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Flashcards in Pharm-cinétique-3 Deck (96):
1

Élimination
définition

Élimination irréversible de toute substance étrangère introduite dans l’organisme, inchangé et métabolite.

2

Clairance à la créatinine

Vitesse d’extraction de la créatinine. C’est un métabolite des muscles. C’est un produit endogène qui nous donne un indice de la capacité du rein à éliminer les médicaments.

3

Excrétion

Élimination du Rx inchangé par les reins

4

Biotransformation

Transformation du Rx en métabolite surtout le foie. Tous les organes peuvent en faire.

5

1.1 Clairance totale
Définition

: Volume de sang complètement épuré d’un Rx par unité de temps. L/h. Chaque médicament à sa propre clairance. Capacité d’un organe à éliminer un médicament. Modifié par des facteurs individuels.

C’est l’élimination à partir de l’organisme, sans identifier les organes impliqués.

6

1.1 Clairance totale
Cl totale =

= Cl rénale + Cl hépatique + Cl biliaire etc.

7

Si c'est un processus d'ordre 1, Cl totale est

Constante tant que le processus est d’ordre 1.

8

Si c'est un processus d'ordre 0...

Si le processus d’élimination est limité, la clairance change en fonction du temps et de la concentration.

9

Calcul mathématique de Cl

Cl = Vitesse / Cp
= Ke * Vd
= DS * E
= Dose / Aire sous la courbe.

10

1.2 Constante de vitesse d’élimination
Ke définition

Constante de vitesse d’élimination. C’est la somme des constantes d’élimination d’ordre 1.

11

Ke est déterminée par

Régression linéaire des points expérimentaux temps-concentration de la partie terminale de la courbe.

12

Calcul mathématique de Ke

Ke = 0.693 / T12
Ke = Cl / Vd

13

1.3 Modèle compartimental
Utilisation

Processus d’élimination ordre 1 ou 0, pas trop complexe.

14

Ordre 1 non saturé

Capacité d'élimination est

Capacité d’élimination de l’organisme est très grande.

15

Ordre 1 non saturé

Rx en excès ou pas

Le Rx n’est pas en excès

16

Ordre 1 non saturé

Saturation ou pas

Pas de saturation

17

Ordre 1 non saturé

Linéaire ou pas

Linéaire

18

Ordre 1 non saturé

Dose du médicament est

Dose relativement faible de médicament. (cliniquement approuvé).

19

Ordre 1 non saturé

Est-ce que la clairance change si on change la dose? Pourquoi?

La clairance ne change pas si on change la dose. La clairance n’est donc pas dépendante de la concentration plasmatique. Si Cp augmente, la vitesse augmente aussi.

20

Équation de clairance

Cl = Vitesse/Cp
= (Ke * Q) / Cp
= Ke * Vd

Plus Ke est élevée, plus le Rx est éliminé rapidement.

21

Situation qu'un Vd changerait:

Situation qu’un Vd changerait : hémorragie sévère, perfusion sanguine.

22

Ordre 1 saturé
Rx en excès ou pas?

Rx en excès,

23

Ordre 1 saturé
Dose du rx?

dose forte

24

Ordre 1 saturé
Linéaire ou pas?

Non linéaire.

25

Ordre 1 saturé
Cl est une constante ou pas?
Pourquoi?

Cl n’est pas une constante. Elle diminue avec Ke jusqu’à la stabilisation.

T1/2 est plus grand lorsqu’il y a une saturation.

26

Ordre 0
Capacité d'élimination est?

Capacité d’élimination de l’organisme est très faible.

27

Ordre 0
Dose du Rx

Autant à de faible ou forte dose de Rx.

28

Ordre 0
Est-ce que la vitesse d'élimination est dépendante ou indépendante de Cp?

La vitesse d’élimination est indépendante de Cp.

29

Ordre 0
Rx est-il toujours en excès?

Le Rx est toujours en excès par rapport à ce que l’organisme peut éliminer.

30

Ordre 0
Comment sont Cl et vitesse?

Cl et vitesse sont des constantes.

31

1.4 Modèle indépendant
Utilisation

Le plus utilisé. C’est un modèle non compartimental. Le processus d’élimination est complexe et on ne sait pas l’ordre.

32

1.4 Modèle indépendant
Avantage

Pas besoin de déterminer un modèle compartimental.

Vd et Ke pas besoin d’être déterminés à partir des équations qui sont dérivés du modèle compartimental.

33

1.4 Modèle indépendant
Clairance =

Cl = (Dose * F) / ASC0 –oo

34

1.5 Modèle physiologique
Basée sur

Clairance des Rx à travers chaque organe individuel ou groupe de tissus. Surtout pour la clairance hépatique.

35

1.5 Modèle physiologique
Nécessite

Techniques invasives pour déterminer DS et E.

36

1.5 Modèle physiologique
Met en relation deux concepts

1- Sang contenant le Rx qui passe à travers l’organe.
2- Extraction par l’organe de ce même Rx pendant la même période de temps.

37

1.5 Modèle physiologique
Clairance =

Cl = DS * E

38

1.5 Modèle physiologique
E =

E = (Ca – Cv) / Ca = Efficacité de l’organe à extraire un Rx. Fraction qui ne sort pas par les veines. Constant si ordre 1.

39

E élevé > 0.7
Ça signifie quoi

Transport actif et/ou activité enzymatique élevée. Élimination métabolique est débit-dépendant. Un inhibiteur va avoir des conséquences élevées.

40

E élevé > 0.7
Élimination dépendant de quoi

Élimination métabolique est débit-dépendant. Un inhibiteur va avoir des conséquences élevées.

41

E élevé > 0.7
CL = ?

CL = DS
Tous les facteurs qui influenceront le débit hépatique modifieront donc l’élimination du Rx (Insuffisance, choc, ishtémie, coupure)

42

E élevé > 0.7
Effet d'une diminution du DS

CL hépatique
Concentration plasmatique
Toxicité

CL hépatique : Diminue.

Concentration plasmatique : Augmente

Toxicité : Augmente.

43

E élevé > 0.7
Effet de l'ajout d'un Rx inhibiteur

CL hépatique
Concentration plasmatique
Toxicité

CL hépatique : Ne change pas.

Concentration plasmatique : Augmente, car il manque des enzymes pour éliminer le Rx.

Toxicité : Augmente

44

Pourquoi CL ne diminue pas

Lorsque c’est un processus d’ordre 1, CL = vitesse d’élimination / Cp. Si les Cp augmentent, la vitesse est proportionnelle et donc augmente dans la même proportion. Alors la clairance ne change pas.

La CL est constante en ordre 1, jusqu’à atteindre une saturation.

Pour un index thérapeutique large, 100% d’augmentation c’est trop.

45

E faible

Rx diffuse lentement et/ou activité enzymatique faible.
Élimination dépend de la Cl métabolique (Fraction libre plasmatique du Rx et clairance intrinsèque).

Un inhibiteur aura des conséquences faibles.

46

E faible

CL hépatique : Très peu d’effet

Concentration plasmatique : Très peu d’effet

Toxicité : Très peu d’effet

47

E faible

CL hépatique : Diminuée.

Concentration plasmatique : Augmente.

Toxicité : Augmente.

48

E faible

Les effets indésirables sont à long terme.

49

F = 1 – E = Rx biodisponible.

Ainsi, si on a un inhibiteur de l’extraction, on doit calculer E avant F. Exemple, si F = 12%, et qu’un inhibiteur diminue de moitié l’extraction, 88% => 44%. Donc F = 56%.

F = 1 – E = Rx biodisponible.
Ainsi, si on a un inhibiteur de l’extraction, on doit calculer E avant F. Exemple, si F = 12%, et qu’un inhibiteur diminue de moitié l’extraction, 88% => 44%. Donc F = 56%.

50

Biotransformation
Définition

Rx inchangé en métabolites (foie, intestin, poumon)

51

Excrétion
Définition

Rx inchangé et ses métabolites (rein, voie biliaire, sueur, larme)

52

Voie du Rx

Rx => Foie => Rx inchangé peut être biotransformé en métabolite ou non. => Se distribue, s’excrète dans l’urine ou reste dans le sang.

53

2.1 Réactions de phase 1 (biotransformation)

Définition

Catabolique.
Transformation chimique : Irréversible, création de nouveaux groupement hydrosoluble ou modification d’existants.

54

2.1 Réactions de phase 1 (biotransformation)

Réactions (4)

Réactions : Oxydation, réduction, hydrolyse. Microsome hépatique. (manipulation invitro)

55

2.1 Réactions de phase 1 (biotransformation)

Enzymes les plus importantes

CYP450.

56

2.1 Réactions de phase 1 (biotransformation)

Ça donne:

Métabolites primaires.

57

2.2 Réactions de phase 2 (Biotransformation)

Définition

Détoxication.

À la suite ou pas des réactions de phase 1.

58

2.2 Réactions de phase 2 (Biotransformation)

Réaction:

Réaction synthétiques réversibles :

Réaction de conjugaisons à l,aide de transférase, ce qui ajoute un groupement hydrophile.

59

2.2 Réactions de phase 2 (Biotransformation)

Exemple

Acide glucuronique, sulfate, acide aminé, gluthation.

Ces molécules peuvent ensuite être éliminées dans l’urine ou la bile.

Exemple : Ézétimibe.

60

2.2 Réactions de phase 2 (Biotransformation)

Ça donne:

Métabolites secondaires.

61

2.3 Clairance hépatique

Définition

CL hépatique = CL métabolique + CL biliaire

Difficile à quantifier.

62

2.3.1 Clairance métabolique

CL métabolique définition

CL métabolique = dépend de la CL intrinsèque (L/h) et de la fraction libre plasmatique (FLp) du Rx.

63

2.3.1 Clairance métabolique

Cl intrinsèque définition

CL intrinsèque = Capacité indépendante des systèmes enzymatiques hépatiques à métaboliser le Rx. Fonction brute du foie. Capacité d’un cytochrome à métaboliser le Rx.

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2.3.1 Clairance métabolique

F Lp

FLp = En fonction du degré de fixation protéique.

65

2.3.2 Clairance biliaire

Définition

Capacité du système biliaire à sécréter le Rx dans le duodénum. Possibilité ensuite de réabsorption (recirculation entéro-hépatique, CO, si la personne a de la diarrhée avec un AB, le cycle ne fonctionnera pas.) ou d’excrétion par les fèces. Mécanisme saturable et inhibable. S’il y a saturation, ça prend plus de temps et les concentrations plasmatiques augmentent.

66

2.3.2 Clairance biliaire

Acide glucuronique

grosse molécule.

67

2.3.2 Clairance biliaire

Facteurs importants (3)

1- Capacité maximale des protéines de transport
2- Affinité aux protéines de transport
3- Poids moléculaire et acidité (polaire) du Rx.

68

2.3.2 Clairance biliaire

Rx C bile > C plasma =

Sécrété par processus actif. (Érythromycine, ampicilline, rifampicine, dipyridamole, ergot de seigle)

69

2.3.2 Clairance biliaire

Rx C bile

Diffuse passivement dans la bile. (Aminoside, streptomycine, gentamycine)

70

2.3.2 Clairance biliaire

Cycle entéro-hépatique

PA excrété dans la bile sont réabsorbé dans l’intestin et retourner dans le foie et la circulation systémique. Cela peut entrainer une augmentation du volume apparent de distribution par séquestration du PA dans la bile ainsi qu’une augmentation de la durée du séjour dans l’organisme.

71

2.4 Interprétation CL totale

Cl totale =

CL totale = CL rénale + CL extra-rénale (hépatique + extra-hépatique)

72

2.5 Clairance rénale

CL rénale =

CL rénale = CL GFR + CL sécrétion – CL réabsorption.

73

2.5 Clairance rénale

CL rénale 2 =

CL rénale = Vitesse d’excrétion rénale / Cp

74

2.5 Clairance rénale

Vitesse d'excrétion rénale =

Vitesse d’excrétion rénale = Vitesse filtration + Vitesse sécrétion – Vitesse réabsorption.

Facile à calculer, car on peut doser la quantité de Rx éliminé dans l’urine.

75

2.5 Clairance rénale

Néphron

Néphron = Unité fonctionnelle du rein.

76

2.5 Clairance rénale

Rx

Facilement filtré par le glomérule, car masse moléculaire en dessous de 5000 Daltons.

77

2.5 Clairance rénale

Protéine filtrée

Seule la partie non fixée.

78

2.5.1 Filtration glomérulaire

Définition

• Filtre non sélectif et passif qui laisse passer les substances avec un poids

79

2.5.1 Filtration glomérulaire

Albumine

Poids d’environ 65k, alors quantité infime.

80

2.5.1 Filtration glomérulaire

Pression sanguine

Il faut que la pression sanguine soit suffisante pour permettre l’écoulement du filtrat et contrebalancer la pression oncotique exercée par les protéines plasmatiques, comme l’albumine.

81

2.5.1 Filtration glomérulaire

GFR

Évalué avec la créatinine. C’est une protéine petite et non liée aux protéines plasmatiques. Elle est filtrée presqu’à 100% par le glomérule puis éliminé dans l’urine.

82

2.5.1 Filtration glomérulaire

CL rénale de la créatinine

Sert à mesurer la capacité des reins à filtrer les médicaments.

83

2.5.1 Filtration glomérulaire

CL filtration =
GFR =

GFR * FLp
GFR = 7.2 L/h

84

2.5.2 Sécrétion tubulaire

Définition

Transport actif de substances du liquide péritubulaires vers la lumière tubulaire.

Quand la concentration augmente, la sécrétion tubulaire augmente jusqu’à un seuil puis reste constante. Elle est saturable et il peut y avoir compétition entre deux médicaments.

85

2.5.2 Sécrétion tubulaire

Exemple

Retarder élimination de la pénicilline par administration de probénécide.

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2.5.2 Sécrétion tubulaire

CL sécrétion =
TSR =

CL sécrétion = TSR * FLp
TSR = 7.5 L/h

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2.5.3 Réabsorption tubulaire

Définition

Passage d’une molécule de la lumière du néphron vers le sang. Passif et actif.

Majoritairement par diffusion passive selon la liposolubilité, degré d’ionisation et masse moléculaire.

Seuls les PA et métabolites qui ont été filtrés et/ou sécrétés peuvent être réabsorbés.

88

2.5.3 Réabsorption tubulaire

Augmentation DFG diminue quoi

Augmentation DFG diminue la réabsorption.

89

2.5.4.1 Modèle indépendant

CL rénale =

Augmentation DFG diminue la réabsorption.

90

2.5.4.2 Modèle compartimental

CL rénale =

CL rénale = (Ku/Ke) * Vd

91

2.6 Autres voies d’élimination

Digestive

Sécrétion n’est pas négligeable.
Élimination selle = Sécrétion – Réabsorption

92

2.6 Autres voies d’élimination

Salivaire

Un à deux litres par jour.
Varie dans la journée en fonction des repas.
Inexistante pendant le sommeil.
Diffusion passive, dépend du pKa de la molécule, de la liposolubilité et de la fraction libre du PA.

Pas utilisé pour le monitoring.

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2.6 Autres voies d’élimination

Pulmonaire

Air expiré.
Anesthésique généraux, halothane.
Alcool.

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2.6 Autres voies d’élimination

Lait maternel

Voie accessoire pour la femme, mais danger pour le nouveau-né.

Transport actif et passif selon teneur en lipide, pH, etc.

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2.6 Autres voies d’élimination

Sudorale

Iode, brome, éthanol, acide salicylique, sulfamides, oligo-élément.

Accessoire.

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2.6 Autres voies d’élimination

Diverses

Lacrymale, nasale, bronchique, génitale.

Accessoire.