T8 - HEREDITARIEDADE MENDELIANA AUTOSSOMICA DOMINANTE Flashcards
DOMINANTE
- padrao transm vertical
- quase todos os doentes sao hetero ( so suspeitar de var bialelica em casos como, pe, todos os descendentes doentes
- risco elevado para descendentes e irmaos
acondroplasia
(+ slide 6)
- aut dom c penetrancia completa e manif desde nascimento
- 80 % casos sem antecedentes familiares, ou seja, surge p neomutacao, passando esse probando hereozigoto uma probabilidade de 1/2 de recorrencia p descendencia
- risco de recorrencia p o filho de estatura normal = risco de casais sem antecedentes familares = sem risco especifico = aproximadmente 1% (risco empirico ident por estudos populacionais
- cerca 99% dontes com uma das duas var missense (1138 G por A ou G por C) no gene FGFR3 (letal em homozigotia)
- var ativa recetor e a ativacao inibe proliferacao dos condrocitos
- fator de risco: idade paterna
se pais homozigotos normais, como ha recorrencia de acondroplasia nas descendencia?
-
mosaicismo gonadal num dos progenitores (gonada com gametas normais e mutados))-
-filhos passam a ter 50% prob de recorrencia na descendencia
-filho q nao recebeu a variante possui risco inespecifico de recorrencia nas desendencia (risco igual ao da restante populacao e corresponde a taxa de mutacao)
na neomutacao
- risco de recorrencia de 1 a 5 % ( % casais com recorrencia da descendencia por existir mosaicismo gonadal desconhecido) : risco inespecifico
no mosaicismo gonadal
- % risco de recorrrencia sempre inf a 50
- diagnostico de mosaicismo coloca se quando ha evidencia de progenitor sem o genotipo prod mais q um gameta com variante c a mmm varinate ( + q 1 um descendente com variante)
Calculo de Risco
(sabendo que penetrancia completa logo saudaveis sao homo normais)
- casal saudavel : risco de descendentes doentes nao especifico/ = taxa de neomutacoes
- casal saudavel com dois filhos doentes e um normal: ha ent mosaicismo gonadal, havendo risco inf a 50%
- casal saudavel com um filho doente e um normal : neomutacao, ** risco de 1 % de recorrencia p o casal** e o filho doente tera 50% risco de recorrencia
SINDROMA DE MARFAN
- doenca sistemica, aut dom, penetrancia completa
- expressividade variavel e peliotropismo
-esqueleto ( estatura elevada…)
-olhos (luxacao do cristalino…)
-anomalias cardiovasculares ( dilatacao da aorta, aneurisma…)
-… - 25% casos por neomutacao (ausencia de antecedentes )
- var gene FB1 q codifica ptn multimerica
- heterogeneidade alelica
- fenotipo dominante atribuido a efeito dominante negativo e a haploinsuficiencia
-
disfuncao da fibilina 1
-fibr1 é glicoptn e principal componentes das microfibrilas da matriz extracelular
-imp p formacao e estabilizacao das fibras elasticas
-estabiliza fatores de crescimento como TGF-B
-doente tem elevados niveis sanguineos de TFG-B
-manif em orgaos onde tecido conj elastico e imp - necessidade de identificar familiares em risco
-sem tratamento (morte aos 40-50 anos)
-c tratamenti (ate 70) - terapeutica medica e cirurgica
-bloquantes p preenir formacao de aneurismas aorticos
-cirurgia se diam da aorta maior q 50mm -
CRITERIOS DE GHENT (funcionamento slide 16)
-valorizam anomalias aorticas/oculares ; antecedentes fam e diagnostico genetico -
diagnostico diferencial com outras doencas hereditarias da aorta
-20% doentes com aneurismas da aorta tem outro fam afetado (formas hereditarias)
-aneurismas da aorta abd geralm associados a ateromas
diagnostico molecular do caso index/probando
- estudo genetico n obrigatorio mas faciita identificacao dos fam em risco ( criancas e fam assintomaticos em idade reprodutiva)
- seguimento precoce dos ind em risco
- permite excluir da vigilancia os fam sem risco
- ngs facilita, incluindo se no painel os genes imp p o diagnostico diferencial
dificuldades do aconselhamento
- ident e estudar o caso index p idrnt a var familiar
- ident os fam com variante (metodo especifico)
- um dos progenitores pode ter doenca e nao saber
NEUROFIBROMATOSE TIPO 1
- gene NF1, codifica ptn supressora tumoral (neurofibromina)
- expressividade variavel inter e intrafam (exige exame objetivo completo; diagnostico molecular facilita o diagnostico de nao portador)
- penetrancia completa
- sem correlacao genotipo-fenotipo
- 50% p neomutacoes
- há casos com manif segmentares por mosaicismo: MNF1- NEUROFRIBROMATOSE TIPO 1 EM MOSAICO
-var ident menos de 50% das seq lidas e varia de tecido p tecido
-var pode ser transm de estiver nas cels germinativas
-(se for com sanger, pode so ser ident na zona de lesao) -
neurofibroma
-tumor benigno
-apresentacao + comum é nodulo cutaneo
(mt + info slide 22)
expressividade variavel - Síndroma do incisivo único central mediano do maxilar (SMMCI)
- var gene SHH c dif anomalias em membros da mm fam
-Hipotelorismo com incisivo central único e perímetro craniano normal-
-Microcefalia com fenda labial e fenda palatina e formas letais de holoprosencefalia
penetrancia incompleta - Cancro da mama e do ovário hereditário por mutações nos genes BRCA1 ou BRCA2
- no calculo de possibilidade de reccorencia, incluir o valor da penetrancia, ou seja, se penetrancia 80% multiplicar por 0.8
(calculos slide 26) - com doencas de manif tardia e penetrancia incompleta nao podes exluir a hipotese dos saudaveiss serem hetero
- n ind com fenotipo/ c genotipo
- mm doenca pode ter penetrancias dif consoante tipo de var
- diminui probabilidade de trasmissao da doenca, NAO DA MUTACAO
DIFICULADADES DO ACONSELHAMENTO FAMILIAR
- saudadeveis podem ser hetero portadores e teres descendentes doentres
- ident da mutacao nao permite assegurar manif da doenca
- quem vai manif a doenca e qual o prognostico?
mecanismos que explicam
- exp variavel
- penetrancia incompleta
§ Heterogeneidade alélica – para diferenças entre famílias
§ Diferenças quantitativas da expressão alélica (alelo mutado/alelo normal)
§ Genes modificadores: polimorfismos/variantes de baixa penetrância no mesmo ou noutros genes
§ Mecanismos epigenéticos
§ Fatores do meio ambiente
§ Fatores estocásticos (?)
§ No cancro hereditário por variantes em genes supressores tumorais – não inativação do 2º
alelo, o tipo de variante do 2º alelo e o padrão de variantes somáticas adquiridas
ANTECIPAÇÃO
- de geração em geração a doença pode manif mais cedo e\ou de forma mais grave
- associado freq a mut dinamicas (relacionado com doencas causadas por mut dinamicas)
- maiores expansoes na meiose materna
ex: distrofia miotonica tipo 1
MANIFESTACAO TARDIA
ex: huntigton
- manig geralmente entre 30-50 (formas juvenis e senis)
- nesta doenca, grandes expansoes na meiose paterna
- ind com pre mutacao pode transmitir mutacao
- correlacao entre idade de manif e numero de rep
