Week 2 HC 3: Gevolgen van fouten bij DNA replicatie Flashcards
DNA replicatie
Incorporatie van deoxyribonucleoside trifosfaten door DNA polymerase
DNA helicase haalt strands uit elkaar –> single strand protein beschermt enkele streng –> sliding clamp zorgt voor goede binding DNA polymerase aan DNA –> replicatie van 5’ naar 3’
Nauwkeurigheid van DNA replicatie
Base selectie
- Voordat nucleotide wordt ingebouwd wordt de vorm al bepaalt
- Nucleotide wordt eerst gepast
- Vorm katalytische centrum wordt mede bepaald door identiteit van de base in de template streng
Proofreading
- Normale situatie: amino tautomeer: C bindt aan G
- Zeldzame situatie: imino tautomeer: C paart met A, een mismatch
- DNA polymerase maakt niet goed onderscheidt tussen de tautomeren
- Om probleem op te lossen heeft DNA polymerase een 3’-5’ exonuclease activiteit –> DNA-polymerase knipt base uit streng –> DNA polymerase kan doorgaan met toevoegen
Mismatch reparatie
- MDH2, MLH1, MSH6, PMS2 vinden de mismatch
- EXO1 eet foute nucleotide weg en aantal eromheen m
- Wordt weer aangevult door DNA polymerase
Aantonen mismatch reparatiedefect
Microsatellite instability assay
Defecte mismatch reparatie
Leidt tot RER fenotype
- Replication error fenotype
Replication slippage
- Gereperteerde sequenties op DNA strengen
- Deze DNA strengen liggen tijdelijk uit elkaar; transient dissociation
- Bij terugvouwen ontstaan fouten; Misaligned reanealling
Soorten fouten:
- Insertie van repeterende in primer strand
- Deletie van repeterende in primer strand
Lynch syndroom/ HNPCC
3 Verwijscriteria bij familie met colon kanker
Eerstegraads familielid CRC<50 jaar
Drie of meer (eerste- of tweedegraads) familieleden CRC <70 jaar
Kiembaanmutatie in 1 van de mismatch repair genen in de familie
5 Wanneer lynch/ erfelijk CRC?
- CRC < 50 jaar
- Tweemaal CRC of CRC icm andere lynch geassocieerde tumor bij 1 patient
- CRC met MSI <60 jaar
- CRC bij een patient met 1 of meer eerste/tweedegraads familieleden met lynch syndroom geassocieerde tumor (tenminste eenmaal <50 jaar)
- CRC bij een patient met 2 of meer eerste/tweedegraads familieleden met een lynch geassocieerde tumor
Lynch syndroom geassocieerde tumoren
Baarmoeder
Eierstok
Hogere urinewegen
Colorectaal
Maag
Alvleesklier
Galwegen
Dunne darm
Talgklieren
Hersenen
Percentage oorzaken CRC
75% sporadisch
18% belaste familieanamnese
5% lynch syndroom
1% IBD
1 % FAP
Klinisch geneticus kijkt naar
Stamboom
Bepalen of en bij wie in de familie moleculair onderzoek gestart moet worden
Voor- en nadelen moleculair onderzoek bespreken
Moleculair onderzoek: kiembaanmutatie of somatische mutatie (in loop van leven ontstaan)
Adviezen
Indien verstoorde DNA reparatie en life time risico
Kans op lynch syndroom hoog
Life time risico op CRC
- Tot 70%
- Tumoren meestal rechtszijdig gelokaliseerd
- in 25% meer dan 1 tumor bij diagnose
- Vaak slecht gedifferentieerd, veel mucus, zegelring cellen, tumor-infiltrerende lymfocyten, MSi, neoantigenen in de tumor
Lifetime risico endometriumcarcinoom
- Tot 55%
Andere geassocieerde tumoren
- 1-15%
Lynch is geen maligniteit en erft autosomaal dominant over
Gynaecologische surveillance bij Lynch
Endometriumcarcinoom
- 40-60 jaar vrouwen jaarlijkse surveillance
Ovariumcarcinoom
- Vrouwen 40-60 jaar jaarlijkse surveillance
Ovariele surveillance alleen wordt door werkgroep niet aanbevolen wegen gebrek aan effectiviteit
Overige surveillance bij lynch
Maag, alvleesklier, galgangen, dunne darm, talgklieren hogere urinewegen, hersenen
- Frequentie laag
- Sensitiviteit en specificiteit testmethodiek
- GEEN bewezen effect op klinische uitkomst
Beleid lynch geassocieerde CRC: invloed op leeftijd
En preventieve behandelingen voor andere soorten kanker
Totale colectomie met ileorectale anastomose (IRA) worden overmogen vanwege verhoogd risico op metachroon coloncarcinoom tot 22-32%
Bij patienten >60 jaar met lynch geassocieerd CRC is een partiele colectomie voorkeur
- Vanwege overlevingswinst van totale colectomie gering
Preventieve chirurgie voor endometrium- en ovariumcarcinoom is een optie
Geen gegevens over chemo/immuno preventie bij patienten met lynch
