PHY-15 et 16 Signalisation

Question 1

Quel est le rôle physiologique des messagers chimiques ?

Answer 1

Les messagers chimiques assurent la coordination des différentes fonctions du corps
Des centaines de molécules qui peuvent être impliquées dans :
-le dev embryonnaire
-La différenciation sexuelle
-La croissance
-Le métabolisme
-La digestion
-Le régulation de la pression artérielle
-La reproduction
-La réponse immunitaire
-La prod de globule rouge

Question 2

Quels sont les 4 modes d’action de ces messagers (cible des messagers)

Answer 2

1. Paracrine : agissent sur une cellule proche
2. Endocrine : dans la circulation sanguine pour aller agir à distance
3. Autocrine : sur elle-même
4. Nerveuse sur cellule cible : synapse et NT

Question 3

Nommer les différents type de messager chimique …(5)

Answer 3

• Acide aminé modifié (ex: Norépinéphrine = NT)
• Protéine (plus grosse) (ex: Insuline)
• Petit Peptide (ex : ADH)
• Acétylcholine
• Hormone stéroïdienne dérivé du cholestérol (ex: Aldostérone)

Question 4

Qu’est ce qu’un facteur de croissance et une cytokine ?

EGF et FGF

Answer 4

• Ce sont des protéines sécrétées par plusieurs type cellulaires.
• Elles peuvent agir sur les cellules avoisinante (paracrine) ou sur la cellule elle-même (autocrine).
• Elles ont un effet sur la PROLIFÉRATION cellulaire, DIFFÉRENCIATION (excitation ou inhibition) et plusieurs autre fonctions cellulaires
• Elles forment plusieurs familles dont chacune compte plusieurs membres.

Question 5

Concernant la solubilité des messagers chimiques, identifier quelle classe de messager est considéré comme hydrosolubles.

Answer 5

• Ce sont la majorité des messagers dans le corps !!!
  1. Dérivés d’AA (tyrosine et tryptophane) ex : dopamine, noradrénaline, adrénaline, mélatonine
  2. petit Peptides (< 100 AA) ex: Hormones hypothalamiques
  3. Protéines (> 100 AA) ex: facteur de croissance, cytokines, hormones hypophysaires

Question 6

Concernant la solubilité des messagers chimiques, identifier quelle classe de messager est considéré comme Liposoluble.

Answer 6

1. Hormones stéroïdiennes ex: hormones sexuelles, cortisol, vitamine D
2. Hormone thyroïdiennes

Question 7

Vrai ou Faux: la solubilité des messagers chimique va déterminer le lieu du R avec lequel ils vont interagir (hydrosoluble = extracellulaire/membranaire et liposoluble = intracellulaire)

Answer 7

VRAI

Question 8

Nommer les principales étapes dans l’action d’un messager…

Answer 8

1. Liaison au récepteur
2. Activation du récepteur
3. Activation de molécules intracellulaires
4. Réponses cellulaires

Question 9

Nommer les différentes réponses cellulaires possibles … (5)

Answer 9

Au niveau de la :

• Sécrétion
• Perméabilité membranaire (ex: insuline sur GLUT4)
• Activité enzymatique (changement d’un substrat en produit)
• Expression des gènes (+ ou -)
• Division cellulaire

Question 10

Nommer les 4 principaux types de récepteurs…

Answer 10

1. Récepteur couplé à une protéine G (transmembranaire avec plusieurs domaines transmembranaires) : hydro
2. Récepteur canal/Canaux ionique ligand dépendant (transmembranaire avec plusieurs domaines transmembranaires) : hydro
3. Récepteur catalytique (qui passe à travers la membrane une seule fois = 1 domaine Transmembranaire) : hydro
4. Récepteur nucléaire dans le noyau de la cellule (intracellulaire) : Messager liposolubles

Question 11

Vrai ou Faux : Tous les R vide/libre sont inactifs

Answer 11

VRAI, rares exceptions.

Question 12

Nommer les étapes de l’activation du R par le messager

Answer 12

1. Activation (fixation de la molécule)
2. ce qui entraine la Formation de complexe de récepteur (complexe multiprotéiques) = dimères ou + (tétramères)
   - HOMODIMÈRES (deux récepteurs identiques)
   - HÉTÉRODIMÈRES (deux récepteurs différents)

Question 13

Vrai ou Faux : Il y a une spécification d’interaction pour les différents Récepteur et messager d’une même famille

Answer 13

VRAI, ex : famille de messager EGF n’interagissent pas tous avec les mêmes récepteurs de la famille EGFR (4 types de récepteur protéique qui ont des séquences et structure semblable mais qui ne sont pas identique)
- il existe donc une spécification d’interaction à l’intérieur d’une même famille

Question 14

Définir ce qu’est un R catalytiques

Answer 14

Récepteurs membranaires dont le domaine intracellulaire est doté d’une activité catalytique (enzymatique)

Question 15

Nommer deux types de récepteur catalytiques

Answer 15

1. Kinase : enzyme qui catalyse le transfert d’un groupement phosphate de l’ATP (phosphoryler) à soit la tyrosine (AA), la sérine (AA) ou encore la Thréonine (AA)
   ex: Récepteur tyrosine kinase ou Récepteur sérine-thrénine kinase
2. Guanylate cyclase : enzyme qui catalyse la conversion de GTP en GMP cyclique (il existe très peu de ces R)

Question 16

D’écrire l’activité des R guanylate cyclase

Answer 16

1. Le FNA (facteur natriurétique de l’oreillette) se fixe sur le R, ce provoque un changement de conformation
2. Activation de la fonction cyclase du domaine intracellulaire
3. Transformation du GTP -> en -> GMPc
4. L’aug de GMPc créer une réponse cellulaire p.e l’activation de protéines kinases…

Question 17

Vrai ou Faux : Il existe plusieurs familles différentes de récepteurs tyrosine kinase qui une caractéristique commune telle que :
- domaine tyrosine-kinase intracellulaire

Answer 17

VRAI, bien que leur structure soit différente (surtout au niveau du domaine récepteur extracellulaire) leur mécanisme d’action est semblable, soit phosphoryler la tyrosine à l’aide d’une enzyme kinase

Question 18

Donner un exemple d’un R tyrosine kinase

Answer 18

Le récepteur de l’insuline (Exception : R en dimère déjà formé sans l’insuline, en raison d’un lien disulfure entre les 2 sous-unités)

• Un hétérotétramère dont chaque molécule de récepteur est composée de 2 sous-unités (alpha : extracellulaire et Beta : intracellulaire)
• Le R est inactif en l’absence d’insuline (il existe sous dimère et ce même en l’absence d’insuline)
• La liaison de l’insuline cause un changement de conformation ce qui active sa fonction kinase intracellulaire

Question 19

Nommer les 3 phosphorylation possible des Récepteur-kinase

Answer 19

1. Autophosphorylation = un AA du même récepteur
2. Transphosphorylation = un AA du récepteur auquel le récepteur lui-même est associé (peut être réciproque entre les récepteurs d’un même dimère)
3. Phosphorylation = une protéine cible

Question 20

Encore au niveau du R de l’insuline nommer le type de phosphorylation utilisé par le domaine tyrosine kinase

Answer 20

• Utilisation de l’ATP par le domaine tyrosine kinase pour la Transphosphorylation des sous-unités Beta (le R de gauche phosphoryle celui de droite et inversement)

Question 21

Vrai ou Faux : Il y a plusieurs voies de signalisation qui peuvent être activer par l’insuline, mais pas nécessairement toutes en même temps. Cela varie dans le temps en fonction de l’activité de la cellule, du type de cellule et des protéines qui se retrouvent à l’intérieur de la cellule.

Answer 21

VRAI.

Question 22

À quoi sert la phosphorylation des sous-unités B des récepteur ?

Answer 22

Cela créer un changement de conformation et donc un site d’interaction (la tyrosine phosphoryler sera reconnu par différente protéine cellulaire adaptatrice qui vont venir se fixer au R et engendrer des voies de signalisation dans la cellule
- Certaine protéine adaptatrice vont elle-même être phosphorylée par le domaine kinase lorsqu’elle vont se fixer au R

Question 23

Décrire le rôle des phospholipides membranaires dans l’action de l’insuline

Answer 23

1. Une des protéines adaptatrice activé par le domaine kinase est la PI3K
2. Celle-ci va phosphoryler le PIP2 en PIP3 (un phospholipide membranaire)
3. Le PIP3 sera reconnu par un autre voie de signalisation soit par l’AKT

-En gros il faut retenir que : des phospholipides membranaires peuvent être activer par l’insuline et elle-même activer d’autres voies de signalisation.

Question 24

Vrai ou Faux : le récepteur phosphorylé peut à l’aide des protéines adaptatrices (via des contact protéine-protéine) activer des cascades de signalisation dans la cellule, comme par exemple la voie des MAP kinases.

Answer 24

VRAI, d’ailleurs le fait d’avoir plusieurs activations dans les voie de signalisation (cascade de phosphorylation) permet un contrôle plus fin de toute ces voies.

Question 25

Résumer le mécanisme d'action des R tyrosine kinase (insuline)

Answer 25

1. Il possède une fonction tyrosine kinase qui réside dans la partie intracellulaire du récepteur 2. La formation du complexe ligand-R entraine -> changement de conformation des R -> qui active leur fonction TK 3. la TK phosphoryle le R 4. Sites phosphorylés servent de site de liaison pour des protéines cellulaire adaptatrice 5. Certaines protéines adaptatrices sont phosphoryléses par la TK des R (d'autres pas) 6. Les protéines adaptatrices recrutent d'autres protéines au complexe et activent diverses voies de signalisation de cette manière.

Question 26

Récepteur sérine-thrénine kinase expliquer le rôle et le mécanisme d'action de l'AMH (hormone antimullerienne)

Answer 26

Hormone antimullerienne qui est produit par la gonade de l'embryon, cette protéine détermine le sexe du foetus - Se fixe sur le récepteur et entraine la dégradation de tout ce qui est voie reproductrice féminine, donc sans H antimullerienne il n'y aurait pas de garçon.

Question 27

Décrire le mécanisme d'action des récepteurs sérine-thrénine kinase (R = un hétérodimère qui possède toujours un R de type 1 et R de type 2)

Answer 27

Ce qui est typique de ces R, c'est qu'ils vont activer des facteurs de transcription qui se nomment SMAD. 1. La liaison avec la molécule créer la formation d'un hétérodimère. 2. L'activation du domaine STK du R de type 2 va phosphoryler le R de type 1 (phosphorylation unidirectionnelle) 3. Ce qui active le domaine STK du R de type 1 4. Le rôle du domaine STK du R de type 1 est de phosphoryler les SMAD 5. Une fois phosphoryler les protéines SMAD vont former des complexes avec des SMAD partenaires qui vont aller au noyau pour aller réguler l'expression de gènes cibles.

Question 28

Vrai ou Faux : l'hormone érythropoïétine se fixe au récepteurs de type cytokine couplés à JAK

Answer 28

VRAI

Question 29

Décrire le mécanisme d'action des R de type cytokine couplés à JAK

Answer 29

-> Ces R ne possèdent pas de fonction kinase (n'ont pas d'activité tyrosine kinase), mais elles sont associés à une tyrosine kinase intracellulaire = JAK 1. La formation du complexe ligand-récepteur -> changement de conformation des R qui activent les JAK qui leur son associés 2. Les JAK activées vont se phosphoryler l'une et l'autre 3. Les JAK vont également phosphoryler les R et donc créer un changement de conformation. 3. Ce qui forme des sites de liaison pour un facteur de transcription STAT 4. Une fois lié sur le R, STAT est phosphorylé par JAK 5. STAT qui est phosphorylé forme un dimère avec une autre STAT phosphorylée. 6. Ce dimère de STAT est transloqué au noyau où il module l'expression de gènes cibles.

Question 30

Nommer trois anomalies possibles des récepteurs membranaires

Answer 30

1. Surexpression (abondance augmentée de certain R) p.e : cancer du sein 2. Récepteur muté à activité augmenter ou constitutive => Hyperactivation des voies de signalisation p.e : cancer du poumon 3. Récepteur muté à activité diminué ou défectueuse p.e : achondroplasie (personne de petite taille)

Question 31

1. Nommer les 4 traitements ciblant des R tyrosine kinase | 2. Est ce qu'il existe aussi des inhibiteurs de JAK (tyrosine kinase) ?

Answer 31

1. Un ligand antagoniste, qui se fixerait au R mais sans l'activer 2. Utiliser un anticorps qui serait dirigé contre le messager (ex: contre le TNF dans les maladies inflammatoires) 3. Utiliser un anticorps qui serait dirigé contre le R (les ...mab) (pour le cancer du sein ou poumon) 4. Un inhibiteur du domaine tyrosine kinase (les ...inib) (pour le cancer du sein ou poumon) - Oui il existe des inhibiteurs des protéines JAK, Indication : dans le cas de maladie inflammatoires de l'intestin

Question 32

Qu'est ce qu'un Anticorps ?

Answer 32

-Glycoprotéine complexe constituée de deux chaînes lourdes et de deux chaînes légères

Question 33

Qui produit les anticorps ?

Answer 33

Produits par les plasmocytes (cellules dérivées de lymphocytes B activés)

Question 34

Quelle est l'action des anticorps ?

Answer 34

ils se fixent à des antigènes (sustance considérées étrangères par le système immunitaire) pour former un complexe antigène-anticorps Deux principaux mécanismes d'action : - Activation du complément - Neutralisation (empêchent l'antigène d'interagir avec sa cible)

Question 35

Associer chaque messager chimique au récepteur et médiateur intracellulaire correspondants.

Answer 35

messager : récepteur : médiateur intracellulaire : 1. AMH. Sérine-thréonine kinase. SMAD 2. Insuline Tyrosine kinase. MAPK 3. Érythropoïétine Associé à JAK. STAT

Question 36

Vrai ou Faux : Les R couplés aux protéines G représente la plus grande famille de R chez l'humain

Answer 36

VRAI

Question 37

Quels sont les messagers qui peuvent se lier au R couplés aux protéines G (qui possèdent 7 domaines transmembranaires) ?

Answer 37

- Hormones hypothalamiques - ACTH, FSH, LH, TSH - Glucagon, gastrine, sécrétine, Ang 2 - Catécholamine (ex: adrénaline) - NT

Question 38

Définir le mécanisme d'action des GPCRs

Answer 38

1. Le messager se lie au récepteur 2. Le R interagit avec une protéine G (inactive avec GDP) (3 sous-unités) 3. La protéine G échange le GDP pour le GTP 4. La sous-unités Alpha se dissocie des sous-unités Beta et gamma 5. Les sous-unités a et B/y interagissent ensuite avec des protéines effectrices ce qui créer une réponse cellulaire

Question 39

Qu'est ce que sont les protéines G

Answer 39

Elle sont composées de trois sous-unités : a, B, y (il existe plrs sous-unités différentes) - Dans la forme inactive du complexe, la sous-unité alpha est liée au GDP - L'interaction avec une GPCR entraîne l'échange du GDP pour le GTP et la dissociation du complexe aBy

Question 40

Quelles sont les principales protéines effectrices (enzymes membranaires) des protéines G ?

Answer 40

1. L'adénylate cyclase (AC) 2. La phospholipase C (PLC) - Ce sont des enzymes membranaires qui une fois activé -> génèrent des seconds messagers qui eux -> régulent une ou plusieurs protéines -> pour créer une réponse biologique

Question 41

Définir le rôle de L'adénylate cyclase

Answer 41

- Enzyme membranaire qui est activée par Galpha-GTP | - Elle catalyse la conversion de l'ATP en AMPc

Question 42

Définir le rôle de l'AMPc dans le mécanisme du GPCRs

Answer 42

AMPc joue un rôle de second messager : - Il se fixe sur la protéine kinase A (sous-unité régulatrice) - Ce qui active la protéine kinase A (qui elle phosphoryle différente molécule et engendrer un réponse cellulaire)

Question 43

Quel est le mécanisme d'activation de la protéine kinase A ?

Answer 43

La protéine kinase A possède deux sous-unités : 1. Sous-unité catalytique (possède l'activité kinase) 2. Sous-unité régulatrice (se fixe avec l'AMPc) - Ça va prendre 4 molécules d'AMPc pour entraîner l'activation des sous-unités catalytique et pour entrainer leur libération sur la protéine kinase A - Ce sont les sous-unités catalytique active qui sont libérées qui vont phosphoryler différentes molécules

Question 44

Quels sont les molécules phosphorylés par la protéines kinase A?

Answer 44

1. CREB : facteur de transcription -> expression des gènes 2. Enzymes -> métabolisme 3. Canaux -> échanges transmembranaires

Question 45

Définir le mécanisme d'action du GPCRs à l'aide de la Phospholipase C

Answer 45

1. La phospholipase C est activé par GAlpha-GTP 2. Une fois activé la phospholipase C va hydrolyser le phospholipide PIP2 en IP3 + DAG - le DAG (liposoluble) va rester dans la membrane et va activé la protéine kinase C qui elle va phosphoryler différentes protéines et activer des réponses cellulaires - IP3 (hydrosoluble) sera diffusé dans le cytoplasme et va aller agir a/n du réticulum endoplasmique, il va aller se fixer sur un canal à calcium qui est ligand dépendant (à l'IP3) -> ce qui va entraîner un changement de conformation et donc une sortie du Ca2+ vers le cytoplasme de la cellule (suit son gradient de concentration) -> la Ca 2+ va aller intéragir avec la Calmoduline et l'activer -> qui elle va activer une autre protéine kinase et ainsi de suite.... jusqu'à la réponse cellulaire

Question 46

Vrai ou Faux : la calmoduline est une protéine régulatrice ubiquitaire Ca2+ dépendante

Answer 46

VRAI, l'interaction entre 4 molécules de Ca2+ et la calmoduline entraîne un changement de conformation de la calmoduline qui lui permet d'interagir avec d'autres protéines

Question 47

Définir le mécanisme d'activation du récepteur GPCR de type PAR de la thrombine

Answer 47

Le clivage de l'extrémité N-terminale des GPCRs de type PAR, par la thrombine (une protéase qui joue un rôle dans la coagulation sanguine et l'activation des plaquettes) expose un ligand déjà intégré au récepteur ce qui le rend également ACTIF.

Question 48

Nommer les différentes réponses possible à la fin du signal hormonale (5)

Answer 48

- Internalisation du récepteur (ou encore diminution de l'expression du gène, ou bien désensibilisation) - Production de molécules inhibitrices (cytokine, sér/thr kinase) - Métabolisme (inactivation) du ligand et des seconds messagers - Inactivation des protéines G (GPCR) - Déphosphorylation des protéines phosphorylées

Question 49

Comment est ce que la protéine G va être inhibée ?

Answer 49

La sous-unité GAlpha-GTP va tranquillement hydrolyser le GTP en GDP ce qui va provoquer l'inactivation de la protéine effectrice et -> ainsi la reconstitution du complexe aBy

Question 50

Qu'est ce qu'une phosphodiestérases ?

Answer 50

C'est une enzyme qui hydrolyse une liaison phosphodiester. -Elles permettent entre autres d'hydrolyser l'AMPc, le GMPc

Question 51

Nommer quelques inhibiteurs des phosphodiestérases

Answer 51

- Caféine - Théophylline - Sildénafil

Question 52

Décrire le mécanisme de rétro-inhibition des R de cytokines associées à JAK par le SOCS

Answer 52

Parmis les gènes qui sont régulés par STAT, il y a certain gènes qui code pour des protéines SOCS qui eux sont des inhibiteurs de JAK (en se fixant aux JAK sur le R)

Question 53

Décrire le mécanisme des récepteurs nucléaires (qui est en réalité un facteur de transcription)

Answer 53

1. Liaison du messager avec le R au niveau du cytoplasme 2. Ensuite le R va se diriger dans le noyau 3. Le R va se fixer à des séquences dans les promoteur des gènes que l'on appel des éléments de réponse 4. Ce qui va stimuler la production d'ARNm 5. Ce qui va se traduire par une augmentation de certaines protéines correspondante (et a/n du tubule rénale les protéines correspondantes sont le canal aqueuse Enac et la pompe à sodium)

Question 54

Décrire la structure d'un récepteur nucléaire

Answer 54

R avec deux domaines membranaires : 1. Domaine de liaison à l'ADN 2. Domaine de liaison au ligand

Question 55

Vrai ou Faux : les récepteurs nucléaires qui forment des homodimères sont tous les récepteurs des hormones stéroïdiennes

Answer 55

VRAI

Question 56

Vrai ou Faux : Un hétérodimère de R nucléaire est toujours composé d'au moins un Récepteur RXR

Answer 56

VRAI

Question 57

Vrai ou Faux : dans le mécanisme d'action des récepteurs nucléaires p.e de l'estradiol (h stéroïdienne) l'interaction de l'homodimère avec l'élément de réponse est suffisant pour faire la transcription des gènes

Answer 57

FAUX, il y a présence d'un changement de conformation qui va rendre possible la fixation et le recrutement de Coactivateurs (CoA) ce qui va activer la transcription du gène désiré - Mécanisme d'action qui est commun à tous les R nucléaires de manière générale

Question 58

Vrai ou Faux : les R nucléaires sont des cibles thérapeutiques utiles pour le traitement de maladies dont la progression est stimulée par les hormones sexuelles

Answer 58

VRAI, ex : section de tumeur mammaire incubée avec un anticorps qui détecte le R nucléaires des eostrogènes.

Question 59

Nommer le mécanisme d'action d'un antagoniste du récepteur des estrogènes (ER)

Answer 59

Le tamoxifène se lie à ER, mais il l'empêche d'adopter sa conformation active