Week 4 HC 5: Ontregeling van apoptose in kankercellen Flashcards
Cellulaire stress of DNA schade gevolg
Apoptose of Senescence
Apoptose; algemene inleiding
Celdood of celproliferatie zijn in balans gedurende het leven van een multicellulair-organisme
Celproliferatie en celdifferentiatie maar ook celdood horen bij normale ontwikkeling van zoogdieren
Meeste celdood gebeurt door normaal proces van geprogrammeerde celdood; apoptose
Apoptose is streng gereguleerd
Apoptose is belangrijk voor normale ontwikkeling van zoogdieren
Morfologie van apoptose, 7 punten
- Normale cel
- Cel krimpt
- Verlies cel-cel contact en stabiliteit
- Chromatine condensatie
- Apoptotische lichaampjes vormen; fragmentatie van cellen maar nog wel omgeven door celmembraan
- Fagocytose
- Geen immuunrespons!
Necrose vs apoptose
Necrose:
- Pathologisch
- Zwelling van cel tot die barst
- Vrijkomen van componenten in de cel
- Ontstekingsreactie
- Geen fagocytose van de dode cel
- Wel afbraak van DNA
Apoptose:
- Geprogrammeerde celdood
- Geen zwelling van de cel
- Wel afbraak van DNA
- Wel fagocytose van de dode cel
- Niet barsten van de cel
5 Fysiologische en pathologische processen waarin apoptose een rol speelt
Embryogenese
Afstoten epitheelcellen
Verwijderen auto-reactieve T-cellen
Celdood tumoren
Celdood na DNA schade of cellulaire stress
Mechanisme van apoptose
Signaal
- Intrinsiek (DNA schade/ cellulaire stress)
- Extrinsiek (TNF/FASL)
Controle en integratie:
- Via mitochondriele permeabiliteit (BCl-2 remt apoptose en BAX stimuleert/ intrinsiek signaal)
- Via receptor (bij TNF en FASL dus extrinsiek signaal)
Uitvoering
- Caspases (afbraak cellulaire eiwitten)
- DNAse activering (DNA afbraak)
Afvoer van dode cellen/ celfragmenten door fagocytose
Apoptose pathways: intrinsiek en extrinsiek
Intrinsieke pathway (Bcl-2/BAX familie:
- Bcl-2 remt apoptose
- BAX induceert apoptose
- Relatieve concentraties van Bcl-2 en BAX bepalen of een cel dood gaat
- Bcl-2 en BAX doen hun werk aan de mitochondriele membraan
- DNA schade –> p53 omhoog –> signaal –> BAX omhoog –> vormt porien in mitochondriele buitenmembraan –> cytochroom c vrijgemaakt –> naar cytoplasma –> initiatie van caspade cascade –> eiwit afbraak –> celdood
Veranderingen in componenten van het apoptose-proces worden in veel solide tumoren gevonden
Extrinsieke pathway:
- Ligand bindt aan receptor –> caspade cascade wordt ik gang gezet –> eiwit afbraak –> celdood
Senescence; oorzaak, hoe werkt het, voordelen en nadelen
Veroorzaakt voor cellulaire stress:
- Tekort aan groeifactoren
- DNA schade door ioniserende straling of chemotherapie
- Telomeer erosie
- Oncogene stimuli
Senescente cellen:
- Onomkeerbaar in de G0 fase van celcyclus
- Veranderen van celmorfologie (platter en groter)
- Expresseren van celcyclus remmende eiwitten
- Produceren SASP factoren: uitgescheiden eiwitten zoals cytokinen, groeifactoren en enzymen
SASP factoren veroorzaken ontstekingen
Voordelen:
- Embryogenese rol
- Beperken van weefselschade
- Beschermen tegen ontstaan van kanker
Nadelen:
- Weefselveroudering
- Tumorprogressie
- Ontstekingen
TP53 tumorsuppressorgen
Guardian of the genome
TP53 meeste gemuteerde tumorsuppressorgen
Rol p53 in apoptose en senescense
Werking p53 als transcripteifactor
Activering van p53
- Door DNA schade
- Celcyclus wordt gestopt
Moleculaire circuits en kanker
p53 als transcriptiefactor, normaal en onder cellulaire stress
p53 is transcriptiefactor die alleen werkt als gebonden aan tetrameer aan DNA
Wanneer gen in de buurt met TATA box –> complex activeren –> begin transcriptie
In normale condities:
- Aan N-terminus gen zit transcriptie activerend domein (TAD) –> midden gen = DNA binden domein –> C-terminus = tetramerisatie domein
- MDM2 is negatieve regulator van p53
- MDM2 is gebonden aan N-terminale deel en blokkeert TAD –> ubiquitine bindt aan C-terminus –> p53/MDM2 van nucleus naar cytoplasma –> p53 afbraak bij proteasomen –> lage concentratie p53 –> geen p53 gereguleerde transcriptie
Onder cellulaire stress:
- Stabilisatie van p53 door fosforylering
- Eiwit p53 blijft langer aanwezig
- MDM2 binding wordt geblokkeerd
- P53 niet afgebroken –> tetramerisatie en activatie van transcriptie –> Apoptose /senescence/ DNA reparatie indien mogelijk (p21)
TP53 mutaties bij kanker
Grote deleties
Verkorte eiwitten
Missense mutaties
- Structuur van eiwit verandert –> bindt niet meer aan DNA –> Geen p53 gereguleerd transcriptie –> geen apoptose
Verschillende manier vna p53 inactivatie:
- Verlies van beide allelen: geen p53 eiwit geproduceerd
- Missense mutaties: mutant p53 eiwit kan niet binden aan promotor
- MDM2 amplificatie: p53 eiwit sneller afgebroken door proteasomen
Patiënten met p53 mutatie hebben slechtere prognose in verhouding tot patiënten zonder mutaties
