Farmacodinamia. Interacción fármaco-receptor Flashcards
dianas farmacologicas
Receptores:
o Receptores ionotrópicos: canales iónicos que se abren o se cierran por acción de un ligando
o Receptores metabotrópicos: proteínas transmembrana o acoplados a proteínas G
o Receptores tirosina-quinasa: relacionados con actividad enzimática, tiene actividad de autofosforilacion
o Receptores nucleares: se encuentran inactivos en el citoplasma y se activan por la acción del fármaco. Por ligandos lipófilos llegan al núcleo y afectan a la transcripción
Canales iónicos:
o Regulados por voltaje (Na+, Ca2+, Cl-).
o Canales de K+.
o Canales activados por nucleótidos cíclicos.
Proteínas transportadoras: ej: fármacos antidepresivos tienen como diana transportadores de serotonina.
Enzimas: por lo general suelen inhibirlas, aunque en algunos casos pueden también activarlas
Afinidad
fuerza con la que el fármaco se une al receptor. Se refiere al momento de la unión. Interacción ligando-receptor. Capacidad de unión del fármaco y su receptor, viene definida por la parte externa de receptor que se une con mas o menos fuerza con el receptor.
Eficacia
Todos los efectos que se miden dentro de la célula miden la respuesta intracelular que produce la unión del fármaco a su receptor. Depende de la transducción, del segundo mensajero, de cambios moleculares y, en última instancia, de la respuesta funcional. Se refiere a lo que sucede después de la unión, a la acción.
Eficacia: respuesta biológica producida por la activación del recepto. Si es total es agonista 1 o puede ser parcial. La eficacia no es todo o nada, tenemos una graduación.
Reversibilidad
siempre que la unión no sea covalente, la mayoría de las interacciones son reversibles, y provocan una unión dinámica
selectividad
es la preferencia que tiene el fármaco por ese receptor en concreto y no en otro. Puede haber receptores similares con una estructura parecida pero el fármaco puede ser selectivo solo para uno de ellos.
capacidad del fármaco
especificidad
es la capacidad de un receptor de discriminar una molécula de otra, aun cuando sean parecidas. Capacidad de producir un efecto terapéutico sobre la de producir uno no deseado
capacidad del receptor
constante de disociación en el equilibrio (Kd)
la concentración de fármaco [A] a la que la mitad de los receptores están interaccionando con el fármaco y la otra mitad están libres.
la afinidad (ka) es la inversa de la contante de equilibrio (kd)
experimentos para valorar la afinidad
- experimento de saturación
- experimento de competición
experimento de saturación
- cogemos nuestro farmaco y lo marcamos radiactivamente = radioligando
- lo introducimos en el tejido de interes y vemos podemos apreciar como se une a receptores = UNION TOTAL
- ahora metemos una molecula no marcada que tenga mayor a finad por el receptor que nos interesa que se una niestro farmaco, por lo que deberia desplazarlo totalmente
- si la union del farmaco es totalmente especifica veriamos que el radioligando no se une a nada
- si por el contrario vemos que presenta uniones significa que se esta uniendo a algo distinto al receptor de interes = UNION INESPECIFICA
- para calcular la union especifica cogemos y le restamos a la total la inespecifica
Bmax
densidad de receptores totales que hay en nuestro sistema, cuando llegamos al nivel de saturación
Representación de Scatchard
- punto de corte de las X = Bmax
- inversa de la pendiente = constante de disociación en el equilibrio
nos permite visualizar su hay uniones con receptores diferentes porque ne vez de salir una linea recta sale curva
experimento de competicion
lo que hacemos es calcular la constante de inhibicion
- en este caso nuestro radioligando no es el farmaco sino otra molecula que se une al receptor que nos interesa, sera el farmaco el que la desplace
- radioligando = ligando caliente
- farmaco = ligando frio
- vamos añadiendo nuestro farmaco y va bajando la cantidad de radioligando unido al receptor
- el punto de mitad de fijacion especifica = concentracion inhibitoria 50 = CI50, si usamos la ecuacin de Cheng y Prusoff podemos sacar de aqui la constante de disociacion
- podemos comparar farmacos mediante dl estudio de los perfiles de afinidades farmacologicas
como sacamos la constante de disociacion en los estudios de competicion?
el punto de mitad de fijacion especifica = concentracion inhibitoria 50 = CI50, si usamos la ecuacin de Cheng y Prusoff podemos sacar de aqui la constante de disociacion
eficacia intrínseca (ε)
Conjunto de cascadas de señalización relacionadas con un transductor, efector, segundo mensajero y cambios moleculares. es propio del farmaco
la eficacia del sistema (e) es propio del sistema y depende del numero de receptores
como estudiar la eficacia intrinseca
Para estudiar esta eficacia intrínseca se utilizan las curvas eficacia/efecto o concentración/efecto. Estas gráficas muestran curvas sigmoideas en cuyo extremo se describe un efecto máximo (Emax) y la dosis/concentración eficaz 50, que es la dosis necesaria para ver la mitad del efecto.
de q depende la respuesta farmacologica de un agonista
- del fármaco: ε (nos indica si es puro, si es antagonista, agonista parcial…) + Kd (nos informa de la afinidad del fármaco por el receptor)
un fármaco con la misma ε y kd puede producir efectos distintos dependiendo de la célula o el tejido en el que actúe - del sistema: Rt (numero total de receptores) + f (amplificaron y transducción de respuesta)
potencia
corresponde con la DE50 (dosis efecto 50), dosis necesaria para alcanzar la mitad del efecto máximo, a menos DE50 mas potente el fármaco
reserva de receptores
población de receptores cuya ocupación no es necesaria para alcanzar el efecto máximo
