UA 3 Flashcards
(156 cards)
1
Q
L’hématopoïèse quoi et ou
A
L’hématopoïèse consiste en la formation et la maturation des cellules sanguines et de leurs dérivés. Les cellules sanguines sont formées principalement dans la moelle osseuse à partir de cellules souches.
2
Q
Rôles des érythrocytes
A
Les érythrocytes sont des cellules anucléées et biconcaves. Ils constituent les éléments les plus présents dans le sang (environ 45% du sang).
3
Q
Durée de vie des érythrocytes
A
La durée de vie des érythrocytes est en moyenne de 120 jours, ainsi la production quotidienne est d’environ 1/120 du nombre de ceux-ci afin de compenser pour la perte quotidienne.
4
Q
L’érythropoïèse est principalement régulée par
A
une hormone nommée l’érythropoïétine (qui est produite par le cortex rénal) ainsi que par les apports en fer, en vitamine B12 et en folates.
5
Q
Rôle plaquettes
A
Les plaquettes sont impliquées à plusieurs niveaux dans la coagulation sanguine. Les plaquettes forment les thrombus, fournissent des sites récepteurs spécifiques ainsi que les phospholipides nécessaires à la cascade de coagulation et protègent la thrombine de l’antithrombine.
6
Q
Le taux normal de plaquettes est chez l’adulte de
A
150 à 400 x 109/litre.
7
Q
Relation rate et plaquette
A
Normalement la rate renferme environ le tiers des plaquettes, ce qui explique pourquoi lorsque la rate augmente son volume, le chiffre des plaquettes au niveau sanguin baisse.
8
Q
que sont neutrophiles
A
Les neutrophiles ou leucocytes polymorphonucléaires (PMN) sont les leucocytes sanguins les plus nombreux: ils représentent 50 à 75% des leucocytes sanguins.
9
Q
Taux moyens neutrophile
A
Le taux moyen chez l’adulte est de 2000 à 7500 neutrophiles par mm3 de sang (2 à 7,5 x 109/litre).
10
Q
Rôle neutrophile
A
La particularité des neutrophiles est qu’ils sont doués d’une mobilité grâce à leurs pseudopodes. La principale fonction des neutrophiles est de prévenir l’invasion par des microorganismes et le cas-échéant, de localiser et d’éliminer ces microorganismes s’ils réussissent à pénétrer le corps. Une chaîne d’événements déclenchée par divers médiateurs module l’activité des neutrophiles. Les neutrophiles sont attirés au site d’infection par des facteurs chimiotactiques (ex : système du complément). Lorsqu’attirés au site d’infection, les neutrophiles ingèrent les microorganismes opsonisés. L’opsonisation est un procédé qui consiste à enduire le microorganisme d’anticorps et d’éléments du système du complément afin de permettre la reconnaissance par les neutrophiles. À la suite de la phagocytose, les neutrophiles relâchent des enzymes qui tuent les microorganismes. Il est à noter que les enzymes lorsque libérées peuvent avoir des effets néfastes sur les tissus environnants.
11
Q
Facteur croissance neutrophile
A
Les facteurs de croissance G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) et GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) peuvent stimuler l’activité des neutrophiles.
12
Q
Rôle éosinophile
A
L’activité des éosinophiles est principalement dirigée vers les grands organismes qui ne peuvent pas être phagocytés comme par exemple les parasites. Le cytoplasme des éosinophiles renferme des granulations qui contiennent des protéines cytolytiques et des médiateurs inflammatoires. Comme les neutrophiles, les éosinophiles peuvent également endommager les tissus normaux et induire la dégranulation des mastocytes et la libération d’histamine. Des concentrations élevées d’éosinophiles pour de longues périodes de temps peuvent endommager le cœur et le système nerveux avec parfois même des implications pulmonaires et dermatologiques (ex : pneumonie éosinophilique).
13
Q
Rôle lymphocyte
A
Ils sont, en quelque sorte, les maîtres d’œuvre du système immunitaire. Ils coordonnent les réactions immunitaires et synthétisent plusieurs cytokines. De plus, ils peuvent agir directement contre les pathogènes. Les lymphocytes se divisent en deux groupes fonctionnels : les lymphocytes B et les lymphocytes T ou NK. Les lymphocytes B sont responsables de l’immunité humorale alors que les lymphocytes T et NK sont responsables de l’immunité cellulaire.
14
Q
Différenciation lymphocytes
A
Les lymphocytes B, suite à une stimulation antigénique, se différencient en plasmocytes qui sécrètent des anticorps spécifiques (immunoglobulines, ex : IgM ou IgG). Les lymphocytes T existent en 2 sous-types: les lymphocytes T auxiliaires ou CD4 (responsables de la maturation des lymphocytes B, de la production d’anticorps et de la régulation des réactions inflammatoires) et les lymphocytes cytotoxiques ou CD8 (responsables d’attaquer directement les pathogènes pour lesquels ils sont formés spécifiquement). Les lymphocytes NK possèdent une activité cytotoxique spontanée. Leur mode d’activation est différent de celui des lymphocytes T CD 8 : ils n’ont pas besoin d’être activés par un pathogène (antigène). Les lymphocytes NK peuvent reconnaître à la surface des cellules 2 types de signal : activateur et inhibiteur (peptide du soi). Ainsi, la reconnaissance d’un peptide du soi inhibera l’activité cytotoxique du lymphocyte NK et protègera les cellules saines.
15
Q
Monocyte rôle
A
Les monocytes sont des cellules périphériques en transition entre la moelle osseuse et les tissus. Lorsqu’elles se retrouvent dans les tissus, elles se transforment en macrophages sous l’influence de divers facteurs. Les rôles des monocytes/macrophages incluent la phagocytose des organismes étrangers, l’initiation de la réponse immunitaire, la dégradation des débris cellulaires et la synthèse de cytokines. La phagocytose est donc un phénomène essentiel qui peut impliquer des substances endogènes comme les globules rouges (l’hémolyse physiologique a lieu dans les histiocytes : macrophages qui récupèrent le fer et dégradent l’hémoglobine), les plaquettes (des plaquettes recouvertes d’anticorps peuvent être détruites par les macrophages lors de thrombopénies d’origine immunologique) et les lipides (rôle important dans la formation de la plaque d’athérome). La phagocytose peut également impliquer des substances exogènes comme les bactéries, virus, parasites, champignons ou des particules inertes : charbon, amiante, silice…
16
Q
Signifiaction hb
A
Quantité d’hémoglobine par unité de sang.
17
Q
Signifiaction ht
A
Volume occupé par les globules rouges dans un volume de sang donné.
18
Q
Signification VGM
A
Il s’agit du volume globulaire moyen (taille) des globules rouges. VGM = Ht (Hématocrite) / nombre de globules rouges. Une valeur au dessus des valeurs normales en combinaison d’une hémoglobine abaissée signifie une anémie macrocytaire alors qu’une valeur en dessous en présence d’une hémoglobine abaissée signifie une anémie microcytaire.
19
Q
Signification TGMH
A
Il s’agit de la teneur globulaire moyenne en hémoglobine (la moyenne du poids d’hémoglobine contenu dans un globule rouge). Quantité d’hémoglobine / nombre de globules rouges. Cet indice est diminué en présence de microcytose et d’hypochromie.
20
Q
Signification CGMH
A
Concentration globulaire moyenne en hémoglobine. (correspond à la saturation du globule rouge en hémoglobine) Quantité d’hémoglobine / volume des globules rouges. Une diminution de cet indice signifie une hypochromie.
21
Q
IDVE (DVE ou IDE) signification
A
Indice de déviation du volume érythrocytaire. Plus l’IDVE est augmenté plus la taille des érythrocytes est variable.
22
Q
Réticulocytes signification
A
Nombre d’érythrocytes immatures. Leur nombre est affiché en % (valeur relative) ou en quantité absolue (valeur absolue). Cet indice permet d’établir le taux de production d’érythrocytes. Il sera augmenté suite à une destruction ou une perte d’érythrocytes (saignement, hémolyse) et diminué lorsqu’il y a un problème d’érythropoïèse.
23
Q
Exemple de formule anémie macrocytaire
A
hb: 62 (normale 140/175)
VGM 113 (80/100)
TGMH 40,6 27,0-33,0
CGMH 361 320-355
DVE 19,7 11,5-14,5
Plaquettes 132 150-400
24
Q
Quelles sont les deux causes les plus probables de anémie macrocytaire
A
Les 2 causes les plus communes d’anémie macrocytaire sont la déficience en acide folique ou en vitamine B12. L’histoire suggère une déficience en acide folique étant donné le trouble de l’alimentation et l’alcoolisme mais une déficience en vitamine B12 est également une possibilité. Il est à noter que l’alcoolisme seul (sans déficience en vitamine B12 ni en acide folique) peut causer une anémie macrocytaire.
25
Quelles autres tests de l’érythropoïèse aimeriez-vous consulter pour anémie macrocytaire
Dosage d’acide folique et de vitamine B12.
26
Que pensez-vous du décompte plaquettaire? Comment expliquez-vous cette valeur?
GR bas
HB bas
Ht bas
VGM haut
TGMH haut
CGMH haut
DVE haut
plaquettes basses
4) Thrombopénie secondaire à l’alcoolisme est possible. Les alcooliques peuvent avoir un déficit en acide folique par manque d’apport. Un manque d’acide folique ou de vitamine B12 cause une diminution de la synthèse d’ADN et par conséquent, peut diminuer la fabrication de globules rouges mais également des plaquettes et des globules blancs (de façon moins importante).
27
Que signifie l’élévation de la déviation du volume érythrocytaire (DVE)?
Ceci indique une plus grande variation de la taille des érythrocytes
28
Quelle est la cause la plus probable d'anémie microcytaire hypochrome
2) Les pertes digestives de sang (méléna) sont la cause la plus probable de l’anémie. Il s’agit de la cause la plus fréquente d’anémie chez les hommes et les femmes post-ménopausées. De plus, dans cette population de patients, une néoplasie gastro-intestinale est présente chez environ 9% des patients
29
Hématopoïèse:
processus mène à la formation de ces cellules
sanguines (production et maturation):
Ø Extra-médullaire: foie , thymus rate
Ø Médullaire (majoritairement): moelle osseuse
30
L’érythrocyte
💧 Cellule biconcave, anucléée
💧 Production est initiée et stimulée par l’érythropoïétine (EPO),
hormone produite à 90% par les reins.
💧 Si diminution de l’oxygénation tissulaire, signal envoyé aux reins
pour produire plus d’EPO
💧 Durée de vie moyenne de 120 jours
💧 GR endommagés/en fin de vie: phagocytés par les macrophages
dans la rate, la moelle osseuse et le foie
31
Hémoglobine composante
Composant majeur de l’érythrocyte
Contient 2 chaînes polypeptidiques α, et 2 chaînes β
Chaque chaîne contient une molécule d’hème
Chaque molécule d’hème contient un ion de fer, qui peut se lier à une
molécule d’oxygène
32
Rôle hémoglobine
Dans les poumons, l’O2 se lie au fer contenu dans l’hémoglobine,
forme l’oxyhémoglobine, pour livrer l’O2 aux tissus. Dans les capillaires,
lie le CO2, formant ainsi le carbhémoglobine, et le transporte aux
poumons.
33
Anémie Définition:
Regroupement de pathologies qui ont en commun une baisse de la
quantité de GR ou de leur concentration en hémoglobine aux dessous des
valeurs normales. (limites normales diffèrent selon l’âge/le sexe).
Anémie ≠ une maladie, mais plutôt la manifestation d’une maladie sous-jacente
34
Anémie résultat
diminution de la capacité du sang à fournir de l’O2 pour répondre aux
besoins physiologiques du corps.
35
Anémie cause
➢ Perte sanguine
➢ Production défectueuse ou diminuée de GR
➢ Destruction excessive des GR
36
l’hématocrite
“Quantité de GR”... : l’hématocrite
Hématocrite (Ht) : volume qu’occupent les GR dans un volume
donné de sang total (L /L)
Souvent exprimé en % :
% qu’occupent les GR dans une unité de sang total
➢ Ht diminuée: diminution du volume des GR ou du nombre de
GR, ou une augmentation du volume plasmatique
37
Signes et symptômes anémie aigue
palpitations, angine, étourdissement, essoufflement, tachycardie, hypotension
38
signes et symptômes anémie chronique
faiblesse, fatigue, maux de tête, dyspnée à l’effort, sensible au froid
39
Relation Signes et symptômes et anémie
S&S pas toujours proportionnels à la sévérité de l’anémie: Un
patient jeune et sans problèmes cardiaques ou pulmonaires
pourrait mieux tolérer une anémie légère/modérée.
40
Formule sanguine complète (FSC)
analyse de sang de base lors
de l’évaluation d’un cas suspecté d’anémie
Décrit la quantité des cellules sanguines et leurs caractéristiques
41
Anémie hypochrome:
GR faible en Hb, de couleur pâle
Souvent associée à une microcytose (TGMH/CGMH bas avec VGM bas),
mais pas toujours.
42
Anisocytose érythrocytaire
IDVE (ou DVE ou IDE): permet de décrire la variation du volume
des érythrocytes.
Plus l’indice est élevé, la taille des GR est hétérogène
43
Anémie microcytaire types
Ch: anémie des maladies chroniques
iP: intoxication au plomb
I: “iron deficiency” anémie ferriprive
T: Thalassémie
S: Sidéroblastique
44
Ferritine:
protéine responsable du stockage du fer. Chaque
molécule de ferritine peut contenir jusqu’à 4000-4500 atomes de fer
● Diminution de sa concentration sérique (< 10μg/L) = marqueur le plus
précoce et sensible d’une carence en fer:
○ dans la phase initiale d’une carence, le fer stocké est d’abord utilisé. Se
traduit par une diminution de la ferritine sans diminution du fer sérique
● Protéine de phase aiguë positive: ses concentrations augmentent lors
d’un processus inflammatoire (incluant les anémies de type
inflammatoire)
● En absence d’un processus inflammatoire: sa concentration corrèle
avec les réserves en fer
45
Fer sérique:
concentration de fer circulant dans le plasma, lié
à une protéine de transport, la transferrine
● La concentration de fer sérique reflète un équilibre entre:
○ les apports alimentaires en fer
○ les réserves (ferritine, hémosidérine) les protéines contenant du fer (Hb,
myoglobine, cytochromes, etc)
○ Les pertes, par la voie fécale essentiellement
● Peut être dans les limites inférieures normales même si anémie
ferriprive (prend du temps pour appauvrir les réserves de fer)
● Niveaux de fer sérique sont diminués lors d’infection ou
inflammation.
46
Ferriprive vs inflammatoire
↓% saturation transferrine: anémie ferriprive et inflammatoire
TINC (capacité totale de fixation du fer sur la transferrine (équivalent à la transferrine totale))
Ferriprive: ↑transferrine,↑TIBC
Inflammatoire: ↓transferrine, ↓TIBC
47
Frottis sanguin
● Peut être utile comme complément à l’information obtenu
par la FSC et les autres données cliniques
● Échantillon de sang placé sur une lame de microscope, traité
avec un colorant. Permet de voir des différences de tailles,
formes, couleurs, etc.
○ Anisocytose (anomalie de la taille)
○ Poïkilocytose (anomalie de la forme)
○ Polychromatophilie (coloration, hématies bleutées)
○ Inclusions érythrocytaires (corps de Howell-Jolly, corps Heinz)
○ Schistocytes (fragments de GR, lors d’hémolyse)
48
Réticulocytes
précurseurs immédiats des érythrocytes matures.
● Produits dans la moelle osseuse, libérés dans le sang, en circulation x 1 à 2
jours avant de devenir des érythrocytes matures
● Normalement, environ 1 % (0,5-2%) du nombre total de GR
● Permet une évaluation indirecte du taux de production d’érythrocytes
● Permet de différentier entre les anémies non-régénératives (problème
niveau central) versus les anémies régénératives (problème au niveau
périphérique
49
Diminution des réticulocytes:
○ Anomalie de l’érythropoïèse (moelle osseuse)
■ anémie ferriprive
■ anémie des maladies chroniques
■ anémie mégaloblastique
50
Niveau normal ou augmenté des réticulocytes:
○ La moelle osseuse est capable de compenser (↑ sa production),
mais perte ou destruction périphérique
■ anémie hémolytique
■ saignement
51
si ferritine normale et VGM bas et Transferrine normale =
thalassémie, anémie sidéroblastique,
intoxication au plomb
52
si ferritine normale et VGM bas et transferrine basse
anémie des maladies chroniques
53
Hémolyse:
destruction prématurée des érythrocytes
(avant les 120 jours de vie normales)
● S & Sx spécifiques: jaunisse, splénomégalie (site de l’hémolyse),
↑LDH, ↑bilirubine (non-conjuguée)..
● Peut être héritée ou acquise, intravasculaire ou extravasculaire.
Nombreuses causes possibles.
● Une des causes possibles: induit par un médicament
○ mécanisme immun vs métabolique
54
Anémie hémolytique causée par un médicament, par un mécanisme auto-immun, par exemple:
1ère exposition, le patient créé un anticorps contre un complexe stable du médicament (ex: pénicilline) et une molécule soluble ou une protéine. 2ième exposition, un
complexe immun drug-antidrug est créé, se lie de façon nonspécifique au GR, active un complément et mène à sa destruction.
* Le médicament (ex. méthyldopa) induit la production d’un anticorps dirigé contre un antigène du GR, directement.
55
Anémie hémolytique causé par un médicament par un mécanisme métabolique (oxydatif):
● G6PD: enzyme qui permet la production de glutathion réduit, un antioxydant important qui protège les GR d’un stress oxydatif.
● Si déficience en G6PD, pas de protection contre un stress oxydatif causé par un médicament à potentiel oxydatif, résulte en une hémolyse.
● ex: Dapsone, metformin, rasburicase, méthylène bleu
56
Test de Coombs direct
identifier des anticorps et facteurs de complément à la surface des GR
57
Test de Coombs indirect
identifier les anticorps antiérythrocytaires circulant dans le sérum
58
Signification résultat test coombs
Positif: anémie hémolytique auto-immune, induit par un médicament, secondaire à une infection, réactions transfusionnelles, maladie hémolytique du nouveau-né
Négatif: anémie hémolytique à médiation non-immunitaire, ou un défaut intrinsèque du GR cause sa destruction (déficience en G6PD ou anomalie membranaire)
59
Lorsque VGM normal et réticulocytes bas: GB, plaquettes bas
anémie aplasique, cancer hématologique
(leucémie)... biopsie de moelle
60
Lorsque VGM normal et réticulocytes bas: GB, plaquettes normaux
insuffisance rénale, inflammation ou
infection
61
VGM élevé et vit B12/B9 normale:
anémie macrocytaire non-mégaloblastique:
Maladie hépatique, réticulocytose, hypothyroïdie, induite par un
médicament, alcoolisme
62
Vitamine B12 et Acide folique
● Facteurs hématopoïétique exogènes, nécessaires pour que
les érythroblastes se différencient en érythrocytes
● Source principalement alimentaire
● Anémie pernicieuse (carence en Vit. B12)
Facteur intrinsèque (“intrinsic factor”- IF) : Facteur est produit par
les cellules pariétales de l’estomac, se lie à la B12 pour former un
complexe, pour permettre son absorption
● Test anticorps IF: très sensible
● Test anticorps anti-cellules pariétales
● Test Schilling: plus complexe, coûteux, moins fréquent
63
anémie mégaloblastique
● Carence en vitamine B12 et acide folique cause un retard de
synthèse de l’ADN, retarde le processus de maturation du noyau de
l’érythrocyte
● La capacité de production de l’ARN et du cytoplasme est maintenu,
mais le noyau reste de taille immature (croissance cellulaire
déséquilibrée)
● L’érythrocyte qui sort alors de la moelle reste de grande taille
➢ Différence sur le frottis sanguin: Mégaloblastique (forme ovale) vs
non-mégaloblastique (plus rond)
64
Fer couvert par la RAMQ
Sulfate ferreux
(Apo-Euro-PMS-Jamp- sulfate ferreux, Ferodan)
(Fer-in-sol sirop/gouttes, Pediafer…)
65
Sel de fer qui a la plus grande concentration de fer élémentaire
fumarate (33%)
66
Types de sel fer
Fumarate Ferreux (33%)
gluconate (12%)
sulfate (20%)
sulfate anhydre (30%)
complex- polysaccharide-fer (100%)
polypeptide de fer-hémique (100%)
67
info Fumarate Ferreux (Palafer, Euro Fer, Neo Fer)
Capsule de 300mg
100mg/5ml
(33%)
68
info palafer/ferrate liquide
Solution orale 300mg/5ml 100mg/5mL
(33%)
69
Gluconate (Apo-Novo-PMS-gluconate ferreux) info
Comprimés 300mg
35mg/comprimé (12%)
70
Sulfate ferreux info
Sulfate ferreux
(Apo-Euro-PMS-Jamp- sulfate ferreux, Ferodan) Comprimé 300mg 60mg/comprimé (20%)
(Fer-in-sol sirop, Ferodan, Pediafer sirop…)
Solution par voie orale
150mg/5ml 30mg/5ml
(6mg/ml)
(20%)
(Fer-in-sol gouttes, Ferodan, Jamp-PMS-sulfate ferreux, Pediafer)
Gouttes par voie orale
75mg/ml
15mg/ml
(20%)
71
Sulfate ferreux anhydre
(Slow-Fe) info
Comprimé à libération prolongée 160 mg 50mg/comprimé
(30%)
72
Complexe-polysaccharide-Fer (Triferexx-Polyride Fe) (FeraMAX-150)
150mg/capsule 150mg (100%)
73
Polypeptide de fer-hémique (Proferrin)
Comprimé de 11mg (combiné à l’hème) 11mg (100%)
74
Palafer CF info
Fumarate Ferreux + acide ascorbique + acide folique (Palafer CF)
Capsules de 300mg fumarate ferreux
(+ 200 mg acide ascorbique +
0,5 mg acide folique)
100mg/capsule
(33%)
75
Mécanisme d’action fer
Le fer forme le noyau de l’hème. Il est le facteur exogène le plus important dans la formation des globules rouges. L’organisme contient entre 4 et 5 g de fer qui se retrouve soit dans les composés héminiques (hémoglobine, myoglobine, cytochromes) ou dans les protéines de transport (transferrine) et de stockage (ferritine).
76
effets pharmaco fer
Dans le traitement d’une anémie ferriprive, la réticulocytose débutera généralement le 4ième jour suivant une administration de fer parentéral et l’hémoglobine augmentera progressivement à partir d’une ou deux semaines de traitement et devrait revenir à la normale en 6 à 8 semaines
77
galénique fer
Les comprimés entériques ne doivent pas être écrasés.
Les comprimés entériques ou à libération prolongée sont plus faciles à tolérer au niveau gastro-intestinal mais sont moins efficaces que les formes régulières dû à une moins bonne absorption.
Pour une absorption optimale, les sels ferreux doivent être dissous dans l’estomac pour qu’il puisse se faire absorber au niveau du duodénum et du jéjunum proximal. Les comprimés entériques ou à libération prolongée sont peu efficaces parce qu’ils ne se dissolvent pas dans l’estomac. Ils se dissolvent majoritairement au niveau du petit intestin, l’absorption du fer y est moindre car l’environnement alcalin du petit intestin tend à former des complexes insolubles moins absorbables.
78
pharmacocinétique fer non-hème vs fer hème
Le fer de l’alimentation est disponible sous deux formes distinctes : le fer d’origine animal qui est lié à l’hème (fer-hème) et le fer des autres sources comme les végétaux (fer non-hème). Le taux d’absorption du fer-hème vs fer non hème est de 37% vs 5% respectivement.
79
Absorbtion fer non-hème
L’absorption du fer non-hème se fait principalement au niveau du duodénum proximal mais également dans le reste du duodénum et dans le jéjunum proximal (figure 1). Les entérocytes avec leur bordure en brosse apicale sont responsables de l’absorption du fer mais plusieurs facteurs qui précèdent les entérocytes influencent grandement l’absorption du fer
Le fer non-hème se retrouve souvent complexé avec des acides organiques (ex : citrate) ou des peptides (ex : albumine) et n’est pas limité aux sels ferreux. La biodisponibilité du fer non-hème est largement déterminée par la solubilité des complexes et l’affinité avec laquelle ils lient le fer. C’est à ce niveau que l’acidité gastrique joue probablement son rôle en permettant la solubilisation de ces complexes
Des formes de fer, c’est la forme ferreuse [forme réduite (Fe2+)] qui est mieux absorbée que la forme ferrique [forme oxydée (Fe3+)] qui est peu soluble. Lorsque ingéré, le fer non-hème se retrouve souvent sous la forme ferrique (Fe3+) qui est très peu ou pas absorbé et doit être réduite soit chimiquement ou par l’action d’une ferrireductase comme le cytochrome B duodénal (CYBRD1 ou DcytB). Le milieu acide local crée un gradient électrochimique permettant le transport du fer dans les entérocytes sous la forme ferreuse par un transporteur, le DMT1 (figure 1). Ce transporteur métallique n’est pas spécifique au fer seulement, d’autres métaux peuvent entrer en compétition avec l’absorption du fer via ce canal. L’absorption des sels ferreux est modifiée selon les carences en fer du patient.
80
variation absorbtion non-hème
L’absorption du fer non hème n’est pas directement proportionnelle à la quantité ingérée. L’absorption du fer est influencée par les niveaux de fer dans l’organisme. Ainsi, plus le niveau physiologique de fer est bas, plus l’absorption sera augmentée. L’absorption du fer augmente également chez les patients dont la production de globules rouge est accrue : ex : femme enceinte et enfants en croissance.
Plusieurs substances peuvent soit augmenter ou diminuer l’absorption du fer non-hème. L’acide ascorbique (vitamine C) présente dans l’alimentation ou dans les sécrétions gastriques ou biliaires augmente significativement l’absorption du fer en réduisant la forme ferrique à la forme ferreuse dans un milieu acide. De plus, l’acide ascorbique peut également former des complexes solubles de Fe2+ ou de Fe3 qui augmentent l’absorption du fer. Les phytates (substances présentes dans les céréales) et les tannins (présents dans le thé) sont des inhibiteurs majeurs de l’absorption du fer car leurs complexes sont peu solubles à tous les niveaux de pH. Certains médicaments, comme les antiacides, peuvent également chélater le fer et en diminuer l’absorption.
81
absorption fer-hème
L’absorption du fer d’origine animale se fait via un récepteur spécifique au fer-hème exprimé au duodénum et au foie. L’absorption par ce transporteur est influencée par le besoin du patient en fer (carence), ce qui fait qu’une ingestion accidentelle de fer hème ne causerait pas de surdose mortelle contrairement aux sels de fer (fer non-hème). L’absorption du fer-hème n’est pas influencée par l’alimentation.
82
toxicologie aigue fer
L’ingestion accidentelle d’une grande quantité de fer hème ne causerait pas de surdose mortelle contrairement aux sels ferreux (fer non-hème) puisque le fer hème n’est pas absorbé via le même transporteur. Le transporteur spécifique au fer hème est seulement influencé par les carences en fer du patient.
La toxicité aiguë au fer est surtout rencontrée chez les jeunes enfants qui ingèrent accidentellement des comprimés de fer. Aussi peu que 10 comprimés de fer peuvent être létales chez de jeunes enfants. Les adultes qui prennent du fer doivent garder les comprimées de fer loin de la portée des enfants et dans des contenants sécuritaires. Les conséquences d’une intoxication aigue chez l’enfant incluent une gastro-entérite nécrosante avec nausées, vomissements, douleur abdominale et méléna suivi d’un choc, de léthargie et de dyspnée. L’ingestion de doses 60mg/kg de fer élémentaire peut causer des toxicités sévères et la mort.
L’absorption du fer provenant des sels ferreux est habituellement bien régulée par les entérocytes au niveau du tube digestif. Une surdose en sels ferreux provoque des dommages à la muqueuse ce qui résulte en une absorption excessive de fer et une intoxication aiguë.
La toxicité chronique du fer (hémochromatose) se caractérise par des dépôts de fer dans le cœur, le foie, le pancréas et d’autres organes.
83
indication fer
Prévention et traitement de l’anémie ferriprive
84
Efficacité thérapeutique (impact clinique, morbidité, mortalité) – spécifique à la pathologie traitée fer
Lors du traitement de l’anémie ferriprive avec des suppléments de fer oraux, les symptômes de l’anémie commencent à s’améliorer en quelques jours. Le pic de la réticulocytose est atteint 5 à 10 jours après le début de la thérapie. L’hémoglobine augmente d’environ 10 à 20 mg/L en 2 à 4 semaines et un retour à des valeurs normales est généralement atteint en 2 mois à moins de pertes continues de sang.
85
Contre-indications, mise en garde et précautions fer
L’administration de supplément de fer pour des périodes dépassant 6 mois devrait être évitée sauf chez les patients qui ont des saignements continus, des ménorragies ou des grossesses répétées.
Les suppléments de fer sont à éviter chez les patients qui souffrent d’hémochromatose
Comme l’intoxication accidentelle de suppléments de fer est une des premières causes de mortalité par intoxication chez les enfants de moins de 6 ans, les patients qui prennent ces suppléments doivent être avisés de maintenir ces préparations hors de la portée des enfants.
Les sels ferreux administrés par voie orale peuvent être moins bien absorbés chez les patients ayant subis une gastrectomie partielle, qui souffrent de maladie inflammatoire de l’intestin ou chez les patients qui souffrent de stéatorrhée.
86
Poso fer
Traditionnellement, et jusqu’à récemment, la dose quotidienne recommandée pour le traitement de l’anémie ferriprive était de 200 mg de fer élémentaire par jour, à prendre en doses divisées BID ou TID (ex : Sulfate ferreux 300 mg PO TID). Par contre, de nouvelles données indiquent qu’une dose réduite, et administrée aux 2 jours (ou les Lundi, Mercredi, Vendredi), améliore l’absorption et la tolérance.
Il serait quand même aussi acceptable de prendre la dose 1 fois par jour (DIE) chez certains pour améliorer l’adhésion au traitement.
Quant à la dose recommandée, bien que la plupart des experts sont d’accord qu’une dose quotidienne plus faible que celle recommandée dans le passé devrait être donnée, les recommandations varient, avec peu de données comparatives entre les doses. Une dose de 60 – 120 mg de fer élémentaire en moyenne, à prendre aux 2 jours (ou Lundi-Mercredi-Vendredi), peut être recommandée, et certains groupes d’experts recommandent 1 comprime de fer oral aux 2 jours, même si la teneur en fer élémentaire des différentes formulations varient.
Chez les personnes âgées, certaines données indiquent qu’une dose encore plus faible, soit de 15-50 mg de fer élémentaire par jour, serait aussi efficace, toute en causant moins d’effets secondaires gastro-intestinales, que des doses plus élevées (150 mg de fer élémentaire par jour).
(voir le tableau ci-dessous pour les posologies recommandées pour les formulations les plus communes)
Il est préférable de traiter le patient jusqu’à 3 à 6 mois suite à la résolution de l’anémie pour combler les réserves de fer et pour prévenir la rechute de l’anémie.
87
poso sulfate ferreux
Comprimé 300mg
60mg/comprimé
(20%)
1 comprimés PO q 2 jours (ou q Lundi-Mercredi-Vendredi), ou DIE
88
poso fumarate ferreux
Capsule de 300mg
100mg/capsule (33%)
1 capsule PO q 2 jours (ou q Lundi-Mercredi-Vendredi), ou DIE
89
poso gluconate ferreux
Comprimés 300mg
35mg/comprimé (12%)
1 comprimés PO q 2 jours (ou q Lundi-Mercredi-Vendredi), ou DIE
90
Complexe-polysaccharide-Fer (FeraMAX-150 poso
150mg/capsule 150mg
(100%) 1 capsule PO PO q 2 jours (ou q Lundi-Mercredi-Vendredi), ou DIE
91
Exigences alimentaires et liquidiennes fer
Les suppléments de fer non-hème devraient être pris entre les repas (1 heure avant ou 2 heures après) afin d’optimiser l’absorption. Dans le cas d’intolérance digestive, les suppléments de fer peuvent être administrés avant ou avec les repas. Les phosphates, les phytates et les tannins dans la nourriture lient le fer et diminuent son absorption. Les aliments suivants ne doivent pas être pris en même temps que le fer : céréales, fibres alimentaires, thé, café, lait.
L’absorption des suppléments de fer hème n’est pas influencée par la nourriture.
92
Administration fer
Les suppléments de fer non-hème oraux devraient être pris entre les repas (1 heure avant ou 2 heures après les repas) afin d’optimiser l’absorption. Dans le cas d’intolérance digestive, les suppléments de fer peuvent être administrés avec les repas, tout en tenant compte que leur absorption sera diminuée.
93
Conservation fer
Les comprimés de supplément de fer devraient être gardés dans un endroit sec et à l’abri de la lumière. Ils devraient être gardés hors de la portée des enfants et des animaux.
94
pédiatrie fer
Les enfants ayant une carence en fer pourraient recevoir une dose initiale de 3 mg/kg/jour de fer élémentaire DIE. Chez certains patients pédiatriques, une dose plus élevée de 3 à 6 mg/kg/jour de fer élémentaire en 1 à 3 doses par jour, pourrait être nécessaire.
95
grossesse fer
Le traitement de la déficience en fer chez la femme enceinte se traite de la même manière que chez la femme non enceinte. Les indications de fer parentéral sont également les mêmes. La constipation est fréquente chez la femme enceinte et peut être résolue en diminuant la dose de fer ou en modifiant la diète.
96
Effets indésirable fer
Les effets indésirables gastro-intestinaux (nausée, vomissements, douleurs abdominales ou épigastriques, constipation, diarrhée) sont fréquents (10-20% des patients) et leur fréquence augmente avec la dose. L’intolérance gastro-intestinale est directement liée à la quantité de fer élémentaire ingérée par le patient et est équivalente entre les différents types de sels ferreux (à quantité de fer élémentaire égale).
Chez les patients avec intolérance gastrique, il est possible de :
1. diviser les prises
2. suggérer de prendre le fer en mangeant (peut diminuer l’absorption)
3. si le patient prend plusieurs doses par jour, diminuer la dose quotidienne de fer élémentaire administrée (ex : 300 mg de sulfate ferreux po TID, prendre q 2 jours ou DIE).
Les capsules de fer à libération prolongée ou les comprimés avec un enrobage entérique sont mieux tolérés car ils ne sont pas aussi bien absorbés que les comprimés /liquides à action immédiate.
Les suppléments de fer hémique sont mieux tolérés que les suppléments non-hémiques.
Les sels ferreux peuvent également colorer les selles noirâtres.
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indidence effets indésirables des différents sels de fer
Fumarate ferreux ++
Gluconate ferreux++
Sulfate ferreux++
Sulfate ferreux anhydre+
Complexe-polysaccharide-Fer+
Polypeptide de fer-hémique+
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Interactions pharmacodynamiques fer
Les sels de fer peuvent diminuer l’absorption des médicaments suivants: biphosphonates, tétracyclines (minocycline, tétracyclines), doxycycline, fluoroquinolones, lévodopa, méthyldopa, mycophénolate et lévothyroxine.
Les anti-histaminiques-2 (Anti-H2) et les inhibiteurs de pompes à protons réduisent l’absorption de fer en réduisant l’acidité gastrique.
L’administration concomitante d’antiacides, de bicarbonate de soude, de carbonate de calcium, de cholestyramine, de tétracyclines et de doxycycline peut diminuer l’absorption des sels ferreux.
La vitamine C augmente l’absorption du fer.
99
gestion interactions fer
En général, les médicaments qui interagissent négativement avec les sels ferreux devraient être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après le fer.
Exceptions : administrer le fer 4 heures après la cholestyramine et les tétracyclines (minocycline, tétracycline)
100
Indicateurs de suivi de l’efficacité
(incluant début, moment, fréquence et durée du suivi) fer
Réticulocytose débute après 4-5 jours
Amélioration de l’hémoglobine après environ 2 semaines
Normalisation de l’hémoglobine en 6 à 8 semaines
Évaluation de l’efficacité : mesure de l’Hb q1mois x 3 puis q3 mois ensuite.
Échec à la thérapie après 3 mois d’essai : causes possibles :
* La non-adhérence au traitement est la cause principale d’échec à la thérapie (soit par intolérance digestive ou horaire de prises trop complexe).
* Les interactions avec d’autres médicaments / aliments
* Problèmes d’absorption : achlorhydrie, maladie inflammatoire de l’intestin, chirurgie de dérivation gastrique, gastrectomie partielle ou totale.
* Co-morbidités : saignement persistant, condition ne permettant pas une réticulocytose efficace par la moelle, anémie mixte malgré une déficience en fer
* Mauvais diagnostic
101
suivi innocuité fer
Les effets indésirables devraient être évalués durant les premières semaines de traitement et au mois par la suite.
102
Noms commerciaux et génériqueEPO
Erythropoïétine recombinante :
Époétine alfa (Eprex)
Darbépoétine alfa (Aranesp)
103
Mécanisme d’action epo
L’érythropoïétine (EPO) est une hormone de nature glycoprotéique qui stimule l’érythropoïèse. Elle est un facteur de croissance qui agit au niveau de la moelle osseuse en stimulant la prolifération et la maturation des globules rouges (érythrocytes). Elle se lie à des récepteurs spécifiques de la famille de récepteurs JAK/STAT sur les cellules progénitrices et immatures des globules rouges : les cellules érythroblastiques.
L’érythropoïétine stimule également la moelle osseuse à relâcher des réticulocytes dans la circulation sanguine. Les réticulocytes sont des cellules précurseures des globules rouges; ils sont à la dernière étape de maturation avant de devenir des globules rouges.
L’érythropoïétine endogène est surtout produite au niveau des reins et ce, à la suite d’une hypoxie tissulaire qui induit la transcription du gène de l’érythropoïétine
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Effets pharmacologiques epo
Augmentation des réticulocytes circulants dans le sang se produit généralement < 10 jours suivant le début du traitement
Augmentation de l’hémoglobine et de l’hématocrite en 2 à 6 semaines. (Il est donc important de procéder avec prudence aux augmentations de doses des facteurs de croissance des érythrocytes.)
Puisqu’on peut voir une augmentation de l’hémoglobine en moins de 2 semaines, il est important de mesurer l’Hb chaque semaine jusqu’à stabilisation de l’Hb et d’ajuster la dose en conséquence surtout si l’augmentation de l’Hb est de plus de 10g/L sur une période de 2 semaines.
Plusieurs facteurs peuvent influencer l’efficacité de l’EPO : ex : non-adhérence au traitement, mauvaise conservation du produit, déficit nutritionnel (manque de fer, vit B12, acide folique), déficience primaire (ex : anémie aplasique) ou secondaire (ex : médicaments dont la chimiothérapie, maladie inflammatoire, cancers,…) de la moelle osseuse, saignements chroniques, toxicité à l’aluminium, hyperparathyroïdisme.
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Chimie médicinale epo
L’érythropoïétine (époétine alfa), une glycoprotéine (34-39 KDa), a été la première hormone agissant comme facteur de croissance à avoir été isolée chez l’humain. La darbépoétine est une forme différente d’érythropoïétine qui est produite par l’addition de deux groupements d’hydrates de carbone qui lui confèrent une demi-vie 2-3 fois plus longue.
106
Pharmacocinétique epo
Le début d’action des érythropoïétines est généralement de 2 à 3 semaines suivant le début de la thérapie. Même début d’action en SC ou IV.
Époétine alfa :
Volume de distribution: 9L
Biodisponibilité sous-cutanée: ≈21-31%
T½ : 4-13 heures après injection intraveineuse en insuffisance rénale chronique
Tmax: 5-24 heures après injection sous-cutanée
Élimination via fèces (majorité) et dans l’urine inchangée (10%)
Darbépoétine alfa :
Volume de distribution: 0.06 L/Kg
Biodisponibilité sous-cutanée: ≈37%
T½: 21 heures et 49 heures après injection intraveineuse et sous-cutanée en insuffisance rénale chronique, respectivement
Tmax: 34 heures après injection sous-cutanée
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toxicologie aigue epo
Les symptômes d’un surdosage inclus l’érythrocytose et la polycythémie. Des doses allant jusqu’à 1500 unités/kg 3 fois par semaine pour 3 à 4 semaines ont été administrées à des adultes.
108
indication epo
Anémie de l’insuffisance rénale chronique (Hb < 100 g/L ou Hct < 30%)
Anémie secondaire à des désordres primaires de la moelle osseuse (anémie aplasique, syndrome myéloprolifératifs et myélodysplasiques, myélome multiple et autres)
Anémies secondaires (maladies chroniques, VIH, cancer et chimiothérapie myélosuppressive)
Préparation au don autologue de sang
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Efficacité thérapeutique pour Insuffisance rénale chronique en pré-dialyse ou hémodialyse EPO
Insuffisance rénale chronique en pré-dialyse ou hémodialyse : Il s’agit d’une thérapie de première ligne pour l’anémie associée à l’insuffisance rénale chronique (hémodialyse et pré-dialyse). Les études cliniques indiquent que les érythropoïétines maintiennent ou augmentent l’hémoglobine/hématocrite et réduisent les besoins transfusionnels. De plus, certaines études suggèrent une amélioration de la qualité de vie et dans l’état fonctionnel des patients.
Les patients avec insuffisance rénale chronique sont les plus susceptibles de répondre à un traitement d’érythropoïétine endogène puisque leur niveau d’érythropoïétine dans le sang est faible (leurs reins n’en produisent pas assez). Tandis que les patients avec des anémies primaires (maladies hématologiques avec déficience de la moelle) ou des anémies secondaires (anémie causée par des maladies chroniques, des infections ou des médicaments) répondront, en général, moins bien à l’administration de facteur de croissance des érythrocytes puisqu’ils ont un niveau d’érythropoïétine assez élevé avant l’administration d’érythropoïétine endogène.
Il est important de supplémenter en fer, acide folique et vitamine B12 les patients recevant de l’érythropoïétine si les réserves du patient sont basses car ces éléments sont essentiels à la fabrication d’érythrocytes.
110
Contre-indications, mise en garde et précautions epo
Insuffisance rénale chronique :
Cancer :
Péri-chirurgie:
Évaluation des réserves en fer :
Thrombocytose :
Époétine alfa et Darbépoétine alfa :
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Mise en garde epo insuffisance rénal chronique
Il est recommandé que l’hémoglobine visée chez les patients recevant des érythropoïétines soit de 100 à 115 g/L et n’excède pas 120 g/L car deux études cliniques ont rapporté une augmentation du risque de mortalité et d’événements cardiovasculaires sérieux lorsque des niveaux supérieurs d’hémoglobine sont visés (135 g/L vs 113g/L et 140 g/L vs 100 g/L étaient les niveaux visés dans les études, respectivement).
112
Mise en garde epo cancer
La survie et/ou le temps à la progression tumorale ont été réduits lorsque l’hémoglobine visée était supérieure à 120 g/L dans les cancers du sein, poumons à non-petites cellules, du col et ORL. Le risque associé lorsque l’on vise une hémoglobine > 120g/L dans ces cancers n’est pas clair à ce jour.
Les recommandations actuelles sont d’éviter de donner l’EPO chez des patients recevant de la chimiothérapie à visée curative et préconiser les transfusions sanguines. Tandis que chez les patients ayant un cancer recevant de la chimio à visée palliative, il est suggéré de débuter l’érythropoïétine seulement si l’Hb est < 100 g/L et en donnant la plus petite dose efficace permettant d’éviter des transfusions sanguines afin de réduire les risques.
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Mise en garde epo péri-chirurgie
L’érythropoïétine augmente le risque de thrombose veineuse profonde lorsque les patients ne reçoivent pas de thromboprophylaxie.
114
Mise en garde epo fer
La saturation en transferrine et la ferritine devraient être mesurées avant d’entamer une thérapie avec l’érythropoïétine, aux mois pour 3 mois et aux deux mois par la suite. Les manufacturiers suggèrent de viser une ferritine supérieure à 100 ng/ml et une saturation en transferrine > 20%.
115
Mise en garde epo thrombocytose
utiliser avec précautions lorsque les plaquettes sont supérieures à 500 X 109/L
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Mise en garde epo allergie
le capuchon de l’aiguille des seringues préremplies contient du latex. Flacons = sans latex
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Poso EPO
Époétine alfa :
Insuffisance rénale chronique
Enfants : 50 unités/kg 3 fois par semaine
Adulte : avec dialyse : 50-100 unités/kg 3 fois par semaine
Adulte : sans dialyse : 50-100 unités /kg q 1-2 semaines
Darbépoétine alfa :
Insuffisance rénale chronique
Adulte: 0.45 mcg/kg une fois par semaine (sur dialyse) ou q 2-4 semaines (sans dialyse)
Débuter si Hb est inférieure à 100 g/L. Administrer la plus faible dose d’entretien possible afin de réduire les besoins transfusionnels.
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Ajustement chez les adultes epo
Cible : L’hémoglobine visée suggérée est de : 100-115 g/L (Monographies) + avis de Santé Canada 2007 : ne pas dépasser 120 g/L en cours de traitement.
Cibles (autres recommandations) : 115 g/L (KDIGO 2012), entre 110-120 g/L (KDOQI 2007).
Réduire rapidement la dose si l’augmentation de l’Hb est trop rapide :
* Réduire la dose de 25% lorsque l’hémoglobine augmente de plus de 10 g/L en 2 semaines.
* Réduire la dose de 25% lorsque Hb s’approche de 115 g/L (KDIGO) ou de 120 g/L (Monographie). Si l’augmentation de l’Hb persiste, suspendre temporairement l’administration d’EPO jusqu’à ce que l’Hb commence à redescendre puis reprendre à une dose réduite de 25% par rapport à la dose précédente.
Augmentation de dose lente et prudente : On devrait attendre un minimum de 4 sem avant d’augmenter une dose. Une augmentation chaque 4 à 8 sem.
* Augmenter la dose de 25% si l’augmentation de l’Hb est inférieure à 10 g/L après 4 semaines, ou 20g/L après 8 semaines de traitement (avec réserve en fer adéquate).
Patient non-répondant : Évaluer d’autres causes d’anémie. Dose maximale : Ne pas dépasser 2x la dose d’EPO initiale pour minimiser les risques d’effets indésirables
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Administration epo
Époétine alfa et darbépoétine alfa: administration sous-cutanée ou intraveineuse
Les manufacturiers recommandent l’administration intraveineuse aux patients en hémodialyse étant donné des cas rapportés d’érythroblastopénie et le risque d’immunogénicité augmentée avec la voie sous-cutanée
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Conservation EPO
Les formes commerciales d’érythropoïétine doivent être réfrigérés entre 2-8°C, protégées de la lumière et ne doivent pas être congelées ni agitées.
Époétine alfa : Quand la seringue préremplie (commercialisée comme tel) est sur le point d’être utilisée, elle peut être sortie du réfrigérateur et gardée à température ambiante (pas plus de 25’C) pendant une seule période de 7 jours au maximum.
121
Innocuité epo
Événements cardiovasculaires (effets indésirables les plus sérieux)
* Infarctus du myocarde, accident cérébral vasculaire, insuffisance cardiaque et thrombose de l’accès veineux d’hémodialyse surtout lorsque l’hémoglobine visée est supérieure à 120 g/L.
* Événements thrombotiques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans diverses populations (cancer, chirurgie, soins intensifs)
* Hypertension (se présente généralement dans les premiers 3 mois de traitement)
Mortalité de toutes causes et progression tumorale :
* Dans plusieurs types de cancers lorsque l’hémoglobine visée est supérieure à 120 g/L
Hématologique
* Thrombocytose
* Érythroblastopénie (avec ou sans l’atteinte d’autres lignées cellulaires) avec la présence d’anticorps dirigée contre l’érythropoïétine native a été rapportée depuis la commercialisation et ce, surtout chez les patients hémodialysés recevant l’érythropoïétine par voie sous-cutanée.
Neurologique
* Convulsions (souvent associées à une augmentation rapide de l’hématocrite chez des patients hémodialysés)
* Céphalées
Rénal et électrolytes
* Augmentation pré-dialyse des concentrations de potassium, urée, créatinine, acide urique et phosphore.
Autres
* Symptômes grippaux (rares mais plus fréquents avec l’administration intraveineuse)
* Nausées, vomissements, diarrhées, arthralgies et fatigue rapportés > 5%
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Interactions pharmacodynamiques epo
Les androgènes potentialisent l’effet de l’érythropoïétine en augmentant la sensibilité des progéniteurs des érythrocytes à l’érythropoïétine.
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Indicateurs de suivi de l’efficacité epo
Bilan martial, vitamine B12 et acide folique avant d’instituer le traitement. Puis bilan martial q3 mois durant la thérapie.
Évaluation de l’efficacité :
Hémoglobine et hématocrite chaque semaine jusqu’à stabilisation de leurs valeurs puis chaque mois
Décompte plaquettaire (même fréquence que l’Hb)
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Indicateurs de suivi de l’innocuité epo
Tension artérielle, signes et symptômes d’anémie (re: érythroblastopénie), signes et symptômes de thrombose veineuse profonde, progression tumorale, décompte plaquettaire
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Indicateurs de suivi de l'adhésion epo
Hémoglobine et hématocrite (voir la section posologie)
126
Épidémiologie hémochromatose
La mutation prédominante du gène HFE (H pour High, FE pour fer) est la C282Y. Environ 0,4% des caucasiens d’origine européenne du Nord sont homozygotes pour la mutation C282Y. De ces personnes, 75% développeront une surcharge en fer. Les personnes hétérozygotes ne sont pas plus à risque de développer l’hémochromatose. L’hémochromatose clinique est 2 à 10 fois plus fréquente chez l’homme que chez la femme.
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Pathophysiologie hemochromatose
L’hémochromatose héréditaire est une maladie héréditaire qui est majoritairement causée par des mutations au gène HFE (H pour High, FE pour fer). Les adultes ont généralement environ 35mg/kg (femmes) et 45 mg/kg de fer au niveau corporel. En temps normal, 1 à 2 mg de fer sont perdus quotidiennement par la sueur et le renouvellement de l’épithélium. Cette perte est compensée par une absorption duodénale quotidienne. Les mutations du gène HFE peuvent augmenter l’absorption duodénale de fer, créant ainsi une surcharge en fer.
128
Conséquences et pronostic hemochromatose
Parmi les porteurs de la mutation, 75% développeront la maladie. Un plus faible pourcentage de patients développera une cirrhose (30% des hommes et 7% des femmes). Les manifestations cliniques se présentent généralement après l’âge de 40 ans lorsque les réserves en fer atteignent 15 à 40g (le corps contient normalement environ 4g).
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Étiologie hemochromatose
Mutation C282Y du gène HFE.
Causes non-reliées à la mutation du gène HFE (hémochromatose Bantu, juvénile et néonatale
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facteur de risque hemochromatose
mutation C282Y, gène HFE
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Signes hemochromatose
La surcharge initiale en fer secondaire à l’hémochromatose est généralement asymptomatique mais l’accumulation chronique peut endommager plusieurs organes. Les conséquences incluent la cirrhose hépatique, le carcinome hépatocellulaire, la cardiomyopathie dilatée, les troubles de conduction cardiaque, le diabète, l’hypogonadisme, l’arthrose et une coloration de la peau.
132
biologie clinique hemochromatose
Une élévation du fer sérique (27 to 45 µmol/L), de la ferritine (femmes 200 à 6000 mcg/L et hommes 300 à 6000 mcg/L) et de la saturation de la transferrine (51% to 100%). De plus, des anomalies des enzymes hépatiques sont également possibles.
133
Symptômes hemochromatose
Fatigue, arthralgie, diminution de la libido et signes associés aux atteintes des organes cibles dans le cas les plus sévères (hépatique, cardiaque, diabète). Les manifestations les plus sévères sont rares étant donné le dépistage plus précoce des cas.
134
Diagnostic différentiel hemochromatose
Autres maladies associées à une surcharge en fer : porphyrie, anémie sidéroblastique, thalassémie majeure, apport excessif et exogène en fer (supplément en fer en l’absence de pertes importantes, transfusions), maladies hépatiques (hépatite virale, maladie hépatique reliée à l’alcool)
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éval de l'état physique hemochromatose
Coloration grise de la peau secondaire à l’accumulation de fer
Coloration bronze de la peau secondaire à la déposition de mélanine
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objectif de traitement hemochromatose
Éviter les complications hépatique, pancréatique et cardiaque associées à la surcharge en fer.
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ARSENAL THÉRAPEUTIQUE hemochromatose
Le traitement de l’hémochromatose est généralement réservé aux patients qui ont des évidences de surcharge en fer généralement objectivées par une ferritine élevée. La phlébotomie est le traitement de choix en raison de sa simplicité, de son coût faible et de son efficacité. La phlébotomie implique de retirer 500 ml de sang par semaine jusqu’à une hémoglobine de 120-130 g/L. Le niveau de ferritine recommandé est controversé mais le standard actuel est de maintenir le niveau entre 50 et 100 mcg/L.
138
Conseil patient hemochromatose
Les patients qui souffrent d’hémochromatose devraient éviter les suppléments de fer incluant les multivitamines qui contiennent du fer. Une diète réduite en fer n’est pas nécessaire mais la consommation de viandes rouges devrait être modérée.
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Épidémiologie thalassemie
Les thalassémies sont l’une des anomalies génétiques les plus communes. La prévalence des thalassémies s’élève à environ 7% au niveau mondial. Les thalassémies sont endémiques de la région méditerranéenne, le Proche-Orient, le sud-est asiatique et sous-continent indien incluant l’Océanie. De plus, la prévalence des thalassémies (surtout l’alpha-thalassémie) est élevée en Afrique sub-saharienne et par conséquent dans la population afro-américaine. La beta-thalassémie est plus fréquente chez les personnes d’origine méditerranéenne ou asiatique.
140
Pathophysiologie thalassemies
L’hémoglobine humaine consiste en deux paires de globine combinée à l’hème. Chez l’adulte, 97% de l’hémoglobine sanguine est de l’hémoglobine A (HbA) qui contient deux chaînes alpha et deux chaînes beta (alpha2beta2). Environ 3,5% de l’hémoglobine se retrouve sous la forme A2 qui contient une chaîne sigma au lieu de la chaîne beta (alpha2sigma2). Cette forme ne peut transporter l’oxygène. L’hémoglobine fœtale (HbF ; alpha2upsilon2) est majoritaire après la sixième semaine de gestation, puis est remplacée graduellement par l’HbA après la naissance. Vers 2 ans, seulement 1% de l’hémoglobine sanguine est de l’HbF. Les thalassémies sont causées par des lésions qui abolissent ou réduisent la synthèse des chaînes alpha ou beta ce qui résulte en une production débalancée de chaînes alpha et beta (ou non-alpha). Ces chaînes sont normalement produites à des taux identiques. Dans les thalassémies, l’excès de globine de la chaîne non-mutée s’accumule dans les cellules précurseures des érythrocytes. Ainsi, dans la beta-thalassémie, il a un excès de chaîne alpha et dans l’alpha-thalassémie, il y a une accumulation de chaînes beta.
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Conséquences et pronostic thalassemie
Les thalassémies sont décrites de façon fonctionnelle selon leur besoin en transfusion sanguine :
Thalassémie majeure : nécessite des transfusions régulièrement (environ 8 à 12 par année)
Thalassémie intermédiaire : nécessite moins de 8 transfusions par année ou seulement lors de stress physiologique.
Thalassémie mineure : asymptomatique habituellement
La grande majorité des adultes atteints d’une alpha-thalassémie ou beta-thalassémie mineure sont asymptomatiques. Ils sont généralement diagnostiqués par la présence d’une microcytose et d’une hypochromie avec ou sans évidence d’anémie.
Les thalassémies intermédiaires sont communes et sont généralement causées par soit la présence de plus d’une mutation de l’hémoglobine (ex : anémie falciforme + thalassémie, hémoglobine E + thalassémie) ou une hémoglobine anormale avec une production réduite.
L'alpha-thalassémie et la beta-thalassémie majeures représentent la présentation extrême de la maladie. La beta-thalassémie majeure est associée à une dépendance chronique à la transfusion sanguine. L'alpha-thalassémie majeure est incompatible avec la vie extra-utérine, cependant, grâce a des avancées récentes, telles des transfusions intra-utérines, la survie jusqu’à la naissance peut être possible.
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signes thalassemie
La beta-thalassémie majeure s’accompagne d’effets sur plusieurs organes : changements squelettiques, hépatomégalie, splénomégalie, anomalies endocriniennes (hypogonadisme, diabète, problèmes de croissance)
Les thalassémies mineures n’ont généralement aucun signe physique mise à part des changements au niveau de la formule sanguine.
143
biologie clinique thalassemie
La beta-thalassémie majeure présente une anémie hypochrome et microcytaire profonde. Le décompte leucocytaire est souvent élevé et les réticulocytes sont abaissés. La morphologie des érythrocytes est anormale. Au frottis, on remarque des cellules cibles. Le niveau de fer sérique est élevé ainsi que la saturation de la transferrine. L’accumulation de fer (ferritine élevée) s’explique par les transfusions sanguines fréquentes, l’érythropoïèse inefficace et l’augmentation de l’absorption intestinale du fer. (Chaque unité de sang contient 250 mg de fer ; le corps ne peut excréter qu’1 mg de fer par jour, alors on peut comprendre que les patients qui reçoivent fréquemment du sang par transfusion ont une surcharge en fer.)
Les thalassémies mineures présentent une hypochromie et une microcytose. L’hémoglobine est généralement entre 100 et 150 g/L et on note une augmentation des réticulocytes et des érythrocytes (réponse de la moelle osseuse qui tente de produire suffisamment d’érythrocytes pour transporter l’oxygène). Le niveau de fer sérique est normal, ainsi que la saturation de la transferrine
144
symptômes thalassémie
celle mineure: souvent asymptomatique
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Risque de toxicité mortelle si surdose de fer non-hème, mais pas le fer-hème, pk?
L’absorption du fer-hème par son transporteur est influencée par le
besoin en fer (la carence), pas par l’alimentation.
Le transporteur pour le fer non-hème est différent. Normalement
les entérocytes au niveau GI vont pouvoir réguler l’absorption. Dans
le cas d’une surdoseà dommages à la muqueuseà absorption excessive
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Dose létale de fer:
200 mg/kg (surtout chez les jeunes enfants)
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Présentation d’une intoxication aiguë fer
gastro-entérite nécrosante,
nausées/vomissements, douleur abdominale, méléna.
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Fer IV Indications:
* Intolérance forme orale : nausées, vomissement, douleurs abdo..
* Malabsorption: résection gastrique, maladie inflammatoire de l’ intestin
* Non-adhérence: pourrait aussi être secondaire à une intolérance
* Agent stimulant l’érythropoïétine: absorption GI du fer oral peut être
inadéquat pour répondre au besoin augmenté en fer
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Début de déficience en B12:
niveau pourrait être dans les valeurs inférieurs
normales
* Important de traiter tôt: neuropathies peuvent être irréversibles
* Niveaux d’acide méthyl-malonique (MMA) et d’homocystéine plus sensibles,
augmentent dès le début d’une carence (métabolisme: réaction
enzymatique dépendant de la B12 (et acide folique pour l’homocystéine)
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ØSans symptômes neurologiques traitement b12
* Vitamine B12 1000 mcg PO DIE
(ou, selon la formulation disponible, 1200 mcg)
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avec symptômes neurologiques traitement b12
* Vitamine B12 1000 mcg IM (S/C possible) DIE X 7-14jrs (ou ad
amélioration des symptômes)
* Puis passage à la voie orale (1000 mcg PO DIE)
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Réponse au traitement b12
* Homocystéine/MMA, réticulocytes: 1 semaine
* Symptômes neurologiques: 6-12 semaines
* Anémie: 2 mois
* Pour certains, traitement à vie: anémie pernicieuse
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Acide folique traitement
Acide folique 1-5 mg PO DIE
* Continuer jusqu’à 4 mois après la correction de la cause de la
déficience
* apport inadéquat (alimentation)
* mauvaise absorption (alcool, médicaments)
* demande augmentée (ex: augmentation du taux de division
cellulaire: grossesse, néoplasie)
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med Diminue les réserves d’acide folique:
* Diminution de l’absorption et augmentation de son catabolisme
* Phénytoine, phénobarbital, primidone
* Diminution des réserves par catabolisme: Contraceptifs oraux
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med Ne diminue pas les réserves d’acide folique, mais rend l’acide folique inutilisable
* Bloquage de la synthèse des acides nucléiques
* Acide valproique
* Chimiothérapies:
* Anti-folates: MÉTHOTREXATE (bloque l’utilisation d’acide folique)
* Antibiotiques:
* Sulfaméthoxazole et triméthoprim (CO-TRIMOXAZOLE ou SEPTRA),
pyriméthamine, sulfadiazine, tétracyclines, pentamidine
* Antiviral: zidovudine
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Médicaments causant une
déficience en vitamine B12
* Inhibiteurs de la pompe à protons
* Pantoprazole, oméprazole, lansoprazole…
* Anti-H2
* Ranitidine, famotidine,…
(environnement acide est nécessaire pour l’absorption GI de la B12)
* Metformin
* Colchicine
* Cholestyramine
