Semaine 13 - Désordres intra-érythrocytaires Flashcards
Nommer les trois principales voies de signalisation impliquées dans les désordres intra-érythrocytaires et le principal rôle de chacune de celle-ci.
1) Voie Embden-Meyerhof : production énergie (ATP) en anaérobie
2) Voie des hexoses monophosphates : renouvellement du glutathione qui réduit le fer ferrique (3+) de l’hémoglobine en fer (2+). La méthomoglobine (hémoglobine avec un fer ferrique 3+) ne peut pas lier l’O2, donc ne peut accomplir son rôle de transport.
3) Voie de Rapoport-Luebering : Voie alterne à la voie de Embden-Meyerhof (shunt) produisant le 2-3 diphosphoglycérate (2-3 DPG), un régulateur de la liaison de O2 avec l’hémoglobine (shift à droite sur la courbe de dissociation de l’O2 (effet Bohr et Haldane, figure ci-dessous).
Décrire les symptômes d’un déficit dans la voie de Embden-Meyerhof ?
Un déficit dans la voie Embden-Meyerhof limite ou inhibe la production énergie. La baisse ATP induit une défectuosité dans la membrane des érythrocytes, ce qui diminue la durée de vie de ces dernières. Un défaut dans cette voie génère donc une anémie hémolytique chronique non sphérocytaire.
Sx d’une anémie : fatigue, dyspnée effort, pâleur, exacerbation d’une angine
Sx d’une hémolyse chronique : ictère, hépatosplénomégalie, cholécystite
Quel enzyme de la voie d’Embden-Meyerhof représente 90% des anémies chroniques non sphérocytaires causées par cette voie ?
Pyruvate kinase représente 90% des anémies congénitales de cette voie.
Il existe plusieurs formes de la Pk, soit L (liver), R (red blood) et M (muscle) pouvant induire des tableaux cliniques variables.
La forme R est la forme la plus sévère et cause d’importance jaunisse néonatale (kernictère) pouvant causer de l’ictère nucléaire (dommage cérébral 2nd hyperbilirubinémie) chez les nouveau-nées.
Décrire les symptômes d’un déficit dans la voie des hexoses monophosphates ?
Cette voie permet de renouveler le glutathion qui réduit le fer ferrique (3+) de l’hémoglobine en fer ferreux (2+). Un défaut de la voie résulte en une augmentation de la méthémoglobine (hémoglobine avec un fer ferrique), une forme d’hémoglobine qui ne peut pas lier l’O2. L’hémoglobine dont le fer est oxydé (ferrique) s’agglomère à l’intérieur des cellules, causant une déformation morphologique de l’érythrocyte nommé corps de Heinz (inclusion intracellulaire de petite taille, voir la photo). Ces agglomérations réduisent également la durée de vie de l’érythrocyte, causant une hémolyse chronique d’intensité variable.
Les symptômes sont exacerbés par le stress oxydatif pouvant survenir suite à la prise de médicaments oxydatifs ou suite à la consommation d’aliments oxydants. Il s’agit d’un tableau clinique d’hémolyse survenant en crise.
Les symptômes sont donc ceux d’une hémolyse mais dans un tableau clinique aigue.
Sx d’une anémie : fatigue, dyspnée effort, pâleur, exacerbation d’une angine.
Sx d’une hémolyse : ictère, hépatosplénomégalie, cholécystite, hyperbilirubinémie pré-hépatique (urine foncée 2nd ↑urobilirubine urinaire avec selle sans paleur)
En quoi consiste un déficit en glucose 6 phosphate déshydrogenase (G6PD) ?
Défaut dans la des hexoses monophosphates qui renouvelle le glutathion servant à réduire le fer ferrique (3+) en fer ferreux (2+). Il existe plus de 180 mutations. Ces mutations protègent de certaines infections intra-érythrocytaires, comme le paludisme. On l’observe surtout chez les personnes d’ascendance africaine, moyen-orientale et sud-asiatique (population ayant été exposé au paludisme).
Un déficit en G6PD cause une anémie hémolytique chronique (généralement normocytaire et normochrome) survenant en crise suite à l’exposition d’un agent oxydant. Le favisme est un exemple (crise hémolytique après la consommation de fèves). Selon OMS, il existe 5 classes de déficit en G6PD (tableau ci-dessous) et deux variants majeurs sont identifiés, soit la G6PD A et la G6PD méditerranéenne.
Les symptômes en crise sont : ictère, urine foncée, dyspnée effort, fatigue (parfois asymptomatique).
Décrire les analyses de laboratoire pertinentes à l’identification d’un déficit en glucose 6 phosphate déshydrogenase (G6PD).
Anémie regénérative (↓nGR, ↓HCT, ↓Hb, réticulocyte >2%)
Hémolyse (↓hapto, ↑LDH, ↑réticulocytes, ↑bilirubine NC)
Hémoglobinurie sans hématurie
Urine : ↑ urobilirubine avec une absence de bilirubine (pré-hépatique)
Selle : ↑ urobilirubine
Frottis sanguin : présence de corps de Heinz (agglomération de la méthémoglobine (hémoglobine dont le fer est oxydé (ferrique)) à l’intérieur de l’érythrocyte
Test de provocation à l’acétyl phénylhydrazine (agent oxydant qui induit la formation de corps de Heinz).
Dosage de l’activité de la G6PD : G6P + NAD+ -> 6PG + NADH (absorbe 340nm)
Génotypage ou séquençage de la G6PD
Localiser les enzymes suivantes dans la voie métabolique de Embden-Meyerhof et de l’hexose monophosphate : hexokinase, pyruvate kinase, glucose 6 phosphate deshydrogenase et glutathione synthetase.
Discuter de l’acétylcholinesterase et de ces fonctions biologiques
Les cholinestérases sont des enzymes responsables de cliver les composés esters (R1-COO-R2). Il existe 2 types principales d’enzyme, soit l’acétylcholinestérase (ACh) et la butyrylcholinestérase (BCh).
La ACh est principalement contenu au niveau de la synapse et dégrade l’acétylcholine, un neurotransmetteur jouant un rôle important dans le système nerveux parasympathique. Elle jouerait également un rôle dans la fermeture du tube neural.
La BCh est une enzyme hépatique sécrétée dans le sang et jouerait un rôle dans la détoxification du sang. Sa durée de vie dans le sang est de 10 à 14 jours. Son rôle dans le sang serait dans la détoxification des composés à base d’ester. Elle est en autre responsable de la dégradation de certains pesticides et de certaines drogues comme aspirine, la cocaïne et l’héroïne (voir image jointe).
Discuter des pathologies reliées à l’acétylcholinestérase (ACh) et la butyrylcholinestérase (BCh).
1) Un défaut congénital en ACh altérer les mécanismes de fermeture du tube neural causant une anencéphalie ou un spina bifida.
2) Un défaut génétique (homozygote) dans la BCh peut altérer la pharmacocinétique des anesthésiants de type ester, comme la succynilcholine et la mivacurium. La non dégradation de ces produits entraîne des apnées respiratoires prolongées à risque pour le patient. La prévalence de ce déficit génétique est de 1/2500 pour les formes légères et de 1/100 000 pour les formes sévères et s’observe plus fréquemment chez les caucasiens.
3) L’ACh et la BCh sont inhibés par les organophosphorés (irréversibles) et par les carbamates (réversible en 48h). Une intoxication à ces composés est à déclaration obligatoire (MADO). Les symptômes résultants découlent d’une augmentation de l’activité cholinergique des cellules nerveuses.
Sx respiratoire (Dyspnée 2nd Bronchoconstriction (wheezing) )
Sx musculaire (Faiblesse musculaire, crampes, bradycardie, hypotension artérielle)
Sx centraux (convulsion, excitabilité, myosis (contraction pupille), ataxie, vertige)
Discuter du dosage de l’actéylcholinestérase.
Dosage principalement enzymatique.
1) Colorimétrique
- Proprionylthiocholine –(cholinestérase)-> propionate + triocholine (coloré)
2) pH métrie, titration avec base, colorimétrique avec colorant pH
- Acetylcholine –(cholinestérase)-> acétate + choline + H+ (on mesure acidification de la solution)
Certains kits peuvent inclure un dosage avec un inhibiteur spécifique. Dans ce contexte, l’activité cholinergique se définit comme étant :
« activité spécifique à une cholinestérase = activité cholinergique total – activité cholinergique avec l’inhibiteur »
