Mécanisme de Src
NRTK
C-term : SH2 = favorise domaine replié
SH3 : s’accroche au domaine kinase inactif = protéine compacte
Voie RAS
- Activation NRTK = phosphorylation
- liaison GRB2 - recrutement de protéine adaptatrice SOS qui lie RAS-GDP
- SOS catalyse l’échange de GDP > GTP
- activation B-RAF
- activation MEK1/2 qui active ERK1/2
- activation facteur de transcription AP-1 (fos/jun)
GEF = fait entrer GTP
GAP = catalyse hydrolysation GTP
Voie PI3K/Akt
- activation du RTK qui va lié des protéines comme IRS-1 qui active et lie PI3K ou bien liaison directe de PI3K (activation possible de PI3K par RAS)
- Liaison à la membrane de PI3K à PIP 2 > phosphorylation en PIP 3 qui peut activer AKT = pro-oncogène
AKT totalement activé quand il subit 2 phosphorylations
Quels sont les effets de l’activation de AKT ?
- inhibition de l’apoptose par liaison avec BAX
- activation de la traduction avec l’activation de Rheb > mTOR > S6K qui active la traduction du ribosome
- inhibe FOXO (E3 : ubiquitine ligase)
Comment la voie PI3K/AKT est-elle inhibé
PTEN : déphosphoryle PIP3 en PIP2
Voie PLC/PKC/Ca2+
6 types de PLC
- activation
- clivage de PIP2 = IP3+DAG
- IP3 lie les canaux Ca2+ = + libération
- DAG active PKC qui est activé par Ca2+
CRK : réabsorbtion de Ca2+ dans REL
Activation de CAM par Ca2+ = module l’activité PK
Voie NRTK
- Src se fixe sur EGFR si activé via SH2
- amplification de toutes les voies de signalisation = mobilité/prolifération/adhésion fortement amplifié
Recrutement de protéines adaptatrices
- FAK : régulation des intégrines
Indépendance aux facteurs de croissance
- STAT3 normalement activé par la liaison de JAK à EGFR est directement induite par Src ou Abl
Interconnexion par RTK
Que peut provoquer la dérégulation de EGFR ?
HER/Neu = cancer du sein
- prolifération sans ligand car dimérisation autonome
- TTT : antiprolifératif-auto dimérisation-inhibition domaines TK
a-EGFR = CCR
- TTT ciblant EGFR - inefficace si mutation activatrice RAS/BRAF
