4

Question 1

A

Answer 1

A

Question 2

Anatomie Histologie und Funktion Leber

Answer 2

• 1.5 bis 2 kg schweres Organ unterhalb des Zwerchfells (diaphragm)
• Rechter und linker Lappen, weitere Unterteilung (subdivision) in Segmente
• Blutzufluss ca. 1500 mL/min via V. portae (75%) und A. hepatica (25%)
• Synthesefunktion: Albumin, Gerinnungsfaktoren, VLDL, Gallensäuren
• Abbaufunktion: z.B. lipophile Stoffe wie Arzneistoffe, etc.
• Sekretionsfunktion: Galleproduktion
• Mikroskopische Einheit ist das Leberläppchen

Question 3

Hepatozellulärer Schaden

Answer 3

• Hepatozyten
• Hepatozyten in Nekrose oder in Apoptose
• Transaminasen ↑

Question 4

Cholestase

Answer 4

• Hepatozyten, Cholangiozyten
• Allenfalls anreichung von Bilirubin in Hepatozyten oder entzündete (inflammed) Gallengänge
• Alkalische Phosphatase ↑, Bilirubin

Question 5

Welche Pumpen hat es in den Hepatozyten und für was?

Answer 5

viele ABC Pumper in Hepatozyten, für Gallensäureproduktion

Question 6

Fibrose

Answer 6

Stimulation von Ito Zellen → perisinusoidale Ablagerung (deposition) von Kollagen (Zellen produzieren Kollagen statt Vit A zu speichern)

Question 7

Vaskulärer Schaden

Answer 7

Zerstörung von Endothelzellen → Peliosis hepatis, VOD (Blutung), noduläre regenerative Hyperplasie

Question 8

Neoplasien

Answer 8

• Alle Zellarten, isb. Hepatozyten, Endothelzellen
• Adenome, hepatozelluläre Karzinome, Angiosarkome

Question 9

Arzneistoffschäden Leberfunktion

Answer 9

• Synthesefunktion: INR (Gerinnung), Albumin
• Ausscheidungsfunktion: Bilirubin im Serum, Gallensäuren

Question 10

ALT

Answer 10

ALT: Wandelt Glutaminsäure + Pyruvatsäure → Alpha-ketoglutaratsäure + Alanin um

Question 11

Arzneistoff-induzierte Leberschäden (DILI)

Answer 11

• Abnorme Leberwerte: isolierte Erhöhung von AST (GOT), Bilirubin oder alkalische Phosphatase
• Hepatozellulärer Leberschaden: ALT >2 ULN (upper limit of normal)
• Cholestatischer Leberschaden: Alk Phos >2 ULN
• Gemischter Leberschaden: ALT und alk Phos erhöht

Question 12

Risikofaktoren Leberschaden

Answer 12

Alter
Geschlecht (Frauen > Männer)
Enzympolymorphismen
Enyzminduktion
Alkohol
Niereninsuffizienz
Mitochondriale Störungen

Question 13

Intrinsische Toxizität (Typ A )
Beispiel

Answer 13

voraussagbar (predictable), Dosisabhängig (Paracetamol)
- Meist Tiermodelle vorhanden
- Beispiele: Ethanol, Methotrexat, Paracetamol

Question 14

Metabolismus von Paracetamol

Answer 14

Schnelle Absorption, gute Bioverfügbarkeit
Effekt beginnt nach 15-30 Minuten (orale Zufuhr)
Hepatischer Metabolismus, Q0 =1

Maximaldosis 4g/Tag
NAPQI (Metabolit) sehr starkes Elektrophil, Problem wenn zu wenig Glutathion → greift anderes an

Question 15

Mechanismus Paracetamol Schädlichkeit/intoxiciation

Answer 15

• Bildung von NAPQI via CYP2E1, 3A4, 1A2
• Depletion (pathologisch gesteigerten Verbrauch) von Glutathion → nimmt ab
• Reaktion von NAPQI mit Proteinen (greift Mecaptogruppen (SH) an)
• Mitochondriale Schädigung → ATP ↓ → Nekrose

Question 16

Paracetamol intoxicity Prophylaxe (treatment)

Answer 16

Prophylaxe (treatment) bei Risikopatienten durch Gabe von N-Acetylcystein (weil hat auch SH → neutralisiert NAPQI)

Question 17

Idiosynkratische Toxizität (Typ B) Definition

Answer 17

selten, bei therapeutischer Dosis
nicht-allergisch (Isoniazid, Valproat)
allergisch (Phenytoin, Carbamazepin)

Question 18

Idiosynkratische Toxizität (Typ B) Typen

Answer 18

Nicht allergische (metabolische Toxizität)
- Nach Wochen bis Monaten
- Langsames Wiederauftreten nach Reexposition
- z. B. Isoniazid, Valproat

Question 19

Idiosynkratische Toxizität (Typ B) Typen

Answer 19

Allergische Toxizität
- Nach 1 - 5 Wochen oder 1 - 2 Dosen nach Reexposition (fast)
- Oft systemische Reaktionen, typische Histologie
- z. B. Allopurinol, Carbamazepin, Phenytoin

Question 20

Leberversagen unter Valproat
Klinik, Goal, Cause, Effect

Answer 20

Klinike:
- Krämpfe (convultions), Thrombozytopenie, DIC, fulminantes Leberversagen
- Mikrovesikuläre Steatose

Valproat: Antiepileptikum

Bei gleichzeitiger Einnahme von Carbamazepin, weil ist CYP2C9 Induktor → wandelt mehr Valproinsäure zu giftigem Metaboliten Δ4-VPA um

Depletion der mitochondrialen CoA und Carnitin Pools (→ vorhandene Schädigung der Mitochondrien, Valproat verstärkt noch)

Question 21

Alpers-Huttenlochersyndrom

Answer 21

Patienten mit Alpers-Huttenlochersyndrom haben POLG-Mutationen (Polymerase γ) → wenig mitochondriale DNA

POLG-Mutationen bei Patienten mit Valproat-assoziiertem Leberversagen haufiger

Question 22

B

Answer 22

B

Question 23

Anatomie Lunge
shutzmechanismen

Answer 23

Starke Durchblutung
- 100% des Outputs des rechten Herzens
- Bronchialkreisaluf

Intensiver Kontakt mit der Umwelt:
- Absorption und Ausscheidung von Gasen und flüchtigen (volatile) Stoffen
- Kontakt mit Ärosolen und Mikropartikeln

Schutzmechanismen
- Schleim und Zilien gegen Partikel
- Schleim gegen Gase und Ärosole
- Makrophagen in den Alveolen

Question 24

Lokale Irritation Lunge

Answer 24

Schaden am Bronchial- & Alveolarepithel, Bronchospasmus (Asthmaanfall)

Ammoniak 8, Chlor; Petrol, Ozon, NO 2, Phosgen (Harnstoff urea mit Chlorid, bildet bei Kontakt mit Wasser Salzsäure): Mikropartikel

Question 25

toxisches Lungenödem!!

Answer 25

Erhöhte Durchlässigkeit (permeability) der Gefässe - Lipophile Gase (Ozon, Phosgen), Lösungsmittel - Systemische Stoffe: Retinolsäure, Gemcitabin, Cytarabin, Paraquat

Question 26

abakterielle Pneumonie

Answer 26

Alveoläre Pneumonitis (allergisch oder toxisch) - Methotrexat, Taxane, Minocyclin, Vinca Alkaloide, Gefitinib u.a.

Question 27

Interstitielle Pneumonitis

Answer 27

- Silizium, Asbest, andere Stäube (dusts) - Amiodaron, Bleomycin, Cyclophosphamid, BCNU

Question 28

Was kann passieren wenn eine Pneumonitis nicht gestoppt wird?

Answer 28

Alveoläre und Interstitielle Pneumonitis können zu Lungenfibrose führen wenn Noxe nicht entfernt wird

Question 29

Pulmonale Tumore

Answer 29

- Asbest, Rauchen, andere

Question 30

Pulmonale veno-occlusive disease (VOD)

Answer 30

- Cyclophosphamid, Busulfan

Question 31

Toxisches Lungenöde: mechanismus, symptome, therapie

Answer 31

Mechanismus - Lipophile Gase (z.B. Phosgen, Ozon) oder Lösungsmittel in Alveolen - Dringen (penetrate) durch Epithel in Kapillaren → Schaden Kapillarwände - Austritt (leakage) von Plasma ins Interstitium - Lungenödem, sobald Lymphabfluss überfordert - Schaumbildung (foam) in Alveolen (Plasma in Alveolen plus Luft) → Gasaustausch ↓ Symptome: Dyspnöe, Schaum vor Mund Therapie - Glukokortikoide - Aufrecht Sitzen, ev. Intubation plus Beatmung //// Lipophile Gase, Losungsmittel Schaden der Blutkapillaren, Verhinderung der Lymphabflusses → Schaum vor dem Mund Therapie: Glukokortikoide

Question 32

Lungenfibrose: verursacher, symptome

Answer 32

Verursacher - Stäube: Quarz, Asbest, Kohle, Talk, Aluminium, etc. - Stoffe: Amiodaron und andere - Nicht toxisch: rheumatische Krankheiten, idiopathisch Symptome - Dyspnöe und trockener Husten - Bilaterale, feine Rasselgeräusche Vernarbung (scarring) der Lunge → kein Austausch mehr //// Stäube (Asbest), Medis (Amiodaron)

Question 33

Lungenfibrose mögliche Mechanismen Stäube:

Answer 33

Aufnahme in Makrophagen → Abbau nicht möglich → Stimulation Makrophagen → Stimulation Fibroblasten → Fibrose //// ROS Produktion, inflammatorischer Reiz

Question 34

Lungenfibrose mögliche Mechanismen Systemische Substanzen:

Answer 34

direkte oder indirekte (via Gewebsschaden) Stimulation von Fibroblasten - Gewebsschaden (Alveolarepithel) → Entzündungsreaktion - Vaskuläre Permeabilität ↑→ Ödem, Infiltration inflammatorischer Zellen (Plasma in Zelle) - Zytokinproduktion (z.B. TGF-b) ↑ → Stimulation von Fibroblasten

Question 35

Amiodaron

Answer 35

Klasse III-Antiarrhythmikum: Block K+ -Kanäle (HERG-Kanäle) → Refraktärphase ↑ ist amphiphil UAW: - Korneale Mikrodepots (Sehstörung) - Leber - Haut (Photosensitivität) - Schilddrüse - Kardial (TdP) - Pulmonale Fibrose!!

Question 36

Amiodaron Pulmonale Toxizität: mechanismen, klinik

Answer 36

Epidemiologie: 5-10% der Patienten, in 10% fatal Mechanismen - Phospholipidose: toxisch für alveolare Kapillaren (?) - Direkter toxischer Effekt: Mitochondrien → ROS ↑ → Zelltot - Immunologische Reaktion: CD8 Zellen in der BAL (bronchoalveoläre Lavage: Lunge durchspülen, dann untersuchen) Klinische Präsentation - Husten, Dyspnöe, Fieber, Körpergewicht ↓ - Bilaterale Infiltrate: interstitielles Muster (HRCT) - BAL: CD8 Zellen, Granulozyten, Schaumzellen foamcells (Makrophagen mit „lamellar bodies")

Question 37

Asbest

Answer 37

Fasern (fibres) von natürlich vorkommenden Silikaten Si 1970-Jahren Insolation gebraucht Ursache für Lungenfibrose, Lungentumore, Tumore von Pleura und Peritoneum

Question 38

Asbest: Mechanismen der Toxizität

Answer 38

- Makrophagen können Asbest nicht abbauen → massive Produktion von ROS → toxische und kanzerogene Effekte - Makrophagen produzieren auch Zytokine, z.B. TNFalpha Stimulation von Alveolarzellen → inflammatorischer Reiz - Einwandern von Granulozyten - Verstärkung des inflammatorischen Geschehens → Fibrose

Question 39

Asbest: Kanzerogene Wirkung

Answer 39

Adsorption von kanzerogenen Stoffen auf Oberfläche → Transport in Lunge Makrophagen können Asbest nicht abbauen → Produktion von ROS → kanzerogen auf umliegende (surrounding) Zellen Direkter Effekt auf Zellteilung von Epithelzellen (Aneuploidie) Asbest kann Gewebsschichten durchdringen und so aus Alveolen herauswandern (z.B. in Zwerchfell und Bauchraum, dort auch Zellproliferation anregen(stimulate))

Question 40

C

Answer 40

C

Question 41

Myelopoiese

Answer 41

Myelopoiese Knochenmark enthält ca. 50% Fett und Stromazellen und 50% Blutzellen lymphoide oder myeolide Richtung > pluripotenten Stammzellen > Myeolide Stammzellen Alle Zellen der Myelopoiese sowie Plasmazellen sind vertreten Reifung (maturation) der Zellen im Knochenmark

Question 42

Agranulozytose

Answer 42

Neutrophile Granulozyten <500 μL Entwickelt sich meist rasch Fieber, Schwäche (weakness) und Infektionen in ORL Bereich sind häufig Infektanfällig (Susceptible to infections) (z.B. im Mundraum)

Question 43

Agranulozytose nicht medikamentöse Ursachen:

Answer 43

- Virale Infektionen: HIV, EBV, CMV, Rubella, Varicella, Parvovirus - Bakterielle Infektionen: Typhus, Brucellose - Systemische Krankheiten: systemischer Lupus erythematodes, Kollagenosen, rheumatoide Arthritis - Blutkrankheiten: Haarzellleukämie, MDS - Autoimmune Neutropenie - Toxine: Benzolderivate, radioaktive Strahlung

Question 44

Arzneistoff-assoziierte Agranulozytose

Answer 44

Eine abrupte, isolierte Neutropenie ist meistens Arzneistoff-bedingt !

Question 45

Agranulozytose Arzneistoffklassen

Answer 45

- Antibiotika und Antiparasitäre - Antirheumatika - Analgetica und NSAIDs - Thyreostatika - Antiepileptika - Psychotrope Arzneistoffe - Kardiovaskuläre - Antizytostatika

Question 46

Metamizol

Answer 46

Wirkmechanismus nicht bekannt; dilatiert glatte Muskulatur Risiko für schweren Verlauf (progression): Bi- oder Tricytopenien (Verminderung der Anzahl der Zellen im Blut) Keine Dosisabhängigkeit

Question 47

Epoietin

Answer 47

- Glykoprotein, ca. 170 Aminosäuren - In der Niere produziert → Steigerung der Erythropoese - Signal für die Produktion ist Hypoxämie (zu wenig Sauerstoff im Blut) - Rekombinantes Erythropoietin zur Anwendung beim Menschen - Indikation: V.a. bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz

Question 48

Pure red cell aplasia

Answer 48

- PRCA trat v.a. unter Epoietin auf (occures) - Nur bei Hämodialyse-Patienten und s.c. Gabe - Mechanismus nicht vollständig klar: Am ehesten wird Erythropoietinantigen wegen der Bildung von Aggregaten -> Antikörper neutralisieren endogenes Epoietin und führen zur Zerstörung der Erythropoiese

Question 49

Aplastische Anämie: klinik, ursache, therapie

Answer 49

Geht um alle myeloiden Zellen → gesamte Hämatopoiese betroffen Klinik - Anämie: Müdigkeit, Leistungsintoleranz - Leukopenie: erhöhtes Infektionsrisiko Ursachen - Toxin und Arzneistoffe: Benzol, Chloramphenicol, Carbamazepin, Felbamat, Phenytoin, Chinin - Radioaktive Strahlung - Autoimmun (z.B. Attacke durch T-Lymphozyten) - Infektionen: bis 2% der Patienten mit akuter viraler Hepatitis Therapie - Immunsuppression - Hämatopoietische Stammzelltransplantation

Question 50

Myelotoxizität von Benzol

Answer 50

- Benzol wird hepatisch (CYP2E1) zu Benzolperoxid und Phenol oxidiert - Weitere Oxidationen liefern Catechol und Hydrochinon - Konjugationsreaktionen sind möglich - Hydrochinon wird im Knochenmarkt weiter oxidiert (Myeloperoxidase) - Das entstandene Hydrochinon wird im Knochenmark durch Myeloperoxidase der Granulozyten zum Chinon oxidiert - Dabei entstehen ROS, welche KM-toxisch sind