W2 HC.6 Antigeenherkenning door T-cellen Flashcards
De T-lymfocyt receptor (TCR) heeft twee typen diversiteit:
- Combinatie diversiteit (a.g.v. V(D)J recombinatie)
- Junctionele diversiteit (door onnauwkeurigheden tijdens het aan elkaar plakken van de V(D)J segmenten
Bij de rijping van de thymus zijn twee markers van belang, welke?
CD4 en CD8.
Cellen beginnen dubbel negatief, worden dubbel positief en daarna single positief.
T-celdifferentiatie in epitheliaal stromaal netwerk:
- T-lymfocyten komen vanuit beenmerg via de venules (in cortico-medullary junction) binnen. In de thymus worden T-lymfocyten ook wel thymocyten genoemd.
- De thymus lijkt op een spons die gevormd wordt door de epitheliale reticulumcellen. De T-lymfocyten gaan als een soort knikkers door de gaten van de spons.
- Hierdoor maken de voorloper T-lymfocyten veel contact met het stromale weefsel, wat bepalend is voor de stappen die ze doorlopen.
- In thymus migreren de thymocyten o.i.v. verschillende chemokines (met chemotactische werking): signaalstoffen die cellen aantrekken om ergens naartoe te migreren.
Onderliggende processen tijdens voorloper-T-cel differentiatie:
- Maturatie
- Proliferatie
- Celdood (apoptose)
In de eerste dagen nadat thymocyten vanuit beenmerg vinnenkomen in thymus, vindt een toename plaats in het aantal thymocyten (o.b.v. proliferatie). Na selectie reduceert dit aantal weer snel (op basis van selectie), daarna blijft het aantal stabiel
- Immigratie (stijging)
- Proliferatie (stijging)
- Selectie
- Celdood (daling)
- Emigratie (constant)
Het eerste selectieproces (positieve selectie):
Selectie op TCR met goede affiniteit voor lichaamseigen HLA!
Dus voor het herkennen van HLA. Vindt plaats in cortex door corticale thymus epitheelcellen (cTEC’s), die peptiden op HLA presenteren.
- Geen interactie tussen HLA en TCR: apoptose
- Sterke interactie HLA en TDR: apoptose (als de cellen een te sterke interactie hebben, zijn dat potentieel gevaarlijke cellen, want ze kunnen overal aan binden en reacties veroorzaken)
- Intermediaire/zwakke bindingssterkte: positieve selectie
Het tweede selectieproces (negatieve selectie):
Selectie tegen TCR met te hoge affiniteit voor lichaamseigen peptiden in HLA
Vindt plaats in medulla. De eigen peptiden worden gepresenteerd door medullaire thymus epitheelcellen (mTEC’s) en dendritische cellen in de medulla van de thymus.
- Te hoge affiniteit van thymocyten voor eigen peptiden: apoptose
Wanneer de cel de positieve en negatieve selectie heeft doorstaan, is het een goede voorloper T-lymfocyt. De voorloper wordt pas een T-lymfocyt wanneer deze in de circulatie terechtkomt.
HLA-I vs. HLA-II
HLA-I bestaat uit:
- Vaste b2-microglobuline
- Alfa-keten
En wordt ondersteund door CD8 molecuul
HLA-II bestaat uit:
- Twee variabele b2-microglobuline
- Alfa en beta keten
En wordt ondersteund door CD4 molecuul
Beiden hebben een groeve waarin een peptide kan om te kunnen worden gepresenteerd.
Dus samengevat:
Selectie:
- Positieve selectie op eigen HLA (+peptide)
- Negatieve selectie tegen ‘self-antigen’
Centrale tolerantie door negatieve selectie.
- Expressie van weefselspecifieke antigenen door AIRE (autoimmune regulator)
- Negatieve selectie leidt tot tolerantie
AIRE defect -> auto-immuun polyglandulair syndroom (APOCED)
Perifere tolerantie
????
Cellulaire respons:
- B- en T-lymfocyten komen naïef uit beenmerg/thymus: ze zijn nog niet in contact gekomen met lichaamsvreemde antigenen.
- Proliferatie: op het moment dat ze iets gaan herkennen, binden ze dat en gaan ze expanderen.
- Differentiëren: ook differentiëren ze in dit proces. Op deze manier proberen ze de infectie te klaren
- Eliminatie: eliminatie vindt plaats
- Apoptose: cellen gaan in apoptose en nemen af, maar er blijft geheugen achter.
- Geheugen: bij een volgende infectie zijn er gelijk meer T- en B-lymfocyten. De naïeve cel is veranderd in een geheugencel of effectorcel die snel actief wordt.
Waar vinden de volgende processen plaats:
- Antigeenopname
- Antigeenherkenning
- Activatie
- Proliferatie
- Differentiatie
- Antigeenopname: in weefsel (waarna transport naar lymfoïde organen)
- Antigeenherkenning: in lymfoïde organen
- Activatie: in lymfoïde organen
- Proliferatie: in lymfoïde organen
- Differentiatie: in lymfoïde organen
-> Na deze processen blijven de geheugencellen in de lymfoïde organen en zullen de effectorcellen weer naar de weefsels gaan.
Definities CD8+:
- Naïeve cellen: T-lymfocyt heeft nog geen contact gehad met antigeen
- Centrale geheugencellen: T-lymfocyten die in de lymfeklieren ‘wachten’ (homing naar lymfeklieren), worden geactiveerd door contact met antigeen
- Effector geheugencellen: T-lymfocyten die in de weefsels circuleren, zorgen voor een snellere respons bij nieuw contact met het antigeen
-> (RA-) - Effectorcellen: dit zijn de responders. T-lymfocyten die chronisch gestimuleerd zijn door contact met het antigeen, raken uitgeput door chronisch contact, dit is goed want de respons moet niet oneindig doorgaan.
-> (RA+)
CD4+ T-cel wordt geactiveerd door meerdere signalen (co-stimulatie):
- Groeve tussen TCRa en TCRb: peptide via HLA-II
- CD28 molecuul: bindt CD80/CD86 op de antigeenpresenterende cel.
