Toxicologie des β bloquants (ajout 2019?)

Question 1

Propriétés thérapeutique des β bloquants et toxicité

Mécanisme d’action toxique ?

Answer 1

80* des morts par β bloquants

• acébutolol
• propranolol

Le sotalol (anti-arythmique III) entraîne peu de troubles de la conduction mais est très torsadogène ⚠

 •  cardiosélectivité : blocage préférentiel des récepteurs β 1 adrénergiques
 •  activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) : effet agoniste partiel
 •  effet stabilisant de membrane: propranolol, acébutolol → Traitement de l'HTA et des coronaropathies

✯ MÉCANISME D’ACTION TOXIQUE
Le bêta bloquants appartiennent à la classe II de Vauhan-Williams (sauf le sotalol, classe III)

Le blocage des récepteurs β-adrénergiques aboutit à une diminution de l’AMPc intracellulaire ayant notamment pour conséquences :

• une ↓ de la fréquence de dépolarisation spontanée des cellules automatiques du noeud sinusal (baisse de la fréquence cardiaque)
• une ↓ de la phosphorylation des VIC (Ca), nécessaire à l’influx intracellulaire de Ca2+ puis à la mobilisation du Ca2+ du réticule sarcoplasmique (phase 1 du PA, effet isotrope négatif)

☞ De plus, certains β bloquants présentent un effet stabilisant de membrane indépendant du blocage des récepteurs β (blocage du courant Na+ entrant, phase 0 du PA)

(NB : Certains ß-bloqueurs peuvent avoir d’autres particularités.
Le labétolol et le carvédilol ont un effet a1-bloquant, le céliprolol un effet ß2-agoniste.
Par ailleurs le propranolol inhibe le transport de l’iode dans le follicule thyroïdien.)

→ Effet bathmotrope, chronotrope, dromotrope et inotrope négatif.
En cas de surdosage, perte de la β sélectivité ⚠
→ Bronchospasme par blocage des β2

→ Diminution de la glycogénolyse hépatique et inhibe la synthèse de glucagon
(☞ récepteur β-adrénergique de l’adrénaline stimule la protéine G appelée G S qui stimule à son tour l’activité de l’adénylate cyclase (formation d’AMPc). L’AMPc accélère la dégradation du glycogène)

→ Hypoglycémie (mécanisme mal identifié) si haute lipsolubilité : sédation (sines neurologiques-

Question 2

Toxicocinétique des β bloquants

Answer 2

La pharmacocinétique des β bloquants est liée en grande partie à leur solubilité.

Certaines molécules sont +/- liposolubles/hydrosolubles, alors que la majorité a une solubilité intermédiaire.

Du fait de leur solubilité, les β bloquants ont globalement un volume de distribution élevé et sont fortement liés aux protéine plasmatiques.

Leur demi-vie élimination est relativement courte (<72h), intoxication graves mais de durée courte (sauf LP)

Question 3

Symptomatologie d’une intox-xictaion aux β bloquants ?

Answer 3

INTOXICATION AIGUE
Rare mais représente 50% des intoxications cardiotoniques.
Grave liées aux complications cardiovasculaires souvent précoces (<6h), mortelle 20% (élevée si ESM 40-50%)

3 formes cliniques:
• forme mineure : asymptomatique dans les 6h (le plus fréquent) post-ingestion → patient peut rentrer chez lui (sauf si LP)

 •  forme modérée : bradycardie isolée (auriculaire, auricule-ventriculaire plu rarement intraventriculaire) sans chute tensionnelle (attention ai sotalol qui est très torsadogène)

 •  forme sévère : arrêt cardiaque ou choc cardiotonique (manifestation précoces avant la 6e heure et 90% avant 24h) Majorée so β bloquant avec ESM

Autres signes associés :

• coma, convulsions
• sédation importante pour les molécules lipophiles
• détresse respiratoire
• bronchospasme (non cardia-sélectif, rare)
• hypoglycémie

Question 4

Prise en charge / intoxication aux β bloquants

Answer 4

CLINICO-BIOLOGIQUE
Hospitalisation en réanimation
Monitoring CV avec surveillance continue de l’ECG

TRAITMENT EVACUATEUR

• uniquement dans les phases ultra précoce (<1h)
• charbon activé : peu efficace, LG inutile

TRAITEMENT SYMPTMATIQUE
- traitement de la bradycardie et/ou bloc auriculo-ventriculaire :
• atropine 0,5-1 mg IV à renouveler sans dépasser 3 lg(souvent inefficace, surtout sur les blocs)
• isoprénaline 1 à 5 mg/h PSE, à adapter en fonction du rythme ventriculaire et de la TA

• traitement de l’hypotension et/ou choc cardiogénique
  • remplissage vasculaire modéré + amines vasopressives
  • adrénaline au PSE (0,5 à 1 mg/L) est la catécholamine de référence en raison de ses propriétés I+ et V/C
• traitement de l’ESM : sels de sodium molaire (bicarbonate ou lactate de sodium molaire) en perfusion IV lente (250 à 750 mL maximum), avec du KCl (2g/250 mL) pour éviter une hypokaliémie
• traitement de la crise d’asthme =
  nébulisation de β2+ associée à la perfusion de β2+ au PSE

TRAITEMENT SPECIFIQUE
Le glucagon (efficacité non démontrée par mes essais cliniques)
Action chronotropes et inotropes + (activateur direct de l'adényl cyclase, stimulant la production d'AMPc, est utilisé à la dose de 1 à 3 mg IVD, relais PSE sur la b se de 1 à 3 mg/h.

Il s’agit d’un traitement coûteux et les quantités requises peuvent enluminer son utilisation, en raison de réserves hospitalière infimes.

TRAITEMENT EPURATEUR
EER inefficace (Bd et FPP importants)

AUTRES
Emulsions lipidiques IV (faible preuve d’effiacité)
Entraînement extra systoliques (EES)
Assistance circulaire externe (ECMO)

Question 5

Facteurs de gravité /intoxication β bloquants

Answer 5

• dose
• présence d’un ESM
• antécédent CV (HTA; cardiomyopathie)
• association avec d’autres cardiotropes (inhibiteurs calciques +++)

Question 6

Analyse toxicologique

Answer 6

Recherche et dosage :

• techniques chromatographie couplées à la spectrométrie de masse ou barrette de diode sur sang total, sérum et urines
• pas de techniques de dépistage rapide

Intérêt décisionnel pour la prise encrage
Oui pour le diagnostic de surdosage
Non pour la prise en charge thérapeutique

Pas de valeur prédictive du risque cardiaque (se baser sue l’ECG)