W2 HC.7 Cytokinen en chemokinen: productie, receptoren en effecten Flashcards
Eigenschappen cytokines:
- Kleine oplosbare eiwitten (15-35 kDa)
- Te verdelen in: groeifactoren, chemokines en overige cytokines.
- Te verdelen in: evolutionair en vaak functioneel verwante families
- Functioneren lokaal (autocrien, paracrien) en systemisch
- Zijn pleiotroop en redundant
- Functioneren in netwerk, waarbij ze elkaars activiteit synergetisch of additief kunnen versterken of inhiberen
- Hebben effecten die sterk procesfase en concentratie-afhankelijk zijn
- Worden geproduceerd door/ hebben effect op: verschillende celtypen van alle weefsels (niet alleen immuuncellen!)
- Worden vaak verdeeld in pro- en anti-inflammatoir: een belangrijke houvast MAAR ook een simplificatie
Cytokine = glycoproteïne dat gedrag/functie van andere cellen beïnvloedt. Te verdelen in: groeifactoren, chemokines en overige cytokines.
- Groeifactoren: cytokine dat de proliferatie (en maturatie) van cellen stimuleert,
bv. GM-CSF/CSF2, EPO - Chemokine: cytokine met chemotactische (en activerende) werking op cellen,
bv. CCL2, MCP-1, CXCL12, SDF-1 - Overige cytokines: cytokines met andere functionele effecten zoals activering of remming,
bv. IL-1, IFN-y, TGF-b
Pleiotropie en redundantie:
Pleiotropie: één cytokine beïnvloedt meerdere celtypen en heeft uiteenlopende effecten. Er is één receptor betrokken. Afhankelijk van het celtype en de concentratie zijn er verschillende effecten
Redundantie: verschillende cytokines hebben overlappende functies. Het ene cytokine kan dus +/- vervangen worden door een ander cytokine met een soortgelijke functie, maar bv. de verhouding of mate van effect verschilt dan.
-> Bv. functies van IL-1, IL-6 en TNF-a overlappen.
Cytokine families (evolutionair en vaak functioneel verwant):
- IL-2: IL-15, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13
- IL-1: IL-18, IL-33, IL-36, IL-37, IL-38, IL-1RA
- IL-6: IL-11, LIF, CNTF, OSM
-> IL-12: IL-23, IL-27, IL-35 - IL-3: IL-5, GM-CSF (CSF2)
- G-CSF (CSF3): EPO, TPO, GH
- IL-10: IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26
- IL-17: IL-17A/B/C/D/E(=IL-25)/F
- TNF-a: LT-a, FasL, RANKL, CD40L
- IFN: IFN-type I,II,III
-> IFN-type I: IFN-a1 tm 13, IFN-b, IFN-w, IFN-e, IFN-k
-> IFN-type II: IFN-y
-> IFN-type III: IFN-labda - Chemokines
3 typen effecten van cytokines (en andere oplosbare factoren):
- Autocrien: werken op zelfde cel als waardoor ze zijn geproduceerd
- Paracrien: beïnvloeden naburige cellen
- Endocrien: werken via de bloedbaan naar cellen ergens anders in lichaam.
Cytokines zijn geen hormonen: hormonen worden gemaakt door specifieke organen, cytokines door veel verschillende soorten celtypen
Synergie, additie, inhibitie:
- Additie: factoren werken samen om een effect te verdubbelen, het effect wordt bij elkaar opgeteld
- Synergie: effect van de factoren samen is (veel) groter dan de effecten van de losse factoren bij elkaar opgeteld
- Inhibitie: het effect dat de factoren samen geven is een fractie van het effect dat de factoren afzonderlijk geven
Lokale/systemische/pathologische effecten
- Lokale effecten: zijn afhankelijk van de target, vb. endotheelactivatie bij de vaatwand en productie van chemokines bij leukocyten en lymfocyten
- Systemische effecten: bij hogere concentraties, vb. koorts, acutefasereactie vd lever, aanmaak van nieuwe bloedcellen in beenmerg
- Pathologische effecten: bv. afname hartminuutvolume, ontstaan tromboses, hogere doorlaatbaarheid vd vaatwanden en ontstaan insulineresistentie
Cytokine storm:
- Innate immuniteit gaat aan
- Cytokine productie (in grote getalen)
- Inflammatoire celdood
- Cytokine storm loop (CS loop) Positieve feedback loop tussen cytokine release en celdood!!
- Systemische inflammatie
Verschillende productiemechanismen waarop cytokines vrijkomen:
(ook bepalend voor de kinetiek van cytokines)
- Aanwezig op membraan -> in circulatie door enzym- activatie
bc. TNF op macrofagen - Aanwezig in vesikels -> in circulatie door degranulatie
bv. IL-4 in eo’s, MIF in PMN - Aanwezig in cytosol als pro-cytokine -> activatie door inflammasoom
bv. IL-1b in macrofagen - De novo transcriptie en translatie na cel activatie
bv. IL-2 in T-cellen
Pro-/anti-inflammatoire respons
Pro-inflammatoire prikkel: afweersysteem reageert met ontstekingsreactie, dat zorgt voor: hyper/hypothermie, tachiecardie, hyperventilatie, leukocytose en buitensportige productie van pro-inflammatoire mediatoren
Anti-inflammatoire prikkel: remmend effect op immuunrespons
-> Pleiotrope effecten: cytokine concentratie is bepalend voor effect
Pro- en anti-inflammatoire effecten van cytokines:
Tabel bekijken in boekje p94 of presentatie +/- 27:30!
Timing is belangrijk:
Vb/ Klassieke macrofaag activatie met IFN-y:
- Trigger te onrijp: bc. myeloïde suppressor cellen
- Trigger juiste stadium: killer macrofagen of killer dendritische cellen
- Trigger te laat: verlies van killing activiteit
-> Modulatie op verschillende niveau’s in de signalering van R incl. veranderingen van het chromatine waardoor genen wel of niet afgeschreven kunnen worden.
Type I IFN is essentieel bij een virusinfectie (antivirus respons)
- 13 typen IFN-a
- 1 type IFN-b
Ze worden gemaakt door alle lichaamscellen op het moment dat ze door een virus worden geïnfecteerd.
Eerst bèta en dan door positieve feedback ook alfa. Gevolg?
De met virus geïnfecteerde cel + buurcellen worden geactiveerd. De buurcellen gaan dus reageren, zonder dat ze geïnfecteerd zijn.
- Er worden o.a. antivirale eiwitten gemaakt en cellen worden gevoeliger voor de NK-cellen waardoor ze worden gedood.
- Het interferon remt de replicatie van de virussen
- En stimuleert de expressie, zodat NK-cellen kunnen binden
-> Plasmacytoïde dendritische cel: witte bloedcel met morfologie van een plasmacel, die bij virusinfecties heel belangrijk is voor de aanmaak van grote hoeveelheden IFN-a
Cytokine crosstalk in respons tegen virus (en andere intracellulaire pathogenen):
NOG MAKEN!!!
Chemokines indeling (4 typen):
Chemokines kunnen worden ingedeeld obv:
- Structuur (cysteines met zwavelbruggen)
- Functioneel (homeostatisch of inflammatoir)
Structuur:
- C-chemokines: één zwavelbrug tussen twee cysteines
- CC-chemokines: twee zwavelbruggen tussen cysteines
- CXC-chemokines: twee zwavelbruggen met nog één aminozuur tussen de cysteines
- CX3C-chemokines: twee zwavelbruggen met drie aminozuren tussen de cysteines
Functioneel:
Sommige cytokines worden continue aangemaakt en zijn betrokken bij de homeostase. Andere chemokines worden alleen aangemaakt tijdens inflammatie.
