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Lekarrrst > 4-Fazy rozwojkli > Flashcards

4-Fazy rozwojkli Flashcards

1
Q

Quand est-ce que se déroulent les essais cliniques chez l’homme par rapport aux tests précliniques (non cliniques) chez l’animal ?

A

à la suite de la majeure partie des tests précliniques (ou non cliniques} effectués sur l’animal

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2
Q

Qu’est-ce qui représente l’essentiel de la dépense en R&D (recherche et développement} d’un nouveau médicament, en termes financier ?

A

les essais cliniques, car chaque phase requérant des sommes d’argent croissantes

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3
Q

De quel processus font parties les tests cliniques ?

A

D’un processus long et coûteux qui se poursuit même après la mise sur le marché.

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4
Q

Combien de molécules criblées pendant la recherche ?

A

10 000

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5
Q

Combien de molécules testées pendant les test pré-cliniques ?

A

100

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6
Q

Combien de candidats médicaments pendant la recherche clinique ?

A

10

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7
Q

Combien a-t-on de médicaments pendant les procédures administratives (AMM, prix, remboursement) ainsi que pendant la phase de commercialisation et pharmacovigilance ?

A

1 médicament (final)

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8
Q

Comment est-ce que la recherche et le développement d’un médicament s’officialisent et combien de temps prennent-ils ?

A

avec le dépôt d’un brevet, et prennent en moyenne 10 ans. 2 à 3 ans s’ajoutent cependant le plus souvent car nécessité d’entamer des procédures administratives supplémentaires

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9
Q

Au bout de combien de temps après le début de la recherche le brevet tombe dans le domaine public ?

A

Au bout de 20 ans (ou 25 ans s’il y a l’obtention d’un certificat complémentaire de protection) et le médicament peut donc être copié : on dit qu’il est « génériquable »

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10
Q

Qu’est-ce qui permet d’évaluer le bénéfice/risque ?

A

la recherche clinique

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11
Q

Quel est l’objectif d’une recherche clinique ?

A

obtenir l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM}

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12
Q

Où est-ce que sont définies les conditions d’utilisation d’une recherche clinique ?

A

dans le RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit} et dans une indication précise, pour une population cible, avec une dose optimale.

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13
Q

Quelles sont les décisions critiques et durant quelles phases s’appliquent-elles ?

A

➔ Au début de phase I, il s’agit de la première fois chez l’Homme. Le choix de la molécule est fait en fonction des
études non-cliniques.
➔ Au début de la phase III, l’objectif est à nouveau l’AMM. L’engagement dans la phase III est une décision financière majeure qui dépend :
- Des résultats obtenus en phase I et II
- Du marché futur du médicament
- De la place du médicament par rapport aux concurrents

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14
Q

Quels sont les 3 objectifs de la phase I ?

A

établir chez le sujet sain :
-tolérance clinique et biologique
-pharmacocinétique (PK) (devenir de la substance
dans l’organisme)
-pharmacodynamie (PD) (effet pharmacologique du médicament)

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15
Q

Quelles sont les personnes sur lesquelles est pratiquée la phase I ?

A

sur quelques sujets volontaires sains sauf cas particuliers (exemple : traitement en cancérologie ou hématologie) où quelques patients peuvent participer

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16
Q

Combien de temps et d’argent, sont consacrés à la phase I ?

A

Quelques mois et coûte quelques millions d’euros

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17
Q

Qu’est-ce que l’étude des relations doses-effets indésirables ?

A

tolérance clinique et biologique étudiée par augmentation progressive des doses jusqu’à l’apparition des premiers signes cliniques ou biologiques d’intolérance

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18
Q

Pour quels produits sont étudiés les relations entre les effets et les concentrations plasmatiques ?

A

pour le produit parent ainsi que ses éventuels métabolites

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19
Q

Quel est le type d’étude d’abord en phase I ?

A

une étude de tolérance en dose unique

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20
Q

Quel étude suit celle de tolérance en dose unique lors de la phase I ?

A

étude de tolérance après doses répétées, l’administration a lieu pendant une durée suffisante pour atteindre l’état d’équilibre des concentrations.

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21
Q

Quels critères permet de définir l’étude de pharmacocinétique durant la phase I ?

A

o C max (concentration plasmatique maximale)
o T max (temps auquel on observe C max)
o Ke (constante d’élimination}
o T 1/2
o Clairance Cl
o Biodisponibilité
o Linéarité ou non de la cinétique : C max et l’aire sous la courbe (AUC) doivent augmenter de façon linéaire avec la dose tandis que T 1/2 et Cl sont indépendants de la dose et doivent rester stables.

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22
Q

Qu’est-ce que la pharmacocinétique ?

A

étude devenir de la substance

dans l’organisme

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23
Q

Qu’est-ce que la clairance Cl ?

A

volume épuré par minute (mL/min)

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24
Q

Qu’est-ce que la biodisponibilité ?

A

fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint. F = facteur quantitatif de la biodisponibilité. Il ne peut être apprécié que par rapport à une forme de référence. C’est un pourcentage pouvant varier de 0 à 100%

25
Q

qu’est-ce que Ke (constante d’élimination) ?

A

fraction de la quantité de la substance éliminée par unité´ de temps

26
Q

qu’est-ce que T 1/2 ?

A

appelé demi-vie temps nécessaire à l’élimination de la moitie´ de la substance = Ln 2/Ke

27
Q

Quel est l’objectif d’une étude après doses répétées dans le cadre de l’étude pharmacocinétique dans la phase I ?

A

étudier le devenir de la substance à l’état d’équilibre des concentrations plasmatique. La cinétique et le mécanisme d’élimination sont étudiés pour le produit et les métabolites.

28
Q

Qu’évalue-t-on lors des études des sources de variabilité à la cinétique, de pharmacocinétique dans la phase I ?

A

Dû à l’évolution de l’influence du sexe, de l’alimentation, le polymorphisme génétique de biotransformation de la substance est étudié : sur des sujets phénotypés pour des voies métaboliques connues lentes ou rapides (en doses uniques et répétées)

29
Q

Comment est déterminé le mécanisme d’action pharmacologique du médicament dans le cadre de la pharmacodynamie, dans la phase I ?

A

Par des méthodes NON invasives :
• Etude des relations effets-doses
• Etude des effets-concentrations plasmatiques du produit parent et des métabolites éventuels
• Etudes en doses uniques, puis répétées.

Les interactions médicamenteuses sont éventuellement étudiées.

30
Q

Quels sont les objectifs de la phase II ?

A

efficacité et tolérance à court terme et pharmacocinétique

31
Q

Comment se réalise l’étude de l’efficacité thérapeutiques de la phase II ?

A

le profil pharmacodynamique est étudié dans une gamme de doses limités : relations effets-doses en dose unique et en doses répétées et relations effets-concentrations. A ce moment, la dose pour la phase III est choisie.

32
Q

Qu’est-ce qui est évalué lors de l’étude de la tolérance du produit ?

A

évaluation sur le plan clinique et sur le plan biologique dans une gamme de doses limitée

33
Q

Que comprend la phase II ?

A
  • Une étude de l’efficacité thérapeutique
  • Une étude de la tolérance du produit
  • Une étude pharmacocinétique
  • La mise au point des formes galéniques définitives pour la phase III.
34
Q

Comment réalise-t-on l’étude pharmacocinétique ?

A

On évalue les effets de la pathologie sur la cinétique du produit et des co-prescriptions fréquemment attendues avec cette population. Pour cela, on passe par l’étude du profil ADME.

35
Q

Que nécessite la méthodologie de la phase II ?

A

formuler un critère de jugement principal ainsi qu’une hypothèse principale claire et précise formulée a priori en définissant une différence ou une non-infériorité du critère de jugement principal.

36
Q

Comment sont répartis les patients pendant la phase II ?

A

Les patients sont répartis par tirage au sort (randomisation) en au moins deux groupes ayant soit la nouvelle molécule, soit un placebo, en double aveugle (ni le patient ni le médecin ne connaît la nature du produit administre´). Un groupe sert de référence. Le produit est comparé au placebo ou au traitement de référence.

37
Q

Comment est déterminé le nombre de patients à inclure par groupe dans la phase 2 des essais cliniques ?

A

par un calcul précis basé sur le critère de jugement principal, en fonction :
• Des risques statistiques α et ß prédéterminés (en général α = 0.05 et ß = 0.10-0.20). Risque ß définit puissance statistique, 1 – ß, avec laquelle on veut se donner les moyens de tester l’hypothèse.
• D’une différence d’une certaine amplitude fixée par l’investigateur pour sa pertinence clinique (ni trop faible,
ni trop grande} ou d’une borne de non-infériorité jugée acceptable.
• De la variabilité du critère de jugement principal dans le groupe servant de référence (écart-type)

L’hypothèse ainsi formulée est précise et chiffrée.

38
Q

Que ne connaît-on pas en fin de phase II ?

A

l’EFFICACITE et la TOLERANCE à long terme du produit ni sa VARIABILITE éventuelle sur un grand nombre de patients.

39
Q

Quel est l’objectif (global) de la phase II ?

A

De vérifier si ce que la phase II a montré, marche sur un grand nombre de patients et ce, à long terme afin d’obtenir l’AMM

40
Q

Sur combien de patients se réalise la phase III ?

A

Elle est pratiquée sur un grand nombre de patients et à LONG TERME (plusieurs années)

41
Q

Combien coûte la phase III ?

A

quelques centaines

de millions l’euros

42
Q

Que s’agit-il d’étudier à la phase III ?

A
  • L’efficacité et la tolérance à long terme
  • Les interactions médicamenteuses potentielles
  • Les effets du produit chez les patients à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux, hépatiques)
43
Q

Comment évalue-t-on l’efficacité et la tolérance à long terme lors de la phase III des essais cliniques ?

A

l’étude est menée par comparaison au traitement de référence ou au placebo en l’absence de traitement de référence. Elle se fait en double aveugle

44
Q

A quel moment est obtenue l’AMM ?

A

A la fin de la phase III

45
Q

A quoi s’intéresse-t-on lors de la phase IV (après la mise sur le marché de ce produit) des essais cliniques ?

A

aux bénéfices qu’en tire la communauté

46
Q

Sur combien de personnes est réalisée la phase IV ?

A

l’étude pratiquée sur la population générale (plus de 10 000 patients), après obtention de l’AMM, pour une durée illimitée

47
Q

De quelles études est constitué la phase II par apport à la phase I ?

A

Elle est constituée des mêmes études qu’en phase I, auxquelles s’ajoute une étude d’efficacité, le tout A COURT TERME (jusqu’à deux ans}. qui coûte quelques millions d’euros.

48
Q

Que souhaite-t-on vérifier en phase II par rapport à la phase I ?

A

que les résultats de la phase I restent corrects en cas de pathologie

49
Q

Qu’est-ce qui est étudié pendant la phase IV ?

A

• De l’efficacité et la tolérance du produit dans les conditions usuelles de prescription
médicamenteuses
• Incidence pour les évènements indésirables rares
• Des bénéfices en termes pharmaco-économiques (=rapport coût-efficacité pour la sécurité sociale)

50
Q

Qu’étudie-t-on lorsqu’on évalue l’efficacité et la tolérance du produit dans les conditions usuelles de prescription ?

A

o Doses administrées
o Durée du traitement
o Associations médicamenteuses

51
Q

Qu’étudie-t-on lorsqu’on évalue l’efficacité et la tolérance du produit dans les conditions usuelles de prescription durant la phase IV ?

A

o Doses administrées
o Durée du traitement
o Associations médicamenteuses

52
Q

Quels sont les types de participants durant les essais cliniques ?

A

de la phase I à la phase I (fin) : ➔ sains

de la phase II à la phase IV: ➔ malades

53
Q

Qu’évalue-t-on concernant l’action du médicament lors des essais cliniques ?

A

de la phase I à la phase I (fin) :
➔ le mécanisme d’action
de la phase II à la phase IV: ➔ l’efficacité

54
Q

Quand est-ce qu’on évalue la tolérance du médicament durant les essais cliniques ?

A

la tolérance

55
Q

Quelle est la période sur laquelle on évalue le médicament durant les différentes phases des essais cliniques ?

A

de la phase I à la phase II :
➔ à court terme
de la phase III à la phase IV: ➔ à long terme

56
Q

Quelles sont les différentes réactions évaluées durant les phases des essais cliniques ?

A

de la phase I à la phase II : ➔ pharmacocinétique et pharmacodynamie
de la phase III à la phase IV: ➔ interactions

57
Q

Que connaît-on des études en doses uniques puis répétées pendant l’évaluation de la pharmacodynamie durant la phase I ?

A 
❖	Gamme de doses tolérées (tolérance)
❖	Profil ADME de la molécule
❖	Mécanismes d'élimination
❖	Linéarité ou non de la cinétique
❖	Sources de variabilité de la cinétique
❖	Relations concentrations-effets pharmacodynamiques
❖	Quelques interactions (éventuel)
❖	Mécanisme d'action (éventuel)
58
Q

Par quel organisme est délivré l’AMM ?

A

par l’ANSM

59
Q

est-ce que la phase III est réalisée sur un nb de participants limité ?

A

non, sur un grand nombre de patients

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