V- 18 Médicaments des troubles du rythme cardiaque. Flashcards
Anti-arythmiques : classes
- effet sur
• le PA ?
• le QRS ?
• l'intervalle QT ?
• les périodes réfractaires effectives ?
✯ la classe 1 comprend les substances qui ralentissent de façon prédominante la vitesse de conduction de l’influx électrique
• Ia : Ralentit la pente de la phase 0 du potentiel d’action, prolonge le PR, le QRS et la repolarisation cinétique intermédiaire
• Ib : Raccourcit la repolarisation cinétique rapide
• Ic : Ralentit la pente de la phase 0 du potentiel d’action, prolongation de PR et du QRS cinétique lente
✯ la classe 2 comprend les bêtabloqueurs dont les effets antiarythmiques sont obtenus grâce à leur action anticatécholaminergique ;
• Diminue la pente de la phase 4 et la fréquence cardiaque.
• Antagonisme bêta-adrénergique
✯ la classe 3 comprend les substances qui allongent la repolarisation ventriculaire ;
• Augmentation de la durée du potentiel d’action par action sur les courants sodique, calcique et potassique
✯ la classe 4 est composée des inhibiteurs calciques, qui diminuent le courant entrant calcique.
• Diminue la pente de la phase 4 du potentiel d’action par blocage du courant entrant calcique lent
- classe I agit sur le QRS (dépolarisation des ventricules)
- classe III sur QT (vitesse d’influx à travers noeud AV)
- classe IV sur PR (vitesse de l’ensemble dépol./repolarisation du ventricule)
✯ Classe I = stabilisants de membrane
Bloqueurs des canaux sodiques rapides (Nav) : inhibition use-dependant car inhibition seulement si le canal est à l’état
• activé
• ou inactivé (ouvert)
→ L’action anti-Na+ est d’autant plus importante que la fréquence est élevée, ce qui indique les AAR de classe sont plus efficaces pour les tachycardies
Les effets de classe I sont subdivisés en Ia, Ib et Ic selon la puissance et la durée des effets de blocage du courant sodique (Ic > Ia > Ib)
La durée du potentiel d’action pourra être
• allongée (classe IA) : bloque le courant potassique et ralentit la dépolarisation.
• raccourcie (classe IB) : augmente le courant potassique, accélère la repolarisation
• constante (classe IC) : pas d’effet sur le courant potassique.
→ ↓ courant INa entrant
→ ↓ vitesse de la dépolarisation rapide (phase 0) des cellules à PA rapide
• Sous classe Ia : - cinétique de liaison et de dissociation avec le canal Nav 1.5 : intermédiaire - inhibition d'autres canaux ioniques : Cav et Kv → blocage des canaux sodiques modéré des cellules à réponse rapide • ↓ ✯ vitesse de la dépolarisation rapide ✯ (phase 0) dans les atriums, le système de Purkinje et les ventricules • d'où ↓ vitesse de conduction des cardiomyocytes (élargissement du QRS) = donc ↓ l'extension de l'excitation dans le myocarde. La propagation d'une excitation « parasite » devient plus difficile. - effet dromotrope négatif (au niveau des cellules atrio-ventriculaires ⚠ pouvant conduire à des blocs de branche ou une dissociation AV) • modification de l'activité de l'échangeur Na+/Ca+ car réduction de l'entrée de Na+ est suivie par une sortie d'ions Ca2+ vers l'espace extracellulaire via l'échangeur Na+/Ca2+, diminuant ainsi la contractilité cardiaque - inotrope négatif (si on se place au niveau des cellules contractiles)
→ blocage des canaux calciques
→ blocage des canaux Kv (blocage additionnel modéré des canaux K)
• retarder la repolarisation membranaire d’où :
• ↑ de la période réfractaire effective (PRE) : effet favorable
• allongent l’intervalle QT (effet défavorable)
= chronotrope négatif
= impossibilité d’une stimulation prématurée et donc du danger de fibrillation.
→ ↓ pente dépolarisation lente (phase 4) des cellules pacemaker : effet +++ sur les foyers ectopies anormaux
(d’autres canaux sodiques sont impliqués mais pas de Nav1.5 au niveau du noeud sinusal)
• diminution du ✯ seuil d’excitabilité ✯ = diminution de l’automaticité
- bathmotrope négatif (moins excitable) : réduction du risque de fibrillation atriale ou ventriculaire
☞ à ne pas confondre :
→ antagonisme R. M2 :
• ↑ fréquence noeud sinusal
• ↑ vitesse de conduction dans les cellules du noeud atrioventriculaire
→ antagonisme R. α adrénergique : vasodilatation
→ baisse moyenne de l’amplitude du potentiel d’action = isotrope négatif
⚠ bathmotrope négatif : ↑ seuil d’excitabilité (phase 4)
≠ dromotrope négatif : ↓ vitesse de dépolarisation (phase 0)
- durée du PA ↑
- PRE ↑
- QRS ↑
- QT ↑
↪ chlorhydrate d’hydroquinidine
↪ disopyramide
Indications : prévention des récidives des tachycardies (ventriculaires, supraventruclaies, auriculaires) enl’absnece d’altération de la fonction ventriculaire
• Sous classe Ib : ☞ blocage faible des canaux Nav - cinétique de liaison et de dissociation avec le canal Nav à l'état inactivé : rapide - pas d'inhibition d'autres canaux ioniques ⚠ n'expriment leurs effets électrophysiologiques qu'à des fréquences cardiaques rapides → peu d'effet sur la vitesse de dépolarisation rapide (phase 0) mais effet majoré sur cellules dépolarisées (☞ cellules ischémiées = foyers arythmogènes car les cellules ischémiques partiellement dépolarisées conduisent moins bien l’influx) - ↓ vitesse de conduction et inhibition du phénomène de réentrée
→ effet dromotrope négatif (vitesse de conduction) avec peu d’effet auriculaire
☞ indiqué dans l’arythmie ventriculaire seulement
→ accélère la repolarisation en favorisant la sortie de potassium
• le plateau (phase 2) est médié par l’entrée de calcium mais aussi et la persistance d’un courant entrant de sodium. Si pas d’entrée de Na, alors plateau moins long pour les myocytes.
☞ ↓ pente de dépolarisation lente (phase 4) des foyers ectopies ventriculaires
- PA ↓
- PRE ↓
- QT ↓ ou 0
- pas d’effet sur le QRS
= chronotrope positif ⚠
Leur action est immédiate et de courte durée.
Indications : voie injectable pas de VO
- lidocaïne : traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire, notamment lors du SCA ST+
- phénytoïne : troubles du rythme ventriculaire lors d’un intoxication digitalique
↪ lidocaïne
↪ phénytoïne
• Sous- classe Ic → cinétique de liaison et de dissociation avec le canal Nav : lente = blocage puissant des canaux Nav (plus spécifique de cette phase : fin de PA identique à la situation sans médicament donc moins d'effets sur la réfractorité) - ↓↓ vitesse de la dépolarisation rapide (phase0) - ↓ vitesse de conduction et inhibition du phénomène de rentrée => DONC effet dromotrope et inotrope négatifs
- peu d’effet sur la fréquence cardiaque (durée du PA)
- pas d’effet sur QT
• blocage additionnel faible des canaux K+ : diminution de la perméabilité aux ions K+ pour la sous-classe Ic donc retardement de la repolarisation membranaire
→ propafénone : antagoniste β adrénergique et bloquer des canaux Cav
Indications : prévention des récidives de tachycardie sventriculaires, supraventriculaires et auriculaires.
↪ cibenzoline
↪ flécaïnide
↪ propafénone
NB : Plus l’inhibition est prolongée, moins la dépolarisation sera rapide et plus longue sera la repolarisation
✯ Classe II = β-bloquant
→ inotrope, chronotrope, dromotrope, bathmotrope négatif (à des degrés divers en fonction de la molécule et du dosage)
- au niveau du coeur : β1 qui (+) Gs → (+) AC → ↑ AMPc → (+) canaux ioniques HCN, Cav1.2, Kv
↪ antagoniste donc ↓ effets sympathiques β1 adrénergiques cardiaques
↪ ↓ If, ICa, Ik
→ ↓ de dépolarisation lente (phase 4) des cellules pacemakers = ↓ automatisme cardiaque (neoud sinusal, foyers ectopies)
→ ↓ conduction nauriculo-ventriculaire
→ prolongation de la phase de repoalrisation (noeud AV-
- ↑ période réfractaire effective
- ↓ phénomène de rentrée
- PA : 0 ou ↑
- PRE : 0 ou ↑
- QRS : 0
- QT : 0 ou ↑
→ propranolol : effets “quinidine like” = effets stabilisant de membrane
→ sotalol : bloqueur des canaux K+
↪ VO : acébutolol, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, pindolol, sotalol
↪ IV : esmolol, propranolol
✯ Classe III = inhibiteurs des canaux potassium
→ diminution du courant K+ sortant
=> allongement de la repolarisation : effets +++ sur les fibres de conduction et myocytes ventriculaires
=> allongement de la durée du PA et de la PRE et diminution de l’automatisme sinusal = chronotrope négatif
= impossibilité d’une stimulation prématurée et donc du danger de fibrillation.
→ pas d’action sur les courants Na+ : la vitesse de conduction ne change pas (absence d’effet dromotrope négatif ⚠)
→ diminution de l’excitabilité myocardique à l’étage auriculaire, nodal et ventriculaire = bathmotrope négatif
→ allongement de l’intervalle QT = risque de torsades de pointe
- PA ↑
- PRE ↑
- QRS 0 ou ↑
- QT ↑ ⚠
↪ amiodarone (effets classe I, II, et IV aussi…)
• ↓ automatisme, conduction auriculo-ventriculaire
• ↑ intervalles PR, QRS et QT
↪ sotalol
• effet de classe II (+ classe III à forte dose)
✯ Classe IV = inhibiteurs des canaux calciques de type L voltage et fréquence dépendants (Cav 1.2)
- inhibition “fréquence dépendante”
- ↓ influx calciques lents = effets chronotropes, dromotrope, inotrope, bathmotrope négatifs
+ effets vasodilatateurs
- ↓ vitesse de dépolarisation de phase ascendante du PA des cellules pacemakers
= ↓ automatisme cardiaque (noeud sinusal, foyers ectopies) = chronotrope négatif - ↓ vitesse de conduction du noeud auriculo-ventriculaire
= effet dromotrope négatif - ↑ période réfractaire (PRE) (noeud AV, surtout pour les cellules à réponse lente)
= ↓ phénomène de rentrée
→ ↓ consommation cardiaque en O2
- PA : ↑
- PRE : ↑
- PR : ↑
- QRS : 0
- QT : 0
↪ vérapamil
↪ diltiazem
✯ Autres anti-arythmiques
- digitaliques : digoxine (inhibition réversible de la pompe Na/K ATPase)
- adénosine
- dronédarone (proche de l’amiodarone mais sans iode)
Traitement anti-arythmique : associations : règles à respecter?
CI
- 2 anti-arythmiques donnant des torsades de pointe = classe Ia (hydroquinidine, disopyramide) et classe III (amiodarone et sotalol)
- anti-arythmique torsadogène avec un autre médicament donnant des torsades de pointe
- anti-arythmique de classe I (sauf lidocaïne = Ib) + β-bloquant dans l’insuffisance cardiaque (diminution de la vitesse de conduction et une augmentation du seuil d’excitabilité, diminuant l’automaticité normale comme pathologique)
AD
- 2 anti-arythmiques d’une même classe ou d’un même sous-classe (addition des effets indésirables)
- anti-arythmique torsadogène avec un médicament hypokaliémiant
PE
- 2 anti-arythmiques
• à propriétés inotropes négatives (I, II, IV),
• bradycardisantes (II, IV)
• ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire (I, II, IV) (nécessite une surveillance clinique et un ECG)
- éviter les associations entre
• les classes Ia et Ic
• classes Ic et III
• classes II et III
☞ produits sont seulement déconseillés avec la plupart des médicaments torsadogènes : font exception, jugés incontournables :
- neuroleptique
- méthadone
- hydroxychloroquine
- chloroquine
- halofantrine
- luméfantrine
- pentamidine
☞ Ils restent toutefois contre-indiqués avec
- le citalopram
- l’escitalopram
- la dompéridone
- l’hydroxyzine
- la pipéraquine.
Ces cinq molécules sont contre-indiquées avec tous les médicaments torsadogènes.
Associations possibles d’anti-arythmiques
Quinidine et bêta bloquants
Digoxine et bêta bloquants
Digoxine et amiodarone
⚠ ( L’amiodarone diminue l’excrétion rénale de la digoxine en inhibant la glycoprotéine P. Le patient peut alors développer un iléus paralytique)
Digoxine et vérapamil
Flécaine et bêta bloquants
Flécaine et amiodarone
Flécaine et digoxine
Classe Ia (quinidine) + classe II (β-bloquant) → utile surtout si l'arythmie a pour origine une ischémie ou une composante catécholaminergique
Classe Ic (flécaïne) + classe III (amiodarone) → médicaments complémentaires : association à la classe Ia nécessite une surveillance du QT
Digoxine + autre anti-arythmique
→ association préconisée dans le contrôle des tachycardies auriculaires et les pré-excitations
⚠ hydroquinidine et digoxine ↓ clairance rénale de la digoxine car inhibition de la PgP (autre inhibiteur :inhibiteurs forts de la Pgp (vérapamil, quinidine)
Associations dangereuses d’anti-arythmiques
β bloquant / amiodarone β bloquant / vérapamil amiodarone/ vérapamil cibenzoline + β bloquant disopyramide / amiodarone disopyramide / vérapamil
Pour un patient ou une molécule donnée, il n’existe aucun schéma thérapeutique absolu permettant de prévoir l’efficacité.
Certaines règles peuvent toutefois être énoncées :
- la correction des désordres métaboliques (hydro-électrolytiques, acido-basiques), hémodynamique (hypovolémie, nécrose myoacrdique), et respiratoires est réalisées en priorité
- attention aux interactions et aux effets des produits anesthésiques
- association de 2 anti-arythmiques d’une même classe est illogique et en règle générale inefficace
Surveillance du traitement anti-arythmique
Surveillance du rythme cardiaque :
- surveillance du pouls
- surveillance par scope dont l’aspect du signal oriente le diagnostic
- surveillance de la pression artérielle en raison du risque de survenue d’hypotension artérielle et de collapsus avec certains anti-arythmiques
- surveillance de la fréquence ardiaque
Surveillance de la tolérance au traitement
- hypersensibilité à l’hydroquinidine se manifeste par des symptômes respiratoires et cutanés
Surveillance ophtalmologique :
• disopyridine : hypertension oculaire en cas de glaucome à angle fermé
• amiodarone : dépôts cornéens
Surveillance régulière des hormones thyroïdiennes
• amiodarone : risque dysthyroïdies
Clichés thoraciques annuels ainsi que des explorations fonctionnelles respiratoires
• amiodarone : risque de pneumopathie interstitielle
EFFETS DE CLASSE I
- classe Ic (flécaïnide, propafénone) :
• allongement de la durée de l’intervalle QRS (ne doit pas dépasser 25% de la valeur de base)
→ allongement attendu = ralentissement de la conduction électrique
• allongement modéré de PR
⚠ arrêt si apparition de bloc de branche, BAC ou sino-auriculaire
L’allongement de QRS est amplifié apr augmentation de la fréquence cardiaque → bloc de conduction dangereux
(NB : QRS ≠ potentiel cardiaque dont la durée n’est pas changée)
- classe Ia : certains médicaments de classe Ia ont aussi des effets de classe III = allongement QT
EFFETS DE CLASSE III
- allongement de la durée de l’intervalle QT : amplitude de l’effet visible par l’ECG
- allongement excessif > 500 ms de QT ou QTc est un facteur de risque majeur de survenir de torsades de pointes
⚠ La demi-vie de l’amiodarone est de 20 à 100 jours. L’élimination de la molécule, qui se stocke particulièrement dans le tissu adipeux, se poursuit plusieurs mois après l’arrêt du traitement.
→ Une surveillance régulière est nécessaire tout au long du traitement par amiodarone et jusqu’à 1 an après son arrêt : pulmonaire, hépatique, oculaire, thyroïdienne, ainsi que des électrocardiogrammes et des dosages de la kaliémie.
EFFETS DE CLASSE II
- surveillance par mesure de la fréquence cardiaque et durée de l’intervalle PR
- baisse de la fréquence cardiaque attendue
Chlorhydrate d’hydroquinine SERECOR VO
= isomère de la quinine
✯ Mécanisme d’action
→ Effets cardiaques directs et indirects
DIRECTS
☞ action sur les canaux Na+ voltage-dépendants
• effet dromotrope négatif
- diminue la vitesse de conduction des cardiomyocytes
- ralentit la dépolarisation rapide (phase 0)
• effet inotrope négatif
☞ blocage des canaux Kv
- prolonge le potentiel d’action en ralentissant la repolarisation par inhibition de sortie de K+ (allonge l’espace QT)
• ↑ la période réfractaire
☞ ↓ pente de dépolarisation lente des celles pacemaker (phase 4)
• effet sur les foyers ectopies anormaux +++
INDIRECTS
- indirects = action atropinique (anti-M2) - accélère le rythme cardiaque - facilite la conduction auriculo-ventriculaire
→ Effets vasculaires
Diminution des résistances périphériques par vasodilatation artériolaire par effet adrénoltique α
→ Autres actions :
- anti-malarique
- ocytocique (stimule les contractions utérines)
- curarisant
✯ Indications
- Prévention des récidives de fibrillation auriculaire, supraventriculaire et auriculaire paroxystique et persistante
⚠ en absence d’altération de la fonction ventriculaire gauche.
☞ Quasiment plus utilisé actuellement du fait de leur effets indésirables
- Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables.
✯ Effets indésirables TOXICITE CARDIAQUE - troubles de la conduction : bloc AV - pouvoir arythmogène potentiel (comme tous les anti-arythmiques et particulièrement la classe I) avec pour cette classe un risque important de torsades de pointe, tachycardie ventriculaire - effet inotrope négatif
EFFETS SPECIFIQUES DE L’HYDROQUINIDINE
- idiosyncrasie = réactions d’hypersensibilité immédiates (hypotension, fièvre, éruption cutanées, prpura)
→ dose test avant de commencer
→ arrêt si hypersensibilité grave
- cinchonisme du quinquina = réactions tardives liées à la structure = troubles neuro-sensoriels (bourdonnements d’oreille, hypoacousie, vertiges, diplopie, photophobie)
- troubles digestifs fréquents
- photosensibilité
- atteinte hépatique d’origine immuno-allergique + fièvre
- lupus induit
↪ surveillance de la concentration plasmatique (surtout en cas d’IR) = 3-6 µmol/L
✯ Contre-indications
- hypersensbilité
- bloc de conduction
- allongement du QT pré-existant
- antagonistes β adrénergiques (CI majeure si IC car Ia sont inotropes négatifs)
- insuffisance cardiaque
- troubles du rythme lors d’intoxication digitaline
✯ AD
- myasthénies
- grossesse, allaitement (effet ocytocique !)
✯ interactions médicamenteuses
☞ CI
- médicaments torsadogènes
- β bloquants dans l'IC (bisoprolol, carvedilol, metoprolol et nébivolol) = effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergie d'effets)
- pharmacocinétique :
• substrat du CYP 3A4
• inhibiteur du CYP 2D6
• hydroquinidine + digoxine
☞ AD/PE
- hypokaliémie
- insuffisance rénale
- bradycardisants
- hypokaliémiants
Disopyramide
RYTHMODAN VO
ISORYTHM LP VO
MECANISME D’ACTION
Mêmes effets que l’hydroquinidine mais action parasympatholytique est plus marquée → effets atropiniques majorés
→ Effets cardiaques directs et indirects
DIRECTS
☞ action sur les canaux Na+ voltage-dépendants
• effet dromotrope négatif
- diminue la vitesse de conduction
- ralentit la dépolarisation rapide (phase 0)
• effet inotrope négatif
☞ blocage des canaux Kv
- prolonge le potentiel d’action en ralentissant la repolarisation par inhibition de sortie de K+ (allonge l’espace QT)
• ↑ la période réfractaire
☞ ↓ pente de dépolarisation lente des celles pacemaker (phase 4)
• effet sur les foyers ectopies anormaux +++
INDIRECTS
- indirects = action atropinique (anti-M2) - accélère le rythme cardiaque - facilite la conduction auriculo-ventriculaire
→ Effets vasculaires
Diminution des résistances périphériques par vasodilatation artériolaire par effet adrénoltique α
→ Autres actions :
- anti-malarique
- ocytocique (stimule les contractions utérines)
- curarisant
✯ Indications
- Prévention des récidives de fibrillation auriculaire, supraventriculaire et auriculaire paroxystique et persistante
⚠ en absence d’altération de la fonction ventriculaire gauche.
☞ Quasiment plus utilisé actuellement du fait de leur effets indésirables
- Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables.
✯ Effets indésirables TOXICITE CARDIAQUE - troubles de la conduction : bloc AV - pouvoir arythmogène potentiel (comme tous les anti-arythmiques et particulièrement la classe I) avec pour cette classe un risque important de torsades de pointe, tachycardie ventriculaire - effet inotrope négatif
SPECIFIQUES DU DYSOPYRAMIDE
→ poussées d’IC, voire états de choc cardiogénique, avec risque d’IRAF ou insuffisance hépatique aigue associées au bas débit
→ effets indésirables de type atropinique classiques ++++
- constipation
- les sécrétions (sécheresse des muqueuses oculaires, nasales, buccales…),
- la dilatation des pupilles (mydriase) avec risque de glaucome par fermeture de l’angle chez les sujets prédisposés),
- la prostate (risque de rétention urinaire ) chez les sujets prédisposés),
- les spasmes intestinaux (antispasmodique),
- autres effets : somnolence, constipation…
CONTRE-INDICATIONS
- insuffisance cardiaque
- IDM (aigu ou antécédent), IC, BAV
- glaucome, troubles urétro-prostatiques
- myasthénie
- hypersensbilité
- bloc de conduction
- allongement du QT pré-existant
- antagonistes β adrénergiques (CI majeure si IC car Ia sont inotropes négatifs)
- troubles du rythme lors d’intoxication digitaline
✯ interactions médicamenteuses
☞ CI
- médicaments torsadogènes
- β bloquants dans l'IC (bisoprolol, carvedilol, metoprolol et nébivolol) = effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergie d'effets)
- pharmacocinétique :
• substrat du CYP 3A4
• inhibiteur du CYP 2D6
• hydroquinidine + digoxine
☞ AD/PE
- hypokaliémie
- insuffisance hépatique
- insuffisance rénale
- bradycardisants
- hypokaliémiants
Lidocaïne
XYLOCARD IV
Voir injectable, seulement en urgence, à l’hôpital
MECANISME D’ACTION
☞ blocage faible des canaux Nav
- cinétique de liaison et de dissociation avec le canal Nav à l’état inactivé : rapide
- pas d’inhibition d’autres canaux ioniques
⚠ n’expriment leurs effets électrophysiologiques qu’à des fréquences cardiaques rapides
→ peu d’effet sur la vitesse de dépolarisation rapide (phase 0) mais effet majoré sur cellules dépolarisées
(☞ cellules ischémiées = foyers arythmogènes car les cellules ischémiques partiellement dépolarisées conduisent moins bien l’influx)
- ↓ vitesse de conduction et inhibition du phénomène de réentrée
→ effet dromotrope négatif (vitesse de conduction) avec peu d’effet auriculaire
☞ indiqué dans l’arythmie ventriculaire seulement
→ inotrope négatif (modification du sens de l’échangeur Na/Ca en raison d’une ↓ intracellulaire de Na ↔ ↓ d’entrée de Ca++ donc ↓ contraction)
→ accélère la repolarisation des cellules du faisceau de His - Purkinje (diminue la durée du potentiel d’action) - en favorisant la sortie de potassium
• le plateau (phase 2) est médié par l’entrée de calcium mais aussi et la persistance d’un courant entrant de sodium. Si pas d’entrée de Na, alors plateau moins long pour les myocytes.
☞ ↓ pente de dépolarisation lente (phase 4) des foyers ectopies ventriculaires : bathmotrope négatif
- PA ↓
- PRE ↓
- QT ↓ ou 0
- pas d’effet sur le QRS
= chronotrope positif ⚠
Leur action est immédiate et de courte durée.
PHARMACOCINÉTIQUE
- L’effet de premier passage hépatique = 70% impose son utilisation par voie parentérale
- Agit surtout à dose élevée
- Métabolisme hépatique : CYP 1A2 et 3A4
INDICATIONS
- Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire (phase aigue de l’IDM)
☞ Quasiment plus aucune indication rythmologique aujourd’hui, en dehors de la gestion en urgence des tachycardies ventriculaires survenant en contexte de syndrome coronarien aigu ST+
- action anesthésique
EFFETS INDESIRABLES
→ Signes de toxicité lors des surdosages
- neurotoxicité : nervosité, agitation, nystagmus, céphalées, bourdonnements d’oreille, convulsions, confusion. Ces signes d’appel nécessitent une surveillance pour prévenir une aggravation : convulsions puis dépression centrale.
- troubles respiratoires (tachypnée puis apnée)
- troubles cardiovasculaires (tachycardie, hypotension artérielle voire collapsus, troubles du rythme voire arrêt cardiaque ⚠ )
→ Autres effets indésirables :
- réaction d’hypersensibilité immédiate ou retardée
- troubles hématologiques et lymphatiques, méthémoglobinémie.
CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité aux anesthésiques locaux du groupe à liaison amide
- épilepsie non contrôlée
- porphyrie aigue
- BAV complet
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSE
→ Anti-arythmiques :
CI : anti-arythmiques responsables de torsades de pointe (Ia et III)
- AD : anti-arythmiques de même classe
- association à des médicaments ayant des propriétés inotrope, chronotrope et/ou dromotrope négatives nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l’ECG
→ PE avec les médicaments interférants sur le métabolisme hépatique
- fluvoxamine
- amiodarone
- cimétidine ≥ 800mg/jour
- β - bloquants (sauf esmolol)
Phénytoïne
DILANTIN IV
Propriétés proches de celles de la lidocaïne mais phénytoÏne possède un effet dromotrope positif ⚠
Voir injectable, seulement en urgence, à l’hôpital
MECANISME D’ACTION
☞ blocage faible des canaux Nav
- cinétique de liaison et de dissociation avec le canal Nav à l’état inactivé : rapide
- pas d’inhibition d’autres canaux ioniques
⚠ n’expriment leurs effets électrophysiologiques qu’à des fréquences cardiaques rapides
→ peu d’effet sur la vitesse de dépolarisation rapide (phase 0) mais effet majoré sur cellules dépolarisées
(☞ cellules ischémiées = foyers arythmogènes car les cellules ischémiques partiellement dépolarisées conduisent moins bien l’influx)
- ↓ vitesse de conduction et inhibition du phénomène de réentrée
→ inotrope négatif (modification du sens de l’échangeur Na/Ca en raison d’une ↓ intracellulaire de Na ↔ ↓ d’entrée de Ca++ donc ↓ contraction)
→ accélère la repolarisation des cellules du faisceau de His - Purkinje (diminue la durée du potentiel d’action) - en favorisant la sortie de potassium
• le plateau (phase 2) est médié par l’entrée de calcium mais aussi et la persistance d’un courant entrant de sodium. Si pas d’entrée de Na, alors plateau moins long pour les myocytes.
☞ ↓ pente de dépolarisation lente (phase 4) des foyers ectopies ventriculaires : bathmotrope négatif
- PA ↓
- PRE ↓
- QT ↓ ou 0
- pas d’effet sur le QRS
= chronotrope positif ⚠
Leur action est immédiate et de courte durée.
Deux INDICATIONS possibles =
• Cardiologie
Troubles du rythme ventriculaire lors d’une intoxication digitaline (si échec du médicament de référence)
• Neurologie
- traitement de l’état de mal épileptique
- prévention des crises d’épilepsie après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens
EFFETS INDESIRABLES
→ Signes de toxicité lors des surdosages
- neurotoxicité : nervosité, agitation, nystagmus, céphalées, bourdonnements d’oreille, convulsions, confusion. Ces signes d’appel nécessitent une surveillance pour prévenir une aggravation : convulsions puis dépression centrale.
- troubles respiratoires (tachypnée puis apnée)
- troubles cardiovasculaires (tachycardie, hypotension artérielle voire collapsus, troubles du rythme voire arrêt cardiaque ⚠ )
→ Autres effets indésirables :
- troubles digestifs
- hypertrophie gingivale irréversible
- pigmentation de la peau
- réaction d’hypersensibilité immédiate ou retardée
- troubles hématologiques et lymphatiques, méthémoglobinémie.
CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité aux dérivés de l’hydrantoïne
- épilepsie non contrôlée
- porphyrie aigue
- BAV complet
- millepertuis
- télaprévir
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Métabolisme par 2C19
☞ AD : majoration des concentrations plasmatiques de phénytoïne par inhibition de son métabolisme avec
- cimétidine ≥ 800 mg/j
- disulfirame
- sulfafurazol, sulfaméthizole, sulfaméthoxazole
☞ précautions d’emploi :
- marge thérapeutique étroite
- cinétique non linéaire
- surveillance de la NFS, de l’état de la bouche et de la peau
β bloquants
VO : acébutolol, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, pindolol, stall
IV : esmolol, propanolol
MECANISME D’ACTION
☞ intérêt thérapeutique des β bloquants en tant qu’anti-arythmique :
- ralentissement de la fréquence ventriculaire au cours de la fibrillation auriculaire
- prévention des arythmies ventriculaire graves favorisées par la stimulation sympathique lors d’ischémie, de post-infarctus ou d’insuffisance cardiaque
→ inotrope, chronotrope, dromotrope, bathmotrope négatif (à des degrés divers en fonction de la molécule et du dosage)
- au niveau du coeur : β1 qui (+) Gs → (+) AC → ↑ AMPc → (+) canaux ioniques HCN, Cav1.2, Kv
↪ antagoniste donc ↓ effets sympathiques β1 adrénergiques cardiaques
↪ ↓ If, ICa, Ik
→ ↓ de dépolarisation lente (phase 4) des cellules pacemakers = ↓ automatisme cardiaque (noeud sinusal, foyers ectopies)
→ ↓ conduction auriculo-ventriculaire
→ prolongation de la phase de repolarisation (noeud AV)
- ↑ période réfractaire effective
- ↓ phénomène de rentrée
- PA : 0 ou ↑
- PRE : 0 ou ↑
- QRS : 0
- QT : 0 ou ↑
☞ INDICATIONS
- hypertension artérielle : diminuent le débit cardiaque puis les résistances périphériques totales après qq semaines mais ne sont PAS HYPOTENSEURS
-ischémie myocardique :
→ angor : diminuent les besoins et augmentent les apports en O2 et favorisent l’irrigation de l’endocarde dans l’angor d’effort et les récidives de l’angor instable
→ IDM en phase aiguë : limitent la taille de la nécrose et préviennent des arythmies ventriculaires
→ post-IDM : diminuent le risque de récidives
-Troubles du rythme dus à une hyperactivité sympathique
☞ effets majorés à l’exercice, lors d’un stress
• troubles du rythme supra-ventriculaire : tachycardie, fibrillation auriculaire
• troubles du rythme ventriculaire (extrasystole)
• IC chronique : utilisés uniquement en association
• cardiomyopathies obstructives
• glaucome à angle ouvert : timolol ou cartéolol en collyre
• hyperthyroïdie
• tremblements essentiels
• migraines et algies de la face
• hémorragie digestives (ttt de fond) : propranolol
Utilisations thérapeutiques principales :
- Ralentissement de la fréquence ventriculaire en présence d’une fibrillation auriculaire permanente
- Prévention des troubles du rythme ventriculaire graves, en particulier dans les suites d’un infarctus du myocarde et en présence d’une insuffisance cardiaque (posologie très progressive) et dans les syndromes du QT long congénital
☞ esmolol : contrôle rapide de la fréquence ventriculaire
☞ propranolol : traitemnet d’urgence des tachycardies sympathicodépendants
EFFETS INDESIRABLES
- DIGESTIFS :
> nausées, vomissements
☞ CARDIAQUE :
> bradycardie sévère
> arythmies, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire
> décompensation d’une IC à forte dose
☞ vasculaire > froid aux extrémités > syndrome de Raynaud > aggravation d'une artérite > trouble de la fonction érectile
-respiratoire (β2 adrénergique)
> bronchospasme
☞ crise d’asthme
-métabolique
> hypoglycémie
> dyslipidémie
-neurologique (pour les lipophiles +++)
> insomnie, cauchemars, hallucinations
> dépression, fatigue
- lupus induit avec Acébutolol
CONTRE-INDICATIONS → hypersensibilité → cardiologiques - bloc auriculo-ventriculaire du 2e ou 3e degré non appareillé - insuffisance cardiaque décompensée - bradycardie - choc cardiogénique - angor de Prinzmétal - phéochromocytome non traité
→ vasculaire
- syndrome de Raynaud
- artériopathies sévères
→ respiratoire
- bronchopathies obstructives (asthme, BPCO)
→ métabolique
- diabète
CONTRE-INDICATIONS
☞ CI absolues :
- sotalol + médicaments torsadogènes
- bêta-bloquant utilisé dans l’IC + médicament inotrope négatifs (classe IV = inhibiteurs calciques à tropisme cardiaque, autre bêta-bloquants, anti-arythmiques de classe I, anti-hypertenseur centraux)
- carvédilol + inhibiteur du CYP 2D6 (cimétidine, fluoxétine, paroxétine, …) car métabolite actif ⚠ + élimination via PgP
- métoprolol métabolisé par 2C6
☞ AD/PE
- β-bloquant + anesthésiques volatils halogénés : hypotension brutale
- β-bloquant + bradycardisant (anti-arythmique de classe I, II, digitaliques, anti-hypertenseurs centraux, certains antagonistes calciques)
- β-bloquant + médicaments torsadogènes
- sotalol + hypokaliémiant
- β-bloquant+ IMAO : intervalle de 15 j entre IMAO et β bloquant
- β-bloquant + inhibiteur calcique à tropisme cardiaque : surveillance de l’ECG
Amiodarone
CORDARONE VO, IV
Anti-arythmique de classe III = inhibiteurs des canaux K+
- 25 % des prescriptions AA
- Utilisable chez l’IC et le post-IDM
- Profil d’EI + + +
POSOLOGIE
Attaque : 600 mg jusqu’à 1200 mg / jour sous contrôle ECG
Entretien : jusqu’à 400 mg / jour
MECANISME D’ACTION
→ diminution du courant K+ sortant
=> allongement de la repolarisation : effets +++ sur les fibres de conduction et myocytes ventriculaires
=> allongement de la durée du PA et de la PRE et diminution de l’automatisme sinusal = chronotrope négatif
= impossibilité d’une stimulation prématurée et donc du danger de fibrillation.
→ pas d’action sur les courants Na+ : la vitesse de conduction ne change pas (absence d’effet dromotrope négatif ⚠)
→ diminution de l’excitabilité myocardique à l’étage auriculaire, nodal et ventriculaire = bathmotrope négatif
→ allongement de l’intervalle QT = risque de torsades de pointe
- PA ↑
- PRE ↑
- QRS 0 ou ↑
- QT ↑ ⚠
Spectre d’action complexe :
+ effets classes I, II et IV (ses métabolites ont aussi des effets)
↓ automatisme, conduction auriculo-ventriculaires
- ↑ intervalle PR, QRS et QT
Possède également des propriétés antagonistes non compétitives α et β -adrénergiques
INDICATION
• VO
- Prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire/supraventriculaires/auriculaires documentés, symptomatiques et invalidants (seuls utilisables en cas de dépression de la fonction ventriculaire gauche
-Traitement des tachycardies ☞ auriculaires : ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire
=> Cardioversion pharmacologique pour restauration du rythme sinusal
- Syndrome coronarien aigu avec sus-décalage ST associé à des troubles du rythme ventriculaires• IV (hôpital)
- Troubles du rythme graves lorsque la voie orale n’est pas adaptée
- Réanimation cardiorespiratoire en cas d’arrêt cardiaque lié à une fibrillation
ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.
EFFETS INDESIRABLES ++++
“FN s’est acheté Pépé” = Fn C HT PP
Foie (transaminase) - troubles Neurologiques - Cornée (dépôt irréversible)- Hypotension, collapsus, pro-arythmique, bradycardie, arrêt sinusal… -Thyroïde - - Photosensibilisation/ Pigmentation - Pneumonie interstitielle
→ Manifestations oculaires
Microdépots cornéens réversibles pouvant s’accompagner de perception de halos colorés ou de sensation de brouillard
(ne nécessitant pas toujours l’arrêt du traitement – réversible à l’arrêt du traitement).
→ Manifestations cutanées
Photosensibilisation et pigmentation cutanée
→ Manifestations thyroïdiennes
Dysthyroïdes (liées à la présence d’iode)
- homonémie thyroïdienne “dissociée” (augmentation de T4, T3 normale)
- hypothyroïdie fréquente et infra clinique, ne nécessitant pas toujours l’arrêt du traitement
- hyperthyroïdie pauci-symptomatique mais nécessitant l’arrêt du traitement
→ Effets neurologiques
- troubles du sommeils (cauchemars)
- rares mais graves neuropathies périphériques ou myopathies.
→ Effets cardiovasculaires
- bradycardie voire arrêt sinusal +++
- effet pro-arythmique
- hypotension voire collapsus
→ Effets gastro-intestinaux
→ Manifestations hépatiques
- Hépatites aigues ou chroniques lors de traitements prolongés
élévation des transaminases fréquente nécessitant surveillance tant que ALAT < 3 x limite supérieure de la normale ; très rarement hépatites fulminantes très graves.
→ Manifestations pulmonaires
- Pneumopathie interstitielles
- Rares mais graves fibroses pulmonaires (dépendantes de la dose cumulée reçue).
- bronchospasme, asthme
- syndrome de détresse respiratoire aigue
⚠ Élévation de la créatininémie (ne témoignant pas d’une toxicité rénale mais due à une inhibition du transport rénal de la créatinine).
CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité connue à l’iode
- dysthyroïdie (hyperthyroïdie) en raison de sa possible aggravation
⚠ si hyperthyroïdie : contre-indication absolue ! (ATS + perchlorate ou corticothérapie selon le type d’hyperthyroïdie)
- grossesse et allaitement
- bradycardie sinusale et bloc auriculo-ventriculaire non appareillé
- trouble de la conduction auriculo-ventriculaire de haut degré non appareillé
- HTA sévère
- 2e et 3e trimestre de grossesse (risque d’hypothyroïdie foetale)
- allaitement (risque d’hypothyroïdie du nourrisson)
INTERACTION MEDICAMENTEUSE
✯ CI
- médicaments torsadogènes : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe
• médicaments responsables d’un allongement de l’espace QT :
Ex : antiarythmiques de classe I, neuroleptiques, antidépresseurs imipraminiques, hydroxyzine, ….
• médicaments hypokaliémiants :
Ex : diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants…
• médicaments bradycardisants :
Ex : antiarythmiques de classe I, digoxine…
- β-bloquants et ICa à tropisme cardiaque en IV chez l’insuffisant cardiaque (risque de bradycardie et de bloc auriculo-ventriculaire)
☞ spécifiques à l’amiodarone
- médicaments métabolisés par CYP3A4 :
Ex : antivitamine K, ciclosporine, digoxine, simvastatine, éplérénone…
- médicaments inhibiteurs du CYP3A4 :
Ex : diltiazem, vérapamil, cimétidine…
- médicaments transportés par P-gp (car amiodarone inhibe PgP)
Ex : dabigatran ⚠ indiqué dans la fibrillation auriculaire ou atorvastatine, simvastatine
✯ AD
- hypokaliémiants
- diltiazem IV et vérapamil IV (risque de bradycardie et de BAV)
- ciclosporine (toxicité rénale par effet inhibiteur enzymatique de l’amiodarone)
→ surveiller la fonction rénale et doser la ciclosporinémie
✯ PE
- β bloquants (troubles de la conduction) → surveiller l’ECG
- AVK → surveiller l’INR
SURVEILLANCE
⚠ La demi-vie de l’amiodarone est de 20 à 100 jours. L’élimination de la molécule, qui se stocke particulièrement dans le tissu adipeux, se poursuit plusieurs mois après l’arrêt du traitement.
→ Une surveillance régulière est nécessaire tout au long du traitement par amiodarone et jusqu’à 1 an après son arrêt : pulmonaire, hépatique, oculaire, thyroïdienne, ainsi que des électrocardiogrammes et des dosages de la kaliémie.
⚠ ECG, TA, FC, TSH, ophtalmique, hépatique, K+
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
☞ Forte lipophilie
- forte affinité tissulaire avec accumulation dans les graisses
- élimination qui commence au bout de quelques jours
☞ ½ vie : 20 - 100 jours; grande variabilité interindividuelle
- activité thérapeutique en 2 à 14 jours
Par voie orale : doses de charge visant à créer rapidement l’imprégnation tissulaire nécessaire à
l’activité thérapeutique, puis dose d’entretien avec fenêtre thérapeutique hebdomadaire.
☞ Elimination :
- essentiellement fécale ⚠
- se poursuit plusieurs semaines après fin de traitement
☞ Métabolisme hépatique :
- métabolisme par CYP3A4 > CYP2C8
- métabolite actif, la deséthylamiodarone ⚠
☞ L’amiodarone et son métabolite sont des inhibiteurs ⚠ :
- de nombreux cytochromes CYP3A4, CYP2C9
- de protéines de transport (P-gp…)
AMIODARONE ER DYSTHYROIDIE
- Surveillance régulière de la TSH si traitement par amiodarone : avant, 1 mois, 3 mois, 6 mois, semestrielle les 3 premières années, puis annuelle
- En cas d’hypothyroïdie
Maintien amiodarone et introduction Levothyroxine Recherche Ac anti TPO (si + : échographie cervicale) - En cas d’hyperthyroïdie
Dosage T4/ T3 et évaluation de la gravité clinique
Arrêt si possible
Maintien amiodarone si indication cardio formelle Traitement adapté à la cause de l’hyperthyroïdie
☞ hyperthyroïdie de type 1 qui survient sur des thyroïdes pathologiques pour lesquelles il y a une augmentation du débit vasculaire au niveau thyroïdien
un débit vasculaire effondré.
→ dans le premier cas on a une thyroïde malade avec éventuellement des nodules thyroïdiens… - ATS + perchlorate (chasse l’iode des cellules thyroïdiennes.) si TIA de type 1
☞ hyperthyroïdie de type 2, sur des thyroïdes saines, avec
→ dans le second cas, on a une thyroïde saine et c’est une inflammation qui provoque cette hyperthyroïdie à la cordarone.
- Corticothérapie si TIA de type 2
Sotalol
SOTALEX VO
Anti-Arythmique possédant à la fois des propriétés de classe II (β-bloquant non cardiosélectif dépourvu d’ASI et d’effet stabilisant de membrane) et des propriétés de classe III (prolongation de la durée des potentiels d’actions cardiaques par inhibition du courant potassique)
Anti-arythmique de classe III = inhibiteurs des canaux K+
MECANISME D’ACTION
→ diminution du courant K+ sortant
=> allongement de la repolarisation : effets +++ sur les fibres de conduction et myocytes ventriculaires
=> allongement de la durée du PA et de la PRE et diminution de l’automatisme sinusal = chronotrope négatif
= impossibilité d’une stimulation prématurée et donc du danger de fibrillation.
→ pas d’action sur les courants Na+ : la vitesse de conduction ne change pas (absence d’effet dromotrope négatif ⚠)
→ diminution de l’excitabilité myocardique à l’étage auriculaire, nodal et ventriculaire = bathmotrope négatif
→ allongement de l’intervalle QT = risque de torsades de pointe
- PA ↑
- PRE ↑
- QRS 0 ou ↑
- QT ↑ ⚠
Spectre d’action complexe :
+ effets classes I, II et IV (ses métabolites ont aussi des effets)
↓ automatisme, conduction auriculo-ventriculaires
- ↑ intervalle PR, QRS et QT
Possède également des propriétés antagonistes non compétitives α et β -adrénergiques
INDICATION
• VO
- Prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaire/supraventriculaires/auriculaires documentés, symptomatiques et invalidants (seuls utilisables en cas de dépression de la fonction ventriculaire gauche
EFFETS INDESIRABLES
- DIGESTIFS :
> nausées, vomissements
☞ CARDIAQUE : > bradycardie sévère > hypotension artérielle > arythmies, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire > décompensation d'une IC à forte dose
☞ vasculaire > froid aux extrémités > syndrome de Raynaud > aggravation d'une artérite > trouble de la fonction érectile
-respiratoire
> bronchospasme
☞ crise d’asthme
-métabolique
> hypoglycémie
> dyslipidémie
CONTRE-INDICATIONS (comme β antagoniste) → hypersensibilité → cardiologiques - bloc auriculo-ventriculaire du 2e ou 3e degré non appareillé - insuffisance cardiaque décompensée - bradycardie ou hypotension sévère - choc cardiogénique - angor de Prinzmétal - phéochromocytome non traité
→ vasculaire
- syndrome de raynaud
- artériopathies sévères
→ respiratoire
- bronchopathies obstructives (asthme, BPCO)
⚠ CI particulières
- syndrome T long congénitaux ou acquis
- torsades depoente
CONTRE-INDICATIONS
☞ CI absolues :
- sotalol + médicaments torsadogènes
- bêta-bloquant utilisé dans l’IC + médicament inotrope négatifs (inhibiteurs calciques ) tropisme cardiaque, autre bêta-bloquants, anti-arythmiques de classe I, anti-hypertensuer centraux)
- carvédilol + cimétidine (inhibiteur du CYP 2D6)
- métoprolol + IRSR inhibiteur enzymatique (fluoxétine et paroxétine)
⚠ CI particulière : médicament torsadogène : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe
☞ AD/PE
- β-bloquant + anesthésiques volatils halogénés : hypotension brutale
- β-bloquant + bradycardisant (anti-arythmique de classe I, II, digitaliques, anti-hypertenseurs centraux, certains antagonistes calciques)
- β-bloquant + médicaments torsadogènes
- sotalol + hypokaliémiant
- β-bloquant+ IMAO : intervalle de 15 j entre IMAO et β bloquant
- β-bloquant + inhibiteur calcique à tropisme cardiaque : surveillance de l’ECG
⚠ hypokaliémiants
✯ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
- médicaments responsables d’un allongement de l’espace QT :
Ex : antiarythmiques de classe I, neuroleptiques, antidépresseurs imipraminiques…
- médicaments hypokaliémiants :
Ex : diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants…
- médicaments bradycardisants :
Ex : antiarythmiques de classe I, digoxine…
- spécifique du sotalol : floctafénine (retiré du marché)
Vérapamil
ISOPTINE VO, IV
Structure phénylalkylamine
- Effet cardiaque prédominant : déprime l’activité du noeud sinusal (chronotrope négatif) , diminue la vitesse de conduction du noeud auriculo-ventriculaire (dromotrope négatif) et déprime la contractilité du myocarde (isotrope négatif)
- Effet vasculaire modérée : vasodilatateur modérée : vasodilatateur et anti-spastique
→ légère action vasculaire (vasodilatation et antistatique)
→ effet chronotrope négatif marqué
MÉCANISME D’ACTION
inhibiteurs des canaux calciques de type L voltage et fréquence dépendants (Cav 1.2)
- inhibition “fréquence dépendante”
- ↓ influx calciques lents = effets chronotropes, dromotrope, inotrope, bathmotrope négatifs
+ effets vasodilatateurs
- ↓ vitesse de dépolarisation de phase ascendante du PA des cellules pacemakers (et non cardiomyocytes ou cellules à réponse rapide)
= ↓ automatisme cardiaque (noeud sinusal, foyers ectopies) = chronotrope négatif - ↓ vitesse de conduction du noeud auriculo-ventriculaire
= effet dromotrope négatif - ↑ période réfractaire (PRE) (noeud AV, surtout pour les cellules à réponse lente)
= ↓ phénomène de rentrée
→ ↓ consommation cardiaque en O2
- PA : ↑
- PRE : ↑
- PR : ↑
- QRS : 0
- QT : 0
INDICATIONS
Par voie orale :
- angor
- hypertension (formes LP)
- tachycardie paroxystiques supraventriculaires et auriculaire
- prévention secondaire de l’IDM si CI β-bloquants et en l’absence d’insuffisance cardiaque
Par voie IV
- traitement des crises de tachycardie jonctionnelles paroxystiques
- certains troubles du rythme ventricualire
Utilisations Thérapeutiques principales :
- Ralentissement de la fréquence ventriculaire en présence d’une fibrillation auriculaire permanente
- Traitement et prévention des récidives de certains troubles du rythme supra-ventriculaire documentés (tachycardie jonctionnelle par réentrée intra-nodale) et de certains troubles du rythme ventriculaire (le plus souvent en alternative aux bêta-bloquants)
PHARMACOCINÉTIQUE
- bonne absorption
- effet de premier passage hépatique important donc biodisponibilité limitée
- métabolisme hépatique
- élimination mixte
EFFETS INDESIRABLES
• Cardiovasculaires
- bradycardie sinusale
- BAV
- décompensation d’insuffisance cardiaque
- hypotension orthostatique par voie injectable +++
- Manifestataions liées à la vasodilatation (céphalées, bouffées, vasomotrices, asthénie, oedèmes des membres inférieurs)
• Troubles digestifs (effet inhibiteur calciques digestifs)
- dyspepsies
- épigastralgies
- nausées
- constipation (fréquent et invalidant) +++
• Rares cas d’hypertrophie gingivale
CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- BAV de 2e et 3e degré non appareillé
- IC non contrôlée
- hypotension, bradycardie sévère
- dysfonction sinusales
- grossesse, allaitement
- Dantrolène IV : fibrillations ventriculaires mortelles
- Médicaments torsadogènes : risques majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes
- Vérapamil + Millepertuis : réduction importante des concentrations de Vérapamil
- DIltiazem + dérivés de l’ergot : égotisme avec possibilité de nécrose des extrémités par inhibition du métabolisme hépatique du dérivé ergoté.
AD
- hypokaliémiants
- autres anti-arythmiques
- β-bloquant dans l’IC : effet inotrope négatif avec risque de décompression cardiaque
- autres β bloquants : troubles de l’automatisme et de la conduction sino-et auriculo-ventriculaire
- trizolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam (majore la sédation)
- amiodarone : risque e bradycardie et BAV
PE
- Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques
- Inotropes négatifs et antiarythmiques
Diltiazem
TILDIEN IV
Classe IV bloqueurs des canaux Cav1,2
Structure Benzothiazépine
- ↑ le débit coronaire et effet bradycardisant (propriété anti-angineuse)
- effet vasodilatateur artériel (propriété anti-hypertensives)
MÉCANISME D’ACTION
inhibiteurs des canaux calciques de type L voltage et fréquence dépendants (Cav 1.2)
- inhibition “fréquence dépendante”
- ↓ influx calciques lents = effets chronotropes, dromotrope, inotrope, bathmotrope négatifs
+ effets vasodilatateurs
- ↓ vitesse de dépolarisation de phase ascendante du PA des cellules pacemakers (et non cardiomyocytes ou cellules à réponse rapide)
= ↓ automatisme cardiaque (noeud sinusal, foyers ectopies) = chronotrope négatif - ↓ vitesse de conduction du noeud auriculo-ventriculaire
= effet dromotrope négatif - ↑ période réfractaire (PRE) (noeud AV, surtout pour les cellules à réponse lente)
= ↓ phénomène de rentrée
→ ↓ consommation cardiaque en O2
- PA : ↑
- PRE : ↑
- PR : ↑
- QRS : 0
- QT : 0
INDICATIONS
Par VO
- absence d’effet inotrope
- légèrement chronotrope négatif
Par voie IV :
Tachycardie jonctionnelles paroxystiques
PHARMACOCINÉTIQUE
- bonne absorption
- effet de premier passage hépatique important donc biodisponibilité limitée
- métabolisme hépatique en dérivés déméthylés
- inhibiteurs enzymatique modéré
- élimination rénale
EFFET INDESIRABLE
- Hypotension artérielle
- Malaises, vertiges
- Rare toxicité cutanée
- Rares cas d’hypertrophie gingivale
- hypotension par voie IV
CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- BAV de 2e et 3e degré non appareillé
- hypotension, bradycardie sévère
- dysfonction sinusales
- grossesse, allaitement
- Dantrolène IV : fibrillations ventriculaires mortelles
- Médicaments torsadogènes : risques majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes
- DIltiazem + Nifédipine : augmentation des concentrations de Nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique avec risque d’hypotension sévère
- DIltiazem + dérivés de l’ergot : égotisme avec possibilité de nécrose des extrémités par inhibition du métabolisme hépatique du dérivé ergoté.
AD
- hypokaliémiants
- autres anti-arythmiques
- β-bloquant dans l’IC : effet inotrope négatif avec risque de décompression cardiaque
- autres β bloquants : troubles de l’automatisme et de la conduction sino-et auriculo-ventriculaire
- trizolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam (majore la sédation)
- amiodarone : risque e bradycardie et BAV
PE
- Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques
- Inotropes négatifs et antiarythmiques
Digoxine
DIGOXINE VO, IV
HEMIGOXINE VO
Famille des hétérosides ou glycosides cardiaques
structure : groupement osidique + noyau stéroïde + lactone
MECANISME D’ACTION
Inhibition réversible de la pompe Na/K ATPase par fixation su rue site du K+
→ accumulation de Na+ intracellulaire
→ inversion l’échangeur NCX1 (2Na+/Ca2+)
→ augmentation du Ca2+ intracellulaire
→ une quantité plus importante de calcium est recaptée dans le réticulum sarcoplasmique et libérée lors du phénomène de « calcium-induced calcium release » lors de la dépolarisation cellulaire suivante, ce qui augmente la contractilité myocardique (effet inotrope positif).
Effets majeurs :
‘” + de BadmINTON”
• Bathmotrope +, Inotrope +, Tonotrope + (tonus du myocarde en diastole)
• chronotrope et dromotrope négatif)
✯ EFFET DIRECT
- augmentation de la tonicité cardiaque : tonotrope positif
- augmentation de la force de contraction : inotrope positif
✯ EFFETS INDIRECTS : ↑ du tonus parasympathique
- ↓ automatisme cardiaque (noeud sinusal, noue AVANT) = chronotrope négatif
↔ ↓ vitesse de conduction du NAV et des fibres de conduction diminution
↔ des périodes réfractaires effectives
↔ dromotrope négatif
- effet vagomimétique avec diminution la fréquence sinusale
→ la digoxine inhibe la pompe Na+-K+ ATPase des cellules baro-réceptrices carotidiennes, dont l’activité est anormalement augmentée au cours de l’insuffisance cardiaque, restaurant ainsi la sensibilité du baroréflexe. Il en résulte une diminution de l’activité du système sympathique et un rétablissement partiel du tonus vagal.
Effets mineurs
- vasoconstricteur chez le sujet sain mais vasodilatateur chez l’IC
- diurétique
INDICATIONS
- troubles du rythme chez le supra-ventriculaire : ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire
- insuffisance cardiaque
PHARMACOCINÉTIQUE
- bonne résorption digestive (70%) qui fait intervenir les PgP
- faible LPP: La digoxine est principalement présente sous forme libre dans le sang, non liée aux protéines plasmatiques (80 %). Le principal réservoir tissulaire est le muscle squelettique, avec un large volume de distribution (Vd 5 L/kg) expliquant la mauvaise efficacité de l’hémodialyse en cas d’intoxication
- Biotransformation hépatique négligeable avec certains métabolites actifs
- diffusion tissulaire élevée
- élimination rénale essentiellement sous forme non métabolisée
- t1.2 = 36h
- équilibre atteint en 5-7 jours → digoxémie effectuée après ce délai
⚠ Variabilité individuelle
- activité vagale/sympathique
- insuffisance rénal / insuffisance hépatique
- kaliémie (la digoxine se fixe de manière compétitive et réversible sur le site du potassium donc si hyperkaliémie, il y a déplacement de la digoxineà
Marge thérapeutique étroite ⚠
• Adulte :
☞ thérapeutique : entre 0,5 nmol/l et 1,2 nmol
☞ toxique > 2,5 nmol/l
• Enfant :
☞ thérapeutique : 0,5-3,5/mL
☞ toxicité si > 5ng/mL
⚠ suivi clinique + contrôle de l’ECG
EFFET INDESIRABLES
- hyperexcitabilité ventriculaire : effet arythmogène
- troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) = premiers symptômes d’une intoxication
- dyschromatopsies devant faire suspecter un surdosage
- troubles psychiatriques (convulsions, délire, psychose, hallucinations), en particulier chez un sujet âgé, devant faire suspecter un surdosage
- à l’ECG aspect en cupule du segment ST traduit une imprégnation digitaline et nullement un surdosage
Les effets indésirables sont majorés en cas d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie
CONTRE-INDICATIONS
“BE WITCHED”
BAV II/III non appareillé - Extrasystole ventriculaire - Wolff Parkinson White - Injection calcium - Tachycardie ventriculaire - Cardiomyopathie obstructive - Hypokaliémie non corrigée /hypercalcémie - Electrique externe (choc) - déchéance myocardique
- bloc auriculo-ventriculaire du 2e et 3e degré non appareillé
- hyperexcitabilité ventriculaire
- tachycardie atriale (flutter, tachysystolie) et fibrillation auriculaire associée à un syndrome de Wolff-Parkinson-White
- Tachycardie et fibrillation ventriculaires
- Hypokaliémie non corrigée
- Hypercalcémie
PE
grossesse mais allaitement possible
INTERACTION MEDICAMENTEUSE
☞ CI
- Calcium IV : risque de troubles du rythme graves voire mortels
- Millepertuis : diminution de la digoxémie, en raison de l’effet inducteur enzymatique
☞ AD
- Midodrine : risque de troubles de l’automatisme et de la conductisme
☞ PE
- amiodarone (inhibiteur enzymatique)
- médicaments torsadogènes
- calcium VO et hypokaliémiants (favorisent les effets toxiques des digitaliques)
- topiques gastro-intestinaux (diminution de l’absorption digestive de la digoxine) : charbon, cholestyramine, sels de fer, kaolin, anti-acides
☞ A prendre en compte :
β- bloquants dans l’insuffisance cardiaque (risque de troubles de l’automatisme)
- autres bradycardisants
Intoxication digitalique :
“A TROp FAIre Bloc, le REIN CaPOTe”
Atropine - Phénytoïne - BAV - Insuffisance rénale - Charbon Activé - Potassium
A dose toxique : ↑ du tonus PS vagal + inhibition de la Na+/K+ATPase
- altérations du rythme sinusal : bradycardie sinusale
- ↑ automaticité par effet direct sur la pompe
• ↑ pente de dépolarisation lente (phase 4)
• ↑ [Ca2+] => ↑ post-dépolarisations
= battements ectopiques
- ↓↓ conduction => bloc AV
☞ A des concentrations thérapeutiques, la digoxine diminue l’automaticité (action chronotrope négative) et ralentit la conduction auriculo-ventriculaire (action dromotrope négative). Ces phénomènes sont liés à une augmentation du tonus vagal et une diminution du tonus sympathique.
☞ A des concentrations plus élevées, la digoxine augmente l’excitabilité ventriculaire (action bathmotrope positive)
SUIVI ☞ Clinique : -ECG -TA -FC
☞ Biologique :
- Kaliémie
- Bilan rénale : créatininémie
- Dosage régulier de la digoxine plasmatique = digoxémie
