1 Flashcards
(46 cards)
Gefährdungsminimierung und medizinische Risikoabschätzung
Hazard minimisation and medicinal risk assessments:
Gefährdungsminimierung:
Anhand der Experimentellen Daten kann man das NOEL herausfinden(Konzentration einer Substanz wo keine Toxität ersichtlich ist) und dadurch kann man akzeptale Expositions Grenzwert angeben
Medizinische Risikoabschätzung:
Experimentelle Verdachtsmodelle werden durch Befunde im Menschen verifiziert und dadurch kann man eine Risikoabschätzung (Dosis-Wirkungsbeziehung) abschätzen
wie erkennen von Toxizität chemischer Stoffe
Identifizierung der Wirkung einer Chemikalie
Geeignete (suitable) Testmethoden: Analytik, Quantifizierung (auch von Metaboliten)
Struktur-Aktivität
In vitro/ex vivo Tests
Tierversuche
Statistik
Epidemiologie
NOAEL
No observed adversed effect level
greatest concentration or amount of a substance at which no detectable adverse effects occur in an exposed population
highest conc with no toxicity
Quecksilber 3
In Thermometer, Zahnfüllungen, kann in Essen sein, grösstes Problem: Meeresfrüchte (seafood)
Quecksilber wird über Haut fast nicht aufgenommen, aber eingeatmet ist es sehr giftig
kann unfruchtbar (infertile) machen
Minimata 1953 (QS)
Fabrik in Japan, welche Azetaldehyd herstellte, entliess (discharged)1953 viel Hg-haltiges (cont.) Abwasser in die Bucht (bay)
Grenzwert in Fischen über 10-fachem
900 Fälle, 90 Todesfälle, viele behinderte Kinder/Neugeborene
LD 50
Wird er heute noch ermittelt?
Die LD50 ist ein Mass für die akute Toxizität von Chemikalien. LD50 ist die Dosis (mg/kg Körpergewicht), welche bei 50% der betroffenen Tieren tötet.
Ja, aber die Bestimmung erfolgt heute möglichst Tier-schonend durch Computer-Simulation von Absterbekurven.
Tierversuche (3+vorsicht)
sind teuer und emotional belastend
Wenn möglich Ersatz durch andere Methoden: isolierte Organe, Zellen, etc.
> oft Augen (Abfallprodukt von Fleischindustrie)
Methoden in den ICH- Richtlinien genau festgelegt
Vorsicht: Speziesunterschiede, nicht für alle gleich giftig (muss man in menschlichen Zellen testen)
Was wird gleichzeitig mit der Toxizität noch bestimmt?
die Kinetik
Worin kann man die Muttersubstanz und deren Metaboliten bestimmen?
Im Urin und Serum
Biotransformation: welche Fremdstoffe sind leichter ausscheidbar (t1/2)?
wasserlösliche Fremdstoffe (Urin, Faeces)
Metabolismus von Toxinen und ihre Untersuchung
1+3
toxische Stoffe können auch durch die Metabolismus im Körper erst entstehen(Biotransformation- Giftung)
Untersuchung:
Bestimmung Toxizität parallel mit der Untersuchung der Kinetik
Man braucht eine gut ausgebaute analytik
Bestimmung von Muttersubstanzen und Metabiliten in Serum und Urin
Die Metabolismus besteht aus 3 Phasen und findet hauptsächlich in der Leber statt. Nenne ihre Bedeutung + what happens when one part cant function
Jede Phase hat ein bestimmtes Repetoir an Enzyme und hat eine bestimmte Funktion
Phase 1(Funktionalisierung), Phase 2(Konjugation), Phase 3(Transport)
CyP die grösste Enzymgruppe in der Phase 1
Bei der Konjugation wird die Substanz wasserlöslich gemacht, damit man sie ausscheiden kann. Für die Ausscheidung benötigt man Transporter
Die 3 Phasen müssen alle funktionieren. Wenn einer dieser Phase gehemmt wird, kommt es zu Akkumulation von zwischen Produkten, was eine toxische Wirkung haben kann
Toxikologische Prüfungen von Arzneistoffen
3
International Conference of Harmonisation (ICH) of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
Zusammenarbeit von FDA, EMEA und anderer Behörden mit Pharmazeutischer Industrie
Versuche nach GLP-Normen (good laboratory practice) und nach den Bestimmungen des Tierschutzes
Akute Exposition
< 24 Stunden
Höchste, tolerierte Dosis → wichtig für akute Intoxikationen beim Menschen
Subakute Exposition
repetitiv für < 1 Monat
Ermittlung (Determination) der Dosen für die chronische Toxizität
Chronische Exposition
repetitiv für > 3 Monate
- in 2 Tiermodellen
- Untersuchung der meisten Organe nach Tötung der Tiere
Kann die Toxizität von einer Substanz verschieden hoch sein?
Ja, die Toxizität kann für die selbe Substanz je nach Verabreichung (administration) verschieden sein!
Wie viele Modelltiere benötigt man für Tierversuche?
meisten Studien müssen je in einem Nager (Maus, Ratte) & in einem nicht-Nager (Kaninchen, Hund) durchgeführt werden
Organentwicklung in a fetus
Ganz zu Beginn! Schwangerschaft (Embryonalphase, Woche 0-10) sehr sensibel (sensitive), weil viele Organe dann entwickelt werden
LOAEL
Lowest observed adverse effect level
BMD
Benchmark Dosis Methode → Dosis-Effekt
Kurve modelliert, 1%, 5%, 10%-Effekt berechnet
RfD and how to calculate it
RfD: Referenzdosis, welche bei Menschen nicht schädlich sein sollte
UF: Unsicherheitsfaktor (idR 10)
MF: Modifikationsfaktor (idR 10)
Rfd = NOAEL/(UF*MF)
Wichtigsten Marker:
NOAEL: no observed adverse effect level(keine observierte Toxizität)
RfD; Referenzdosis, welche bei Menschen nicht schädlich sein sollte
> uses NOAEL in it’s eq.
Ist die Toxizität in allen Menschen gleich hoch?
Nein, viele individuelle Empfindlichkeiten (sensitivities) gegenüber der Wirkung einer Substanz (resistant and sensitive Individuals)
