dianas farmacológicas Flashcards
1
Q
clasificacion de las dianas farmacológicas
A
- Moléculas que intervienen en el reconocimiento de señales intercelulares, localización extracelular o intracelular. Ej: receptores
- Sistemas de transporte:
o Canales iónicos: pueden ser dependientes de voltaje, abriéndose ante cambios de potencial de membrana o pueden ser dependientes de ligando, abriéndose en respuesta a neurotransmisores.
o Bombas de transporte activo: dependientes de ATP
o Moléculas transportadoras - Vías de señalización: receptores de membrana y enzimas que componen la vía.
Tras la activación de los receptores de membrana se produce una cascada de reacciones, normalmente fosforilaciones de proteínas que van a llevar a un determinado efecto en la célula. - Enzimas intracelulares o extracelulares: también están relacionadas con las vías de activación, pueden participar en estas.
2
Q
clasificación de canales iónicos
A
- segun el ion: clasificacion por el ion por el que tienen mas preferencia, no son especificos pero permiten pasar preferentemente a unos
- según que abra el canla: voltaje o unión a ligandos (ionotropicos)
3
Q
estados en los que puede encontrarse el canal
A
- reposo: esta cerrado y no pasan iones pero es susceptiblo a abrirse, si llega un potencial puede abrirse
- activo: el canal está abierto y los ions pasan a favor de gradiente de concentracion
- refractario o inactivo: actua comouna especie de compuerta en el extremo carboxilo terminal citoplasético que cierra el canal desde dentro ipidiendo que pasen iones y que a pesar de que llegue un potencial no se va a abrir = estructura BALL AND CHAIN
Estos estados pueden pasar al estado anterior segun el equilibrio energétio
4
Q
funciones de los canales dependientes de voltaje
A
- propagar potenciales de accion
- regular el potencial de membrana
- recular la concentracion de calcio intracelular
5
Q
estructura del canal dependiente de voltaje del K
A
- tiene 6 subunidades alfa que son alfa hélices y conforman el poro
- otras 2 beta
- tras 4: sensor del voltaje, permite el paso de iones, formado por muchas argininas
- trasn 5 y 6: forman el poro
- extremos amino y carboxilo citoplasmáticos
- el amino es muy grande y actúa como tapón en el estado refractario
- tiene aa hidrófobos transmembrana e hidrófilos en las partes externas
- en la parte intra plasmática hay residuos que pueden se fosforilados
- en la cara externa hay modificaciones postraduccionales como glucosilaciones
6
Q
donde es importante el cotransporte
A
- mucosa digestiva
- túbulo renal
- membrana de terminaciones nerviosas: entrada de monoaminas y aa
7
Q
donde es importante el antitransporte
A
- granulos de las varicosidades de las teminaciones monoaminergicas
- celulas cromafines
8
Q
transporte de serotonina
A
- 12 dominios trasnmembrana = poro, mas que canal es un transportador porque se abre y se cierra
- bucles extracelulares = glucosilaciones
- bucles intracelulares = fosforilaciones
- extemo amino y carboxilo intra celular
- la serotonina entra co Na y Cl = cotransporte = cambio conformacional que cierra la compuierta extracelular
- cuando esta esntras sale K = antitransporte
- la serotonina pasa del espacio sinaptico al interior de la nerona
9
Q
accion de fármacos antidepresivos osbre el transporte de sedrotonina
A
- se pueden unir al sitio activo del receptor impidiendo que se una la srotonida
- actuar de forma alostérica
10
Q
tipos de bombas asociadas a ATP
A
- bombas de clase P
- bombas de clase V
- bombas de protones de clase F
- bombas de la superfamilia ABC
11
Q
bomba de la familia P
A
- 2 subunidades alfa = poro + ATPasa y 2 brta= reguladoras
- la fosforilacoin de alfa modula su comportamiento
- Na-K, K-H+ y Cl
12
Q
bombade protones de la familia V
A
- la más grande, en porcesos de exocitosis = exoulsa hidrogeniones
- la usan los lisosomas = Acidificar el pH
- 2 dominios citoplasmaticosy V0, donde está también la ATPasa
- 3 suunidades trassmebrana: A,B y C
13
Q
bombas de protones de la familia F
A
- procesos de endocitosis, meten H+ y producen energia
- 2 subunidades: F1 y F0
14
Q
bombas superfamilia A,B,C
A
- ATP binding casette = glucoproteina P
- en barreras de dificil acceso
- son de exocitosis liberando ssutancias extrañas
- 2 A = ATPasa
- 2 T = transmenbrana
- resistencia a fármacos
15
Q
estructura canal de Na: receptor nicotínico
A
- 5 subunidades: 2 alfa, beta, gamma y delta
- cada una de ellas tiene 4 dominios transmembrana
- los extremos amino y carboxilo estan hacia el exterior, al amino se une el neurotransmisor
- el doinio transmembrana 2 siempre queda hacia el interior y presenta aa de carga negativa como leucina y a.glutámico, esta cara negativa permite el paso de Na (+). si los cambiaramos por aa (+) lo que pasaría ahora seria cl (-)
- las subunidades alfa son las reeptoas del ligando (acetil-colina) por lo que se pueden unir 2 moléculas
16
Q
estroctura del receptor de canal de Cl: GABA
A
- tiene 6 subunidades: alfa, beta, gamma, delta, epsilon, ro
- estas a su vez se dividen en otras subunidades
- GABAa se une a beta =sitio ortoestérico y desencadena la apertura de canales cloro
- ademas de este tenemos sitios alostéricos en los que se unen barbituricos y benzodiacepinas
la union de esos genera distitos efectos como ansiolitico, adiccio, relajacion muscular… - cada una de estas funciones esta determinada por una subunidad
17
Q
canal Na, K, Ca, receptor de glutamato
A
. dentro de este tenemos distintos tipos como AMPA y NMDA/aspartato
- 4 subunidades y 4 elementos transmembrana aunque el ultimo no llega a atravesarla del todo
- aino fuera y carboxilo dentro
- el glutamato se une al amino
18
Q
tipos de recptores asociados a canales
A
receptor y canal forman parte de la misma estructura proteica:
- canal Na: acetil colina
- canal Cl: GABA
- canal Na, K y/o Ca: gltamato/aspartato
- Canal Na+/Ca2+ asociado al receptor 5-HT3
receptor y canales distintas estructuras:
- pentaméricos
- tetraméricos
- triméricos
19
Q
Receptor y canal forman parte de proteínas diferentes
A
acoplados a proteina G o a segundos mensajeros
- pentaméricos: 5 sub con 4 trans: aminio y carboxilo fuera
- tetraméricos: 4 sub y 3 trans+ 1 sub truncada: amino fuera y carboxilo dentro
- trimericos: 3 sub y 2 trans: amino y caroxi dentro
20
Q
reeceptor asociado a proteinas G
A
- 7 dominios hiftofobicos
- 3 bucles extracelulares: puenden ser glucosilados
- 3 intracelulares: pueden ser fosforilados
- carboxilo dentro: puede ser palmitolizaddo = 4º buvlr intracelular
- amino fuera y debe estar glucosilado
- entre lso bucles extracelulares 2-3 hay 2 cys que forman un puente disulfuro
- la union a la proteina G se hace ediante el extremo cabroxilo y el bucle intra 3
tenemos 3 tipos en los que esta estructura está conservada
21
Q
tipos de receptores acoplados a proteína G
A
- familia A: rodopsina, amino y carboxilo cortos
- familia B: receptores de hormonas, amino algo más grande
- familia C: metabotrópicos, gran amino que aciva el receptor
22
Q
modelpsde interaccion ligando-receptor
A
- acoplaco a proteinas G: se hace un bolsillo para un ligando deterinado
- hormonas peptidicas: peuqeñas = bucles extracelulares, grandes = aminio terminal
- activados por proteasa: generan una hidrólisis en N-terminal = interacxcion conla parte externa de los segmentos tranasmembrana = activacion = modificación IRREVERSIBLE
- homonas glucoproteinas: union de 2 fases: 1ª =union ligando- N-terminal que le aporoxima a los segmentos exztracelulares. 2ª = union
- neurotransmisores: son moleculas pequeñas que se unen a N-terminal
23
Q
activacion de losreceptores acoplados a proteina G
A
- todas las moleculs que se unene tienen un estructura parecida ya sean agonistas totales, parciales o incluos inversos y pequeñas modificaciones hacen que no ejerzan funcionamiento correcto
- mediante cristalizacin podemos ver a que puntos se unen
- con curvas dosis-efecto podemos ver si son agonistas puros, parciales o inversos- si tiene varios posibleso puntos de interaccion su accion camiará en funcion de cuantos ocupes. si los ocupa todos sera mas agonista que losque ocupa pocos
24
Q
dimerizaion de receptores
A
- homodimeros
- heterodimeros
pueden complementarse entre ellos o ihibirse
25
Q
activacion proteina G
A
- el receptor esta unido a la proteina G pero ambos estan inactivos (G tiene GDP)
- llega el ligando y se une al receptor de modo que le activa causando un camio conformacional que permite pasar de GDP a CTP = GEF (factor itercamiado de nucleotidos de guanina)
- activamos alfa y esta se disocia de B y Y y cada uno ejerce determinadas rutas de señalizacion
- hay unas proteinas de regulacion = RGSque generan la hidrolisi de aTP = volvemos a GDP
- aemas la subunidades B y Y ejercen un efecto inhibidos de la disociocion d nucleotidos guanian (GHI)
26
Q
sistemas efectores ligados a proteina G
A
- Adenilato ciclasa
- Fosfolipasa C
- Canales iónicos
- Cinasa Rho A/Rho
- Proteína cinasa activada por mitógenos (MAP cinasa)
27
Q
adenilato ciclasa
A
- activada por Gαs e inhibida por Gαi
- 2 subunidades oindenticaS: 6 trans y 1 catalitico
- ectremo amino dentro
- catalitico actio= de ATP a AMPc
- el AMPc y activa PKA
- PKA tiene 4 sub, 2catliticas y 2 reguladoras: el AMc se une a las reguladoras se liberan las cataliticas
- las cataliticas inducen cascadas de fosforilacion en el interior
28
Q
fosfolipasa c beta
A
- activada por Gαq
– coge PIP2 que tiene una region hidrofil = DAG (queda en embrana) e IP2(citoplasma) - IP2 se une a recptores de IP2 = canales Ca= salida de Ca del reticulo
- Ca: activar proteinas como Ca-calmoulina o la PKC
- La PKC al unirse a Ca sufre su primera activacion y va a la ambrana donde DAG la termina de activar
- PC realizara fosforilaciones
- para restalecer los nivels de Ca usamos bombas de Ca
29
Q
receptores con acividad autoenzimática
A
- Tyr quinasa
- Tyr fosfatasa
- asociados a quinasa
- guanilil-ciclasa
30
Q
tyr-quinasa
A
- es el de la insulina
- ligando llega al receptor
- dimerizacion y activacion del receptor
- se autofosforila en Tyr intracelulares o a otras celulas tabien en Tyr
. alguno puede hacerlo en Ser
31
Q
tyr.fosfatasa
A
- genera desfosforilaciones que inhiben a proteinas que previaente se habian ativado por fosforilacion
- tipica en el sistema inmune
32
Q
receptores asociados a quinasas
A
- como tal no tienen capacidad de fosforilar
- el ligando se une al receptor y este dimeriza y activa a una quinasa que es la que hara las fosforilaciones
33
Q
receptores de guanilil ciclasa
A
- transforman el GTP en GMPc
34
Q
como funcionan los receptores para factores del crecimiento
A
- receptor monomerica
- llega ligando = dimerico
- autofosforilacion
- fosforilacion de proteinas que puede activar la ruta de las MAPk
- tambien se puede P la proteinas Grb2 que actriva a Ras = unas porteina G monomerica
35
Q
receptores de citokinas
A
- los receptorers siempre esta dimerizados incluso en estado inactivo
- llega citocina = cambio conformacional = union de JAk que fosforila al receptor y a si mismo
- STAT se une por su dominio SH2 se fosforila y dimeriza, aora va al nucleo y actua como factor de transcripcion
36
Q
ejemplo de receptores nucleares
A
- glucocorticoides
- los receptores esta en el citoplasma unidos a chaperonas que los estabilizan.
- al llegar el ligando se disocia de las chaperonas y va al nucleo donde activa o inhibe la transcripcio
- pueden actuar como dimeros o como monomeros
- dimeros: receptores de homonas, la hormona llega porque es lipofilica y le activa liberandole de su chaperona, este dimerizza uniendose a otro activa y va al nucleo
- monomero: e activado y va hacia al nucleo donde iteractuia con la proteina AP1 (accion indirecta), este inhibe la transcripcion
37
Q
ejemplo de utilización de la levodopa
A
- la levodopa es un precursor de la dopamina por lo qes un profarmaco
- la DDC (dopa-decarboxilasa) transforma la levodopa en DOPA
- COMT elimina la levodopa
para el tratameiento del parinson nos interesa administritrar dopamina al cerebro pero esta no atraviesa la barrera hematoencefalica pero la levodopa si - como las dos enzimas que hemos dicho antes o eliminaban la levodopa o la transformaban en dopanmina en la periferia (ya no nos vale porque no atravisea) se administra la levodopa con inhibidores para estas
- es muyimportante que los inhibidores no atraviesen labarrera hemato encemafila
- lo que mas se usa es el inhibidor para la DDC
37
Q
inhibicion del acido acetilsalicilico sobre la ciclooxigenasa
A
- inhibición irreversible
- la ciclooxigenasa coge el acido araquidónico y lo transforma en tromboxano que induce la activación plaquetaria
- el acido acetil-salicílico le manda su grupo acil a la serina de la ciclooxigenasa impiediendo que el acido araquidonico se una correctamente
-esto genera una inhibicon qe perdura incluso hasta que el acido acetilsalicilico ha sido eliminado ya que la activacion plaquetaria no podra realizarse hasta que la ciclooxigenasa sea resintetizada
