsedd att verka lokalt i luftvägarna * Men: En del av läkemedlet kan ändå absorberas till blodbanan → systemisk effekt ○ Exempel på biverkan: Ökad hjärtfrekvens eller blodtryck.
Administreringsvägarna - Översikt
Administreringsvägarna - Översikt
- Oral administrering (via munnen): Mest systemisk effekt.
– Exempel på systemisk: PPI (t.ex. omeprazol), som är enterodragerat och absorberas i tarmen.
– Exempel på lokal: Lokalbedövande medel i munnen som kan ge lokal effekt. - Parenteral administrering:
Gäller t.ex. subkutana, intramuskulära eller intravenösa injektioner.
– Systemisk effekt, men även lokalt om man injicerar direkt i hjärtat. - Oromucosal administrering (Munhåla och under tungan - sublingual): Huvudinvändning är lokal effekt, men kan användas systematisk:
Ger snabb systemisk effekt genom upptag via munslemhinnan – utan att behöva sväljas.
– Exempel: Nitroglycerin mot kärlkramp. Tas upp direkt i blodet genom munslemhinnan. - Rektal administrering (ändtarmen):
Kan ge både lokal och systemisk effekt.
– Exempel på lokal: Behandling av hemorrojder.
– Exempel på systemisk: Suppositorier med antiinflammatoriska läkemedel som diklofenak. - Kutan (genom huden, transdermal): Mest lokal effekt, men även systemisk:
Läkemedlet ges på huden för systemisk upptagning genom blodkärlen i huden.
– Exempel: Fentanylplåster (för smärta), nikotinplåster, östrogenplåster. - Pulmonell administrering (via lungor/inhalation)
Kan ge både lokal och systemisk effekt beroende på syfte och läkemedel.
– Lokal: Terbutalin (β2-agonist) för astma verkar direkt i luftvägarna.
– Systemisk: Anestesigaser tas upp i blodet via lungorna. - Nasal administrering (via näsan): Mest lokal effekt:
Ger oftast systemisk effekt, snabbare än per oralt.
– Exempel: Triptaner mot migrän – används när patienter riskerar att kräkas.
– Lokalt exempel: Avsvällande nässpray.
Läkemedelsformulering
Läkemedelsformulering
Definition av läkemedelsformulering: Arbetsfasen då en läkemedelssubstans överförs till en bruksfärdig läkemedelsform /läkemedelsberedning.
Definition av läkemedelsform: Fysikaliskt system vars syfte är att tillföra en farmakologiskt aktiv kemisk förening till kroppen.
Formuleringen omfattar:
- Principen för utformning (Typ och mängd hjälpämnen)
- Framställningssätt
- Förpackningsutformning: Device för att hjälpa till med administreringen eller stabilitet av LM.
Skäl för formulering:
Skäl för formulering:
Möjliggöra administrering: Pulverform som måste lösas upp i vätska för att kunna tas.
Förbättra doseringsnoggrannheten: Genom att formulera läkemedlet i avdelade doser, t.ex. tabletter eller kapslar, säkerställs korrekt mängd per intag.
Underlätta hantering
Säkerställa hållbarhet
Förbättra patientacceptans: Vissa patienter har svårt att svälja tabletter eller ogillar smak/lukt.
Optimera terapeutisk effekt: Formuleringen kan påverka frisättning, absorption och effekt.
Depåtabletter (modifierad frisättning) möjliggör 1 dos per dag istället för 3 → bättre följsamhet. Exempel: Betablockerare i långtidsverkande form minskar behov av flera doser per dygn.
Läkemedelsform (Dosage form)
Läkemedelsform (Dosage form)
Samlingsbenämning för klasser av preparat för att ge vägledning om preparatets användning och egenskaper.
Namnges och beskrivs i särskilda monografier i farmakopéer och representerar en regulatorisk standard.
I monografin finns läkemedelsformens definition och benämning (Ph Eur: Namn på engelska och latin, svensk motsvarighet finns i SLS). Läkemedelsform definition finns i EU farmakopén och svenska motsvarighet SLS.
Styrande vid namnsättning: Användningssätt, fysikalisk form, framställningssätt.
Faktorer som styr val av läkemedelsform
Faktorer som styr val av läkemedelsform
1- Sjukdomstillstånd, patientberoende:
* Systemisk – lokal
* Självadministrering – sjukhusvård
* Medvetslösa patienter
* Konstant plasmakoncentration - varierad -akut effekt: Exempelvis insomningsmedel ska ha snabb effekt och att effekten ska snabbt upphör. Hormoner och insulin (Vid matintag) ska ha akut effekt också.
* Långsam magtömning: Vid oral administrering.
* Barn
2- Patient följsamhet (compliance):
* Enkelt läkemedelsintag
* Få administreringtillfällen
* Smakmaskering
* Användarvänlig förpackning: Inhalationsspray, burkar och locket på burkar.
3- Läkemedelssubstansens kemiska egenskaper och absorption:
– Löslighet
– Pulveregenskaper
– Hållbarhet
– Vattenlöslig/fettlöslig
Ex. Insulin kan inte tas oralt för att:
1- Insulin bryts ner i tarmkanalen snabbt.
2- Inte permeabel (Insulin är en stor molekyl som ej kan passera mag-tarm kanalen)
3- Vattenlöslighet
—> Därför ges insulin som parenteralt
4- Farmakologi / Farmakokinetik:
– Målorgan
– Terapeutisk plasmakoncentration
– Snävt terapeutiskt intervall: Ex: Warfarin —> Hög upptag —>Inre blödningar
– Dos: Orala läkemedel kan ges i stora doser t.ex. 1g men tabletten blir gigantisk med hjälpämne. Men hög dos LM (T.ex. 1 mikrogram —> Problem att få exakt dos för att små mängder av API finns i tabletten och variationer kan förekomma). Dosen sätter begräsningar för adminsteringsväg. I ögat —> 1 mikroliter.
– Stor nedbrytning i lever?: Hög 1:a passage metabolism —> Oralt är olämpligt.
– Lämplig duration: Längre effekt önskat —> Då måste vi ge depå tablett (varar i 10-12 h).
Klassificering av läkemedelsformer
Klassificering av läkemedelsformer
Ex.:
Utvärtes (Appliceras på huden eller slemhinnor) - invärtes (Systemiskt eller lokalt i kroppens inre): Olika krav på dess produkter.
Doserade - icke-doserade:
Doserade → Varje enhet innehåller en definierad mängd aktiv substans
Icke-doserade → Mängden läkemedel mäts av användaren vid administrering → Exempel: Salvor i tub, flytande lösningar, ögondroppar
Sterila - icke-sterila.
Fasta - halvfasta - flytande.
Systemiskt - lokalt verkande.
Administreringsväg.
Monografier och namnsättning
Monografier och namnsättning
Huvudgrupp och undergrupper av läkemedelsformer.
Ex.: Eye preparations: Ögon LM:
(Läkemedelsberedning för okulär användning, Ophtalmica)
* Eye drops
* Eye lotions
* Powders for eye-drops and powders for eye-lotions
* Semi-solid eye prepreparations: Halvfasta
* Ophtalmic inserts
Ovan är olika typer av ögon LM.
Olika krav på dessa former, API men även hela LM:et.
Krav och specifikationer:
Krav och specifikationer:
Galeniska/farmaceutiska grundkrav på läkemedelsformer:
- Innehålla rätt dos läkemedel: Olika kritiker på låg dos LM, mindre variabilitet är tillåtet för låg dos LM —> Man tillåter 5% variabilitet i dos.
- Frisätta läkemedlet på önskat sätt: Snabbt eller långsamt är önskat?
- Kunna masstillverkas reproducerbart.
- Vara stabil: Ett läkemedel ska vara stabilt hela vägen från tillverkning till utgångsdatum. Max 10 % förlust av aktiv substans är tillåten. Maximala hållbarhetstiden som man tillåter är 5 år. För biologiska LM hållbarhetstiden varierar, inte bara molekyl, utan enzymer och komplexa komponenter och därför oftast kortare hållbarhetstid.
- Vara säker / biokompatibel
Krav och specifikationer
Krav och specifikationer
Krav formuleras för varje enskild beredning i form av specifikationer
1- Kemiska egenskaper:
* Dos och sammansättning
* Kemisk renhet
* Nedbrytning
2- Fysikaliska egenskaper:
* Vikt, volym, färg, utseende
* Partikelstorlek
* Läkemedelsfrisättning
3- Mikrobiologiska egenskaper:
* Förekomst av bakterier, virus, pyrogener
Doseringsnoggrannhet:
Doseringsnoggrannhet:
Variation i mängd aktiv substans mellan doserade beredningar och beredning i enkeldos behållare.
Två principer: Mass- (vikts-) variation och dosvariation (mass variation and content uniformity)
Två sätt att mäta läkemedelsmängd i en tablett:
1- Viktdosvariation (vägning):
– Man väger varje tablett och utgår från att innehållet av API är proportionellt mot vikten.
– Fungerar bra när tabletten innehåller mycket API.
– Liten variation i vikt → liten variation i API → godkänd.
2- Haltbestämning (analytisk metod):
– Krävs när tabletten innehåller låga mängder API, eftersom vikt inte ger tillräcklig precision. För att tablettens vikt inte återspeglar API:s mängd och variationer kan förekomma.
Båda ovannämnda metoder är godkända.
Tillvägagångssätt och acceptans kriteria varierar mellan farmakopéer.
Farmaceutiska hjälpämnen:
Farmaceutiska hjälpämnen:
Läkemedel beredningens egenskaper är en funktion av :
– Läkemedlets fysikaliska/kemiska egenskaper
– Hjälpämnenas fysikaliska/kemiska egenskaper
– Framställningsproceduren
Samma hjälpämne kan ha olika funktioner.
Hjälpämnen fyller tre huvudfunktioner: Varför hjälpämne?
Hjälpämnen fyller tre huvudfunktioner: Varför hjälpämne?
Underlätta/möjliggöra hantering, doserbarhet och användning av en läkemedelsberedning: För att öka volymen —> Vanlig fyllnadsmedel är laktos.
Ex. Lösningsmedel, fyllnadsmedel
Underlätta/möjliggöra framställning av en läkemedelsberedning: Förbättrar processbarhet i maskiner.
Ex. Smörjmedel: Minskar friktion.
Tillföra beredningen önskade kvalitetsegenskaper: T.ex. Antioxidantia, tablett som enterodragerades för att inte frisättas i magsäcken.
Ex. Läkemedelsfrisättning, hållbarhet
Krav på hjälpämnen:
Krav på hjälpämnen: I princip samma krav som API men de ska inte ha effekt:
Definierade och repeterbara egenskaper
Renhet
Icke reaktionsbenägna
Biokompatibla
Kemiskt och fysikaliskt stabila
Goda tekniska/process egenskaper
Goda farmaceutiska funktionsegenskaper
Användarvänliga
Rimlig kostnad
Bra och säker tillverkare/leverantör
