T5 - patologia molecular pt1

Question 1

VARIANTE
-regiao reg
-regiao codif
-introes (seq de splicing)

Answer 1

-quanti em todas

-quali em todas menos na regiao reg

Question 2

– VARIANTE NONSENSE –

Answer 2

-codao stop prematuro levando a formacao peptido truncado

• mecanismo NMD p limitar este efeito

-consequência depende da funcao da ptn e da localizacao
1) ext 3: ptn truncada pode ainda ser funcional, variante pode ser nao patogenica
2) var ident NMD: apenas alelo normal codifica ptn, havendo duas opcoes, se for fenotipo recessivo so ha patologia se dois alelos mutados ou ent é patologico por fenotipo dominante por haploinsuficiencia
3) var n ident p NMD : efeito dominante negativo

Question 3

– VARIANTE SINONIMA –

Answer 3

• alt q leva a codificar o mm aa, nao havendo alt na ptn

PODE SER PATOGENICO
-alteracao pode ativar sequencias criticas de splicing
-parte do exao e eliminado com intrao
-origem frameshift
-origem codao prematuro

VERIFICAR SE VAR SINONIMA É PATOGENICA
-analise processamento mrna
-celulas q expressam gene
-rt pcr
-amplificar minimo exao com variante e o seguinte
-sequenciar cdna por sanger
-comparar com mrna de controlo

MECANISMOS DE INTERFERENCIA DAS VAR SINONIMAS NA EXPRESSAO GENICA
-alt splicing
-al estabilidade mrna
-alt taxa de traducao devido a dif disponibilidades de trna especificos

Question 4

– VARIANTE EM SEQUENCIA INTRONICA ENVOLVIDAS NO SPLICING –

Answer 4

-origina retenção de intrão ou eliminação de exão

-associado freq a frameshift e a codao stop prematuro

Question 5

ativacao sequencia critica de splicing

Answer 5

• sequências que se assemelham as seq de splicing mas com menor capacidade de ligacao aos complexos enzimaticos de splicing

-usados se variantes inativarem seq de splicing ou sofrerem alt que as transf seq preferenciais de splicing

Question 6

– DELECOES INFRAME –

Answer 6

-algumas podem ativar funcao da proteina

Question 7

– EXPANSAO DE TRIPLETOS OU MUTACOES DINAMICAS –

Answer 7

• variante pode ser patologica se n tripletos ultrapassar limiar
  -dna instavel e com tendencia p aumentar n rep
  -se n rep sup ao limiar, ocorre expansao do alelo na gametogenese

mutacoes dinamicas pois é tolerada ate um limiar, que ao ser ultrapassado a inst do dna facorece expansao patologica das seq repetitivas na meiose

3 grupos de alelos
1) normais - n de rep dentro do limiar
2) pre mutacao - n rep da inst e pode ocorrer expansao na meiose mas sem grandes manif clinicas
3) mutacao - muitas rep, inst, expansao na meiose, manif clinicas

EXPANSAO pode ocorrer por emparelhamento anormal durante replicacao

Question 8

PATOLGIA GENETICA ————————————————————————————–

Question 9

A) sem producao de ptn mutada

Answer 9

• variante na regiao reg (alt quant) alt taxao de transc
  -patologia quando para a funcao da ptn a quantidade é um fator determinante

patologia semelhante de translocacoes cromossomicas euilibradas ou alt estruturais em regieos nao codif e de variantes em genes q ficam a varios kb de distancia porque:
-ambos separam genes das zonas reguladoras
-genes podem passar p local com perfil epigenetico dif

Question 10

B) sem alt sequencia de bases do DNA

Answer 10

EPIMUTACOES

PRIMARIAS
-alt direta do perfil epigenetico
-adquirida por exposicao a estimulos
-nao hereditaria

SECUNDARIAS
-alt do perfil epigenetico por variantes na seq de DNA
-hereditaria
-ex : sindrome de X FRAGIL

Question 11

PATOLOGIA POR MRNA MUTADO - ganho de funcao do mrna—————————————

Answer 11

DISTROFIA MIOTONICA 1
-autossomica dominante
-mutacao dinamica +50 rep (CTG) em 3UTR
-fenotipo variavel (expressividade variavel e pleiotropismo)
- formacao estruturas instaveis em ansa na regiao expandida qo mrna que tem afinidade p ptn imp p splicing de mrna de outros genes
-origina alt exp do gene e de outros genes, por sliciopatia (alt do splicing)

um mrna mutado pode interferir com:
-transcricao
-splicing de outros genes
-traducao

SINDROMA DO X FRAGIL
-expansao CGG em 5 utr do gene
-alelo normal, pre mutacao e mutacao (na mutacao, +200 rep associa a hipermetilacao reg reguladora, orig ausencia de transcricao)
-na pre-mutacao, pode haver patologia associado a um mrna mutado:
& desenv quadros clinicos distintos
& traducao anomala do seg 5 utr, polipetidos demasiado extensos logo nao eram degradados, acumulacao e orig disfuncao celular

Question 12

COMPLEXIDADES—————————————————————————————————

Question 13

a) mutacao no mm gene pode interferir com diferentes ptn e varias funcoes celulares

Answer 13

• mut gene cod uma das subunidades dos recetores das imunoglobulinas
  -orig disfuncao varios recetores de interleucinas e defice imunitario grave

Question 14

b) presenca genotipo pode nao dar origem ao fenotipo da doenca

Answer 14

** FENILCETONURIA **
-aparece em homozigotos mutados se tiverem dieta errada (pobre em fenilalanina)
-se mae tiver, pode passar na gravidez se tiver dieta errada (mm que filhos sao heterozigotos, ou seja. orig fenotipo mesm sem o genotipo- FENOCOPIA)

Question 15

c) dif mutacoes no mm gene pode originar sindromas diferentres

Answer 15

** genRET**
-codifica recetor membrana q ativa vias de sobrevivencia e proliferacao celular

missense com localizacao preferencial q orig ganho de funcao associam se a carcinoma

delecao de gene (pe) associa se a doenca de Hirschsprung

Question 16

d) genes modificadores

Answer 16

atrofia muscular espinhal
- gene SMN1 num CNV com duplicacao e inversao de uma regiao
- 5 SNV que distinguem SMN1 do SMN2 (aparentemente nenhum deveria modificar sequencia de aminoacidos da ptn)
-um SNV no exao 7 interfere com splicing, levando eliminacao do exao 7, sendo que 90% ptn do SMN2 vao ser truncadas e degradadas
-numero copias do gene SMN2 e o principal modificador do fenotipo da doenca
- gene SMN2 o gene modificador da doenca