W3 HC.2 Adaptieve immuunrespons Flashcards
Aantigeen (pathogenen) worden blootgesteld aan immuunsysteem, aan welke cellen?
- ILC (innate lymfoïde cellen) -> zet APC in gang
- APC (antigeen presenterende cel) -> zet CD4+ in gang
- CD4+ (T-helpercellen) -> zet volgende cellen in gang:
-> CD8+ (cytotoxische T-cel)
-> B-cel
-> Macrofagen
B-cel leidt tot vorming immuunglobulinen (Ig) die antigenen kunnen neutraliseren.
CD8+ en Macrofagen hebben responsen die er ook voor zorgen dat pathogenen uitgeschakeld worden.
Kinetiek van immuunresponsen
Innate afweer (beschikbaar) 0-4hr
Innate afweer (geïnduceerd) 4-96 hr
Adaptieve afweer >96 hr
Stappen in een anti-virus respons
- Productie van Type I interferonen (IFN-a, IFN-b), TNF-a en IL-12
- NK-cel-gemedieerde dood van geïnfecteerde cellen
- T-cel-gemedieerde dood van geïnfecteerde cellen.
-> Het probleem wordt dus pas opgelost als de adaptieve immuniteit is geactiveerd.
De centrale rol van CD4+ Th activatie
- Ag wordt opgenomen door APC
- APC deelt antigen op in peptiden
- Peptiden worden gepresenteerd op HLA-II aan CD4+
- CD4+ (T-helpercel) activeert de volgende celtypen:
- Macrofagen
- B-cel
- CD8+ (Cytotoxische T-cel)
Deze activatie/initiatie vindt plaats in secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren, milt, etc.)
Hoe essentieel zijn lymfeklieren?
naieve CD4+ Th cellen: ~150x10^9 / #verschillend TcR: ~25x10^9
= ong. 6000 naieve CD4+ T cellen met een specifieke TcR
-> Dus niet heel veel, maar lymfeklieren zijn cruciale ‘meeting points’
DC contact met T-cellen in lymfeklier in stappen:
- Langerhanscellen (e.a. APC) migreren naar drainerende lymfeklieren.
- Dendritische cellen (DC) ontmoet > 500 T-cellen/uur (interatie ~3-5 min.) in de lymfeklier.
-> Geen Ag = geen match
-> Met Ag = match - Bij match: transiënte interacties <10 / stabiele interactie: enkele uren
DC-T interactie: 3 signalen:
Signaal 1 = Activatie:
Tussen TCR en MHC-II (met CD4 als stabilisator en versterker van de interactie (CD8 bij MHC-I))
-> Signaal voor activatie van T-cel
Signaal 2 = Survival:
Tussen CD28 en CD80/CD86
-> Signaal waardoor T-cel blijft overleven
Signaal 3 = Differentiatie:
Tussen cytokines (IL-6, IL-12, IL-23, IL-4)
-> Signaal voor differentiatie van T-cel
Dit is een criss-cross activatie in antigeenpresentatie, wat bedoelen ze hiermee?
Door deze interactie wordt zowel de DC als de T-cel geactiveerd.
- HLA-II zorgt voor activatie TCR (signaal 1)
- Signaal 1 zorgt voor activatie, maar ook voor opregulatie CD40L op T-cel
- CD40L heeft interactie met CD40 op DC
- Die interactie zorgt in DC voor toegenomen expressie van CD80/CD86
- CD80/CD86 heeft interactie met CD28 (signaal 2)
- Alle signalen samen zorgen voor een toegenomen productie van cytokines, waardoor signaal 3 ontstaat
Dus nu heb je geactiveerde APC + geactiveerde Th
DC-T intimunniteit: de immunologische synaps:
Centraal gelegen: TCR-MHC
Perifeer gelegen: ICAM1-LFA1 (als een ring om TCR-MHC heen)
-> Deze interactie versterkt binding tussen APC en lymfocyt en versterkt TcR-signaal
Voor T-cel activatie zijn alle 3 de signalen nodig!
Alleen 1: Apoptotische T-cel of Anerge T-cell (ongevoelig voor het signaal)
Alleen 1+2: Ongedifferentieerde T-cellen: alleen proliferatie
1+2+3: Effector T-cellen
Essentiële rol van DC maturatie (antigeen presentatie capaciteit)
Circulatie weefsels lymfeklier (in rust):
- Onrijpe DC
- Tolerantie, dat houdt in:
-> Wel veel endocytose
-> Lage expressie MHC-II
-> Lage costimulatie (CD80/CD86)
Microbiële factoren (TLR-ligand) en geactiveerde T-cel (CD40L) zorgt voor activatie van DC, dit leidt tot geactiveerde rijpe DC
lymfeklier (ontsteking):
- Geactiveerde rijpe DC
- Immuniteit, dat houdt in:
-> Endocytose neemt iets af
-> Hoge expressie MHC-II
-> Hoge costimulatie
Regulatie van T-celactivatie door CTLA-4
- Bij activatie T-cel (signaal 1+2) wordt CTLA-4 geactiveerd
- CTLA-4 kan net als CD28 binden met CD80/86
- Affiniteit CTLA-4 is echter hoger dus als dit molecuul tot expressie komt, vormt dit rem op T-cel activatie
Type en status van APC is bepalend voor T-cel differentiatie
Effector Th-cellen:
- Inducerend cytokine
- Transcriptie factor
- Geproduceerd cytokine
Effector Th cellen:
Th17
- Inducerend cytokine: TGF-b, IL-6
- Transcriptie factor: RORyT
- Geproduceerd cytokine: IL-6, IL-17
Th1
- Inducerend cytokine: IL-12, IFN-y
- Transcriptie factor: T-bet
- Geproduceerd cytokine: IL-2, IFN-y
Th2
- Inducerend cytokine: IL-4
- Transcriptie factor: GATA-3
- Geproduceerd cytokine: IL-4, IL-5
Regulatoire T-cellen
Treg
- Inducerend cytokine: TGF-b
- Transcriptie factor: FoxP3
- Geproduceerd cytokine: TGF-b, IL-10
Tr1/Th3
- Inducerend cytokine: IL-10
- Transcriptie factor: ?
- Geproduceerd cytokine: IL-10, TGF-b
Wat bepaalt Th cel differentiatie?
- Pathogeen triggert APC -> PRR (zorgt voor bepaald cytokineprofiel) -> dit leidt T-cel in richting tot bepaalde cytokinepathway
- Omgeving celtypen -> cytokinen
Cytokine milieu bepaalt Ig subklasse switch
B-cel met:
- IL-21, IL-6 -> IgM
- IFN-y, IL-21 -> IL-21, IL-6 -> IgG
- IL-10, TGF-b -> IL-21, IL-6 -> IgA
- IL-4, IL-13 -> IL-21, IL-6 -> IgE
