Slemhinna

Question 1

Vad sker vid homeostas i slemhinnan immunologiskt (vilka T-celler osv) och vad är viktigt att B/T-celler arbetar med vid infektion?

Answer 1

• I vanliga fall har vi främst iREG- T-celler som ger TGF-beta och främst olika typer av IgA-svar och med neutraliserande effekt (liten inflammation) men immunförsvaret kan snabbt ställa om till ett Th17 svar vid tecken på patogen invasion med rekrytering av neutrofiler som följd
• Viktigt också att B/T-celler arbetar med adresslappar och kemokiner för att hitta tillbaka från induktiva säten till effektorsäte

Question 2

Varför är slemhinnan mkt utsatt?

Answer 2

Slemhinnan har störst yta mot omvärlden och ett tunt epitel (ett cellager) med basalmembran

Att vara permeabel men fortfarande stå som barriär för mikrober

Att skilja på patogener och normalflora

Att inte reagera på ofarliga antigen, ex från mat, pollen i lungan eller liknande

Question 3

Vad är ett annat ord för normalflora?

Answer 3

Kommensaler

Question 4

Vad finns för att skydda slemhinnan från inkräktare?

Answer 4

Ett antiinflammatoriskt svar

• Antimikrobiella peptider, ex defensiner (+-ladddad domän) från Panethceller (i kryptor) som gör porer i cellmembranet på bakterier
• Humorala faktorer, ex laktoferritin (binder bla järn och tar därmed substrat från bakterie), lysozym, SIgA (sekretoriskt IgA), komplementsystemet
• Innate lymfoida celler

Question 5

Varför är normalfloran viktig?

Answer 5

Vissa bakterier bidrar till ökat skydd mot patogener. Detta genom

• att stimulera till ökad slemproduktion
• konkurrera ut patogener
• ökad produktion av defensiner och ett antiinflammatoriskt svar med IL-10, IgA och Treg

Immunförsvaret behöver stimuleras av kommensalerna för att utvecklas

Question 6

Vad innebär att att mkt av normalfloran är kondensaler?

Answer 6

De lever hos/på oss utan att skada men har förmågan att bli patogena under specifika förhållanden

Question 7

Hur kan skillnad göras på farliga och ofarliga antigen?

Answer 7

För att aktivera en T-cell krävs både rätt MHC:peptid och B7-molekyl

• För att B7-molekylen ska uttryckas måste en TLR ha aktiverats, vilket bara sker om PAMPs (eller MAMPs, dvs microbe associated molecular pattern) har påträffats och alltså inte exempelvis mat
  
  • PAMPs uttrycks av mikrober, alltså både kommensaler och patogener vilket stimulerar till immunsvar
• En T-cell som träffar på rätt MHC:peptid men där B7-molekylen saknas blir anergisk, dvs oförmåga att skapa ett immunsvar mot antigenet. Det är detta som ger en oral tolerans, dvs man skapar inget immunsvar mot det man äter

Question 8

Varför finns det fler TLR i tarmkryptorna än på villi?

Answer 8

Det finns fler TLR på cellerna i tarmkryptorna än på villi, eftersom dessa normalt ska vara sterila. Detta tyder på att en patogen organism håller på att invadera (patogent beteende)

Question 9

Vad sker om TLR detekterar inkräktare i tarmkryptan?

Answer 9

Proinflammatoriskt svar med bildning av IL-1, IL-6 och TGF-beta vilket ger Th17-celler som utsöndrar CXCL8 vilken lockar neutrofiler (som sällan finns i friskt epitel) till platsen

Question 10

Vilket övergripande system tillhör GALT, vad består det av och vad induceras där?

Answer 10

Gut-associated lymphoid tissue

Tillhör MALT (Mucosa-associated lymphoid tissue)

Waldeyers ring (adenoid, tonciller mm), Peyerska plack, mesenteriska lymfknutor

Immunsvar induceras här

Question 11

Var finns M-cellerna?

Vad kallas det aktuella epitelet för och vilken funktion har det?

Answer 11

• De lymfoida vävnaderna under slemhinnan (t ex Peyerskt plack) täcks av ett follikel associerat epitel (FAE)
  
  • Detta epitel utsöndrar få matspjälkningsenzym, mindre slem/mukus, har färre mikrovilli och har M-celler

Question 12

Vad har M-cellerna för funktion?

Answer 12

• M-cellerna flyttar över antigen från lumen med transcytos för att ”provsmaka” innehållet. Detta inducerar ett immunsvar mot antigenet i de Peyerska placken och i mesenteriska lymfnoder. Immunsvaret som fås är antiinflammatoriskt och med bildning av IgA (gynnas av cytokinmiljön)
• Poängen med M-cellens ”provsmakning” är att man kan skapa ett (antiinflammatoriskt) immunsvar med bildning av antikroppar mot det som finns i lumen redan innan mikroorganismen ”invaderat” vävnaden
• Det utsöndras SIgA (secretory) till lumen där det neutraliserar för att hålla mikroorganismerna på avstånd från epitelet alltså utan att skapa en vävnadsskadande inflammation. Att vara antiinflammatorisk är viktigt för att inte skapa en kronisk inflammation i slemhinnan som gör den mer sårbar

Question 13

Vad skiljer de regulatoriska T-cellerna åt, hur bildas iTreg i tarm och vad gör den?

Answer 13

• Regulatoriska T-celler finns i två former, nTreg (naturlig med bildning i thymus) och iTreg (inducerad) som bildas vid behov av ett antiinflammatoriskt svar. Mycket av iTreg bildas i slemhinnorna som svar på bland annat TGF-beta. Denna ger sen de antiinflammatoriska cytokinerna IL-10 och TGF-β bildas vilket är viktigt för induceringen av IgA
  
  • Mha TGF-β induceras en speciell typ av makrofager i slemhinnan, Tarm-makrofager. Dessa celler har endast förmågan att fagocytera och alltså inte sätta igång något immunsvar med cytokinproduktion. Detta förhindrar ett proinflammatoriskt svar i slemhinnan (viktigt) men patogener kan fagocyteras.

Question 14

Hur når naiva lymofcyter induktiva säten i MALT (GALT)?

Answer 14

Genom sin receptor CCR7+ och kemokinen CCL19 som utsöndras i MALT

Question 15

Var går B/T-lymfocyter efter att ha aktiverats i t ex Peyerska plack (dendriten har antigenpresenterat för T-cellen t ex) och varför går de dit?

Answer 15

Går genom afferenta lymfkärl –> mognar i mesenterisk lymfknuta (induktivt säte)

Question 16

Hur kommer B/T-lymfocyter tillbaka till slemhinna efter att ha mognat i induktivt säte (lymfknuta)?

Answer 16

Uppreglerade ytmolekyler som fungerar likt addresslappar får dem att homa tillbaka genom efferent lymfkärl –> kapillär till effektorsäte (slemhinna)

• För slemhinnan uppregleras CCR9 och α4β7-integrinen. CCR9 kan då svara på kemokinen CCL25 och α4β7-integrinen binder till Mad-CAM-1 på celler i lamina propria
• Går tillbaka genom efferent lymfkärl

Question 17

Varför omvandlar dendritiska celler i lymfkörtel vit-A till retinolsyra?

Answer 17

För det leder till

• Uppreglering av CCR9/α4β7-integrinen hos de lymfocyter som aktiveras, detta får lymfocyterna att homa till slemhinnor (svarar på CCL25-gradienten) och α4β7-integrinen kan binda till Mad-CAM-1 i slemhinna (lamina propria)
• Fler T-reg bildas för ett antiinflammatoriskt svar (fler iTreg) (även då när det inte gäller patogener)
• IgA-isotypswitch

Question 18

Vilket vitamin tros orsaka en uppreglering av CLA och CCR10 som binder till E-selektin respektive CCL27 och lockar lymfocyter till huden

Answer 18

• Vitamin D

Question 19

Vilka två typer av IgA finns det och vad är skillnaden dem emellan?

Answer 19

• Det finns två typer av IgA; IgA1 som finns i cirkulationen och IgA2 som finns i tarmen.
  
  • Skillnaden finns i hinge/gångjärnet som är mindre hos IgA2. Detta gör armarna på antikroppen mindre rörlig men detta är också ett skydd mot bakteriers proteaser i tarmlumen

Question 20

Vad orsakar isotypswitchen från IgM till IgA1 och vad inducerar ytterligare switch till IgA2?

Vad skyddar detta system mot övergripande?

Answer 20

• Det är de antiinflammatoriska cytokinen TGF-β från Treg-celler i de mesenteriska lymfnoderna som orsakar isotypswitchen från IgM till IgA1
• Hos B-celler som genomfört homing till tarmepitelet kommer ytterligare en isotypswitch ske till IgA2
  
  • Detta induceras av APRIL och BAFF som uttrycks av tarm-dendritiska celler och epitelceller
  • Reg-T-cell och IgA-produktion skyddar mot överdrivna inflammatoriska responser (sker i frånvaro av patogener)

Question 21

Varför är IgA att föredra i slemhinnor?

Answer 21

IgA är antikroppstyper att föredra i slemhinnor då dessa är antiinflammatoriska, dvs de är dåliga på opsonisering och komplementaktivering. Dess främsta uppgift är att neutralisera och därmed hindra patogener från att angripa

Question 22

Vad är probiotika?

Answer 22

• Probiotika – levande bakterieflora och det måste genomförts kliniska studier där effekt påvisats

Question 23

Hur bilda sekretorisk IgA?

Answer 23

I slemhinnans submukosa bildas dimerer av antikroppen IgA. Basolateralt på epitelcellerna finns en poly-Ig-receptor som kan binda både dimer-IgA och pentamer-IgM.

• Dimer-IgA binds till receptorn via J-kedjan som håller antikropparna samman och förs genom cellen i en vesikel mot lumen.
• En proteolytisk klyvning av receptorn sker för att antikroppen ska kunna utsöndras. Detta gör att del av receptorn, den sekretoriska komponenten, sitter kvar på dimer-IgA och bildar SIgA.
• Den sekretoriska komponenten skyddar från (protelys) vissa bakteriers proteolytiska enzymer
• SIga aktiverar inte komplement utan är främst neutraliserande och förhindrar adhesion (CASE)