dianas farmacológicas Flashcards

1
Q

clasificacion de las dianas farmacológicas

A
  • Moléculas que intervienen en el reconocimiento de señales intercelulares, localización extracelular o intracelular. Ej: receptores
  • Sistemas de transporte:
    o Canales iónicos: pueden ser dependientes de voltaje, abriéndose ante cambios de potencial de membrana o pueden ser dependientes de ligando, abriéndose en respuesta a neurotransmisores.
    o Bombas de transporte activo: dependientes de ATP
    o Moléculas transportadoras
  • Vías de señalización: receptores de membrana y enzimas que componen la vía.
    Tras la activación de los receptores de membrana se produce una cascada de reacciones, normalmente fosforilaciones de proteínas que van a llevar a un determinado efecto en la célula.
  • Enzimas intracelulares o extracelulares: también están relacionadas con las vías de activación, pueden participar en estas.
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2
Q

clasificación de canales iónicos

A
  • segun el ion: clasificacion por el ion por el que tienen mas preferencia, no son especificos pero permiten pasar preferentemente a unos
  • según que abra el canla: voltaje o unión a ligandos (ionotropicos)
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3
Q

estados en los que puede encontrarse el canal

A
  • reposo: esta cerrado y no pasan iones pero es susceptiblo a abrirse, si llega un potencial puede abrirse
  • activo: el canal está abierto y los ions pasan a favor de gradiente de concentracion
  • refractario o inactivo: actua comouna especie de compuerta en el extremo carboxilo terminal citoplasético que cierra el canal desde dentro ipidiendo que pasen iones y que a pesar de que llegue un potencial no se va a abrir = estructura BALL AND CHAIN
    Estos estados pueden pasar al estado anterior segun el equilibrio energétio
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4
Q

funciones de los canales dependientes de voltaje

A
  • propagar potenciales de accion
  • regular el potencial de membrana
  • recular la concentracion de calcio intracelular
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5
Q

estructura del canal dependiente de voltaje del K

A
  • tiene 6 subunidades alfa que son alfa hélices y conforman el poro
  • otras 2 beta
  • tras 4: sensor del voltaje, permite el paso de iones, formado por muchas argininas
  • trasn 5 y 6: forman el poro
  • extremos amino y carboxilo citoplasmáticos
  • el amino es muy grande y actúa como tapón en el estado refractario
  • tiene aa hidrófobos transmembrana e hidrófilos en las partes externas
  • en la parte intra plasmática hay residuos que pueden se fosforilados
  • en la cara externa hay modificaciones postraduccionales como glucosilaciones
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6
Q

donde es importante el cotransporte

A
  • mucosa digestiva
  • túbulo renal
  • membrana de terminaciones nerviosas: entrada de monoaminas y aa
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7
Q

donde es importante el antitransporte

A
  • granulos de las varicosidades de las teminaciones monoaminergicas
  • celulas cromafines
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8
Q

transporte de serotonina

A
  • 12 dominios trasnmembrana = poro, mas que canal es un transportador porque se abre y se cierra
  • bucles extracelulares = glucosilaciones
  • bucles intracelulares = fosforilaciones
  • extemo amino y carboxilo intra celular
  • la serotonina entra co Na y Cl = cotransporte = cambio conformacional que cierra la compuierta extracelular
  • cuando esta esntras sale K = antitransporte
  • la serotonina pasa del espacio sinaptico al interior de la nerona
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9
Q

accion de fármacos antidepresivos osbre el transporte de sedrotonina

A
  • se pueden unir al sitio activo del receptor impidiendo que se una la srotonida
  • actuar de forma alostérica
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10
Q

tipos de bombas asociadas a ATP

A
  • bombas de clase P
  • bombas de clase V
  • bombas de protones de clase F
  • bombas de la superfamilia ABC
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11
Q

bomba de la familia P

A
  • 2 subunidades alfa = poro + ATPasa y 2 brta= reguladoras
  • la fosforilacoin de alfa modula su comportamiento
  • Na-K, K-H+ y Cl
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12
Q

bombade protones de la familia V

A
  • la más grande, en porcesos de exocitosis = exoulsa hidrogeniones
  • la usan los lisosomas = Acidificar el pH
  • 2 dominios citoplasmaticosy V0, donde está también la ATPasa
  • 3 suunidades trassmebrana: A,B y C
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13
Q

bombas de protones de la familia F

A
  • procesos de endocitosis, meten H+ y producen energia
  • 2 subunidades: F1 y F0
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14
Q

bombas superfamilia A,B,C

A
  • ATP binding casette = glucoproteina P
  • en barreras de dificil acceso
  • son de exocitosis liberando ssutancias extrañas
  • 2 A = ATPasa
  • 2 T = transmenbrana
  • resistencia a fármacos
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15
Q

estructura canal de Na: receptor nicotínico

A
  • 5 subunidades: 2 alfa, beta, gamma y delta
  • cada una de ellas tiene 4 dominios transmembrana
  • los extremos amino y carboxilo estan hacia el exterior, al amino se une el neurotransmisor
  • el doinio transmembrana 2 siempre queda hacia el interior y presenta aa de carga negativa como leucina y a.glutámico, esta cara negativa permite el paso de Na (+). si los cambiaramos por aa (+) lo que pasaría ahora seria cl (-)
  • las subunidades alfa son las reeptoas del ligando (acetil-colina) por lo que se pueden unir 2 moléculas
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16
Q

estroctura del receptor de canal de Cl: GABA

A
  • tiene 6 subunidades: alfa, beta, gamma, delta, epsilon, ro
  • estas a su vez se dividen en otras subunidades
  • GABAa se une a beta =sitio ortoestérico y desencadena la apertura de canales cloro
  • ademas de este tenemos sitios alostéricos en los que se unen barbituricos y benzodiacepinas
    la union de esos genera distitos efectos como ansiolitico, adiccio, relajacion muscular…
  • cada una de estas funciones esta determinada por una subunidad
17
Q

canal Na, K, Ca, receptor de glutamato

A

. dentro de este tenemos distintos tipos como AMPA y NMDA/aspartato
- 4 subunidades y 4 elementos transmembrana aunque el ultimo no llega a atravesarla del todo
- aino fuera y carboxilo dentro
- el glutamato se une al amino

18
Q

tipos de recptores asociados a canales

A

receptor y canal forman parte de la misma estructura proteica:
- canal Na: acetil colina
- canal Cl: GABA
- canal Na, K y/o Ca: gltamato/aspartato
- Canal Na+/Ca2+ asociado al receptor 5-HT3
receptor y canales distintas estructuras:
- pentaméricos
- tetraméricos
- triméricos

19
Q

Receptor y canal forman parte de proteínas diferentes

A

acoplados a proteina G o a segundos mensajeros
- pentaméricos: 5 sub con 4 trans: aminio y carboxilo fuera
- tetraméricos: 4 sub y 3 trans+ 1 sub truncada: amino fuera y carboxilo dentro
- trimericos: 3 sub y 2 trans: amino y caroxi dentro

20
Q

reeceptor asociado a proteinas G

A
  • 7 dominios hiftofobicos
  • 3 bucles extracelulares: puenden ser glucosilados
  • 3 intracelulares: pueden ser fosforilados
  • carboxilo dentro: puede ser palmitolizaddo = 4º buvlr intracelular
  • amino fuera y debe estar glucosilado
  • entre lso bucles extracelulares 2-3 hay 2 cys que forman un puente disulfuro
  • la union a la proteina G se hace ediante el extremo cabroxilo y el bucle intra 3

tenemos 3 tipos en los que esta estructura está conservada

21
Q

tipos de receptores acoplados a proteína G

A
  • familia A: rodopsina, amino y carboxilo cortos
  • familia B: receptores de hormonas, amino algo más grande
  • familia C: metabotrópicos, gran amino que aciva el receptor
22
Q

modelpsde interaccion ligando-receptor

A
  • acoplaco a proteinas G: se hace un bolsillo para un ligando deterinado
  • hormonas peptidicas: peuqeñas = bucles extracelulares, grandes = aminio terminal
  • activados por proteasa: generan una hidrólisis en N-terminal = interacxcion conla parte externa de los segmentos tranasmembrana = activacion = modificación IRREVERSIBLE
  • homonas glucoproteinas: union de 2 fases: 1ª =union ligando- N-terminal que le aporoxima a los segmentos exztracelulares. 2ª = union
  • neurotransmisores: son moleculas pequeñas que se unen a N-terminal
23
Q

activacion de losreceptores acoplados a proteina G

A
  • todas las moleculs que se unene tienen un estructura parecida ya sean agonistas totales, parciales o incluos inversos y pequeñas modificaciones hacen que no ejerzan funcionamiento correcto
  • mediante cristalizacin podemos ver a que puntos se unen
  • con curvas dosis-efecto podemos ver si son agonistas puros, parciales o inversos- si tiene varios posibleso puntos de interaccion su accion camiará en funcion de cuantos ocupes. si los ocupa todos sera mas agonista que losque ocupa pocos
24
Q

dimerizaion de receptores

A
  • homodimeros
  • heterodimeros
    pueden complementarse entre ellos o ihibirse
25
Q

activacion proteina G

A
  • el receptor esta unido a la proteina G pero ambos estan inactivos (G tiene GDP)
  • llega el ligando y se une al receptor de modo que le activa causando un camio conformacional que permite pasar de GDP a CTP = GEF (factor itercamiado de nucleotidos de guanina)
  • activamos alfa y esta se disocia de B y Y y cada uno ejerce determinadas rutas de señalizacion
  • hay unas proteinas de regulacion = RGSque generan la hidrolisi de aTP = volvemos a GDP
  • aemas la subunidades B y Y ejercen un efecto inhibidos de la disociocion d nucleotidos guanian (GHI)
26
Q

sistemas efectores ligados a proteina G

A
  • Adenilato ciclasa
  • Fosfolipasa C
  • Canales iónicos
  • Cinasa Rho A/Rho
  • Proteína cinasa activada por mitógenos (MAP cinasa)
27
Q

adenilato ciclasa

A
  • activada por Gαs e inhibida por Gαi
  • 2 subunidades oindenticaS: 6 trans y 1 catalitico
  • ectremo amino dentro
  • catalitico actio= de ATP a AMPc
  • el AMPc y activa PKA
  • PKA tiene 4 sub, 2catliticas y 2 reguladoras: el AMc se une a las reguladoras se liberan las cataliticas
  • las cataliticas inducen cascadas de fosforilacion en el interior
28
Q

fosfolipasa c beta

A
  • activada por Gαq
    – coge PIP2 que tiene una region hidrofil = DAG (queda en embrana) e IP2(citoplasma)
  • IP2 se une a recptores de IP2 = canales Ca= salida de Ca del reticulo
  • Ca: activar proteinas como Ca-calmoulina o la PKC
  • La PKC al unirse a Ca sufre su primera activacion y va a la ambrana donde DAG la termina de activar
  • PC realizara fosforilaciones
  • para restalecer los nivels de Ca usamos bombas de Ca
29
Q

receptores con acividad autoenzimática

A
  • Tyr quinasa
  • Tyr fosfatasa
  • asociados a quinasa
  • guanilil-ciclasa
30
Q

tyr-quinasa

A
  • es el de la insulina
  • ligando llega al receptor
  • dimerizacion y activacion del receptor
  • se autofosforila en Tyr intracelulares o a otras celulas tabien en Tyr
    . alguno puede hacerlo en Ser
31
Q

tyr.fosfatasa

A
  • genera desfosforilaciones que inhiben a proteinas que previaente se habian ativado por fosforilacion
  • tipica en el sistema inmune
32
Q

receptores asociados a quinasas

A
  • como tal no tienen capacidad de fosforilar
  • el ligando se une al receptor y este dimeriza y activa a una quinasa que es la que hara las fosforilaciones
33
Q

receptores de guanilil ciclasa

A
  • transforman el GTP en GMPc
34
Q

como funcionan los receptores para factores del crecimiento

A
  • receptor monomerica
  • llega ligando = dimerico
  • autofosforilacion
  • fosforilacion de proteinas que puede activar la ruta de las MAPk
  • tambien se puede P la proteinas Grb2 que actriva a Ras = unas porteina G monomerica
35
Q

receptores de citokinas

A
  • los receptorers siempre esta dimerizados incluso en estado inactivo
  • llega citocina = cambio conformacional = union de JAk que fosforila al receptor y a si mismo
  • STAT se une por su dominio SH2 se fosforila y dimeriza, aora va al nucleo y actua como factor de transcripcion
36
Q

ejemplo de receptores nucleares

A
  • glucocorticoides
  • los receptores esta en el citoplasma unidos a chaperonas que los estabilizan.
  • al llegar el ligando se disocia de las chaperonas y va al nucleo donde activa o inhibe la transcripcio
  • pueden actuar como dimeros o como monomeros
  • dimeros: receptores de homonas, la hormona llega porque es lipofilica y le activa liberandole de su chaperona, este dimerizza uniendose a otro activa y va al nucleo
  • monomero: e activado y va hacia al nucleo donde iteractuia con la proteina AP1 (accion indirecta), este inhibe la transcripcion
37
Q

ejemplo de utilización de la levodopa

A
  • la levodopa es un precursor de la dopamina por lo qes un profarmaco
  • la DDC (dopa-decarboxilasa) transforma la levodopa en DOPA
  • COMT elimina la levodopa
    para el tratameiento del parinson nos interesa administritrar dopamina al cerebro pero esta no atraviesa la barrera hematoencefalica pero la levodopa si
  • como las dos enzimas que hemos dicho antes o eliminaban la levodopa o la transformaban en dopanmina en la periferia (ya no nos vale porque no atravisea) se administra la levodopa con inhibidores para estas
  • es muyimportante que los inhibidores no atraviesen labarrera hemato encemafila
  • lo que mas se usa es el inhibidor para la DDC
37
Q

inhibicion del acido acetilsalicilico sobre la ciclooxigenasa

A
  • inhibición irreversible
  • la ciclooxigenasa coge el acido araquidónico y lo transforma en tromboxano que induce la activación plaquetaria
  • el acido acetil-salicílico le manda su grupo acil a la serina de la ciclooxigenasa impiediendo que el acido araquidonico se una correctamente
    -esto genera una inhibicon qe perdura incluso hasta que el acido acetilsalicilico ha sido eliminado ya que la activacion plaquetaria no podra realizarse hasta que la ciclooxigenasa sea resintetizada