הרצאה 9

Question 1

מהו התהליך ווסקולוגנזה?

Answer 1

תהליך של יצירת קשת כלי הדם הראשונית בעובר.

Hemangioblasts כלי הדם נוצרים מה

אלו תאי גזע שעברו התמיינות מסוימת מתאי הגזע הראשונים. המאנגיובלסטים עוברים דיפרנציאציה ב2 כיוונים עיקריים- תאי אנדותל (הבסיס לכלי הדם) ותאי המערכת ההמטופואטית (התאים המרכיבים את הדם ומערכת החיסון). חלק מההמאנגיובלסטים נמצאים בתוך העובר, למשל בביצה (בעובר תרנגולת) וחלקם מחוץ לעובר, קולטים חמצן מקליפת הביצה.

Question 2

מהי אנגיוגנזה?

Answer 2

אנגיוגנזה מוגדרת כצמיחה כל כלי דם חדשים מתוך מערכת קיימת של כלי דם. תוך כדי התהליך יש התמיינות והתבגרות של כלי דם ונוצרת היררכיה. בנוסף, גיוס תאי שמצפים את כלי הדם מצידם החיצוני- פריציטים (תאים העוטפים מבחוץ את הקפילרות), תאי שריר חלק (בכלי דם גדולים). בכל שלב ניתן לראות סמנים שונים שמתבטאים בתאי האנדותל.

VEGF receptor למשל הסמן של

בסוף התהליך נקבל רשת כלי דם האפיינת בוגר.

Question 3

מה קורה לכלי דם שנחשף לפקטורי גידול אנגיוגניים?

Answer 3

הרס הממברנה הבזאלית, גדילה של תא אנדותל לכיוון הגרדיאנט של פקטורי הגידול. תא האנתודל מתארך לכיוון הגרדיאנט
TIP ומקבל שלוחות שצומחות בכיוונו, התא נקרא

sprout התאים תחתיו מתחילים להתחלק, להם קוראים.

הם מקבלים סיגנל מהתא הראשון כדי שהם ילכו אחריו ולא ישלחו גם הם שלוחות לכיוונים שונים בצורה אקראית.

Question 4

איך נראית אנגיונזה ברטינה?

Answer 4

Question 5

מה מאפיין כלי דם לפני ואחרי פציעה?

Answer 5

Question 6

Intussusception מהו התהליך?

Answer 6

(שכפול אורכי): כלי הדם מתפצל לשניים בעקבות סיגנל כי הרקמה נמצאת בהיפוקסיה. זה קורה באיסכמיה בלב (איסכמיה שנוצרת מהיצרות ממושכת) כדי להגדיל את אספקת הדם ללב.

Question 7

Looping angiogenesis מהו התהליך?

Answer 7

נדיר יחסית, רקמה מפעילה לחץ מכני שמושך את כלי הדם אל המטרה, תוך התארכות של כלי הדם, הלחץ המכני הוא סיגנל ליצירה של כלי דם חדשים. דוגמה ליצירת כלי דם חדש לא עי פקטורים אנגיוגניים אלא עי לחץ מכני

Question 8

מה היה הניסוי בו הודגמה חשיבות האנגיונזה להתפתחות הגידולים הסרטניים?

יהודה פולקמן

Answer 8

נלקחו בלוטת תירואיד עם מלונומות קטנות שגדלות.

• כשעשו פרפוזיה לרקמה. רקמה חיה והגידולים נשארים כפי שהם ומגיעים לגודל קטן ולא מפתחים לאחר מכן.
• כששתלו את הגידולים בעכבר, הגידול מאוד גדל.

מסקנה: מה שהפריע לגידול לגדול במקרה הראשון הוא חוסר היכולת לעשות אנגיוגנזה.

Question 9

מה הניסוי בתמונה?

Answer 9

בו מודגמת intravitreal microscopy מודל נסיוני של

אנגיונזה בגידול סרטני

פותחים בעכבר פתח בעור ושותלים בו חלון כך שכל מה שמתחתיו שקוף. מתחת לחלון שותלים תאים סרטניים. עקבו אחר כלי הדם דרך החלון וראו שלאחר 20 יום רואים גידול גדול שהתפתח וסביבו כלי דם רבים שממלאים בדם.

Question 10

מהו מודל המתג האנגיוגני?

angiogenic switch

Answer 10

גידול לא יכול להתפתח מעבר לגודל קריטי מסוים ללא אנגיוגנזה

1. מספר מוטציות סומטית עושות התמרה סרטנית.
2. הגידול מתחיל לגדול, אבל כעבור זמן מה הוא נעצר, הוא צריך אספקת דם גדולה יותר ממה שיש לו בשביל להתפתח, הגידול ימתין לאספקה זו _{<em>לכולם יש גידולים בשלב זה בגוף, ככל שהגיל עולה מספר הגידולים עולה בהתאם</em>}
3. בנקודת זמן מסוימת, מסיבה לא ידועה, הגידול יאקטב צמיחה של כלי דם אליו. זה מאפשר את המשך החלוקה של תאי הגידול.
4. כך הגידול יגדל עוד יותר ויתעטף בכלי דם.
5. מה שבדר”כ הורג בסרטן הוא לא הגידול אלא הגרורות. מעבר לכך שהאנגיוגינזה מאפשרת את המשך גדילת הגידול, היא מאפשרת את יצירת הגרורות.

Question 11

איזו מחשבה מודל המתג פיתח?

Answer 11

אם נצליח לעכב את היכולת של תאי הגידול לעשות אנגיוגינזה נוכל להרוג גידולים או לפחות להחזיר אותם להיות בגודל מינימלי ומוגבל, ומכאן שמטרת טיפולים יכולה להיות לפגוע בכלי הדם שמספקים דם לגידול.

יתרון נוסף במחשבה זו הוא שגידולים סרטניים עוברים מוטציות שמאפשרות להם לחמוק מתרופות בעוד שכלי הדם שמספקים את הגידול מורכבים מתאי אנדותל נורמטיביים שלא עוברים מוטציות במהירות.

Question 12

מה לימד הניסוי בפרומוטור של האינסולין ?

Answer 12

הראו כי קיימת תלות בין כמות הגידולים ליכולת לעשות אנגיונזה.

Question 13

מה הקשר בין צפיפות כלי דם בגידול לשרידות?

Answer 13

ככל שכלי הדם יהיו יותר צפופים אחוזי השרידות ירדו.

Question 14

TAF מהם?

מיהו המשמעותי בהם? לפחות בהקשר של הלמידה

Answer 14

tumor angiogenic factors

VEGF, bFGF, Interlokin8 פקטורים שמעודדים אנגיונזה, למשל-

היה היחיד שהייצור שלו VEGF בהקשר של סרטן,

עלה בצורה משמעותית כשתאים בהיפוקסיה והוא השפיע בשתי דרכים עיקריות:

1. מעורר אנגיוגנזה
2. של כלי הדם (permeability) הוא גורם לעליה בחדירות

Question 15

מה הבעיה בטיפול בסרטן עי חסימת אנגיוגנזה בהקשר של הפקטורים?

Answer 15

יש הרבה פקטורים, לכן כאשר חוסמים פקטור אחד יהיו פקטורים אחרים שיפצו על כך.

Question 16

בתאים סרטניים VEGF מהו הטריגר להפרשת?

Answer 16

1. הגידול מתפתח ומביא לכך שהתאים יתרחקו מכלי הדם
2. ככל שתא מתרחק מכלי הדם, ריכוז החמצן בו יורד והחומציות עולה בו בהתאם (בגלל נשימה אנאירובית ועליה בחומצה לקטית)
3. במרחק 100 מיקרון מכלי הדם התאים נמצאים בהיפוקסיה, שמובילה לסטרס ומוות של התאים (בגידולים רואים אזורים נקרוטים)
4. VEGF ליד התאים הנקרוטים יש תאים בהיפוקסיה אשר מייצרים

בכמות גדולה, התאים הנקרוטים כבר מתים ולא מייצרים כלום

Question 17

מה התהליכים שצריכים לקרות כדי שתקרה אנגיוגנזה?

Answer 17

1. סילוק פקטורים אנטי אנגיוגנזים
2. עלייה בפקטורים פרו אנגיוגנזים

אנגיוגנזה מתחילה כאשר מופר שווי המשקל בין מעכבי ומעוררי אנגיוגנזה לטובת המעוררים. כאשר זה מתרחש בהתפתחות גדולים סרטניים

angiogenic switch קוראים לכך

והוא חיוני למעבר בין גידול קטן ורדום לגידול ממאיר הצומח אגרסיבית

Question 18

VEGF מהם הקולטנים ל?

Answer 18

1. VEGF receptor 2 - הרצפטור העיקרי

VEGF מעביר את הסיגנלים הפרו אנגיוגניים של פקטורי

VEGF קולטן מסוג טירוזין קינאז, לאחר שנקשר אליו מבחוץ

חלק תוך תאי של טירוזין קינאז מעביר סיגנל עי זרחון לחלוקה ונדידה.

2+3. NRP1, NRP2-

רצפטורים נוספים שמגבירים את הסיגנל, יוצרים קומפלקס עם הרצפטור

יכול להיקשר אליהם VEGF הנל ובנוסף לכך הליגנד VEGF ל

(הייתה שאלה במבחן על זה שהם לא טירוזין קינאז)

Question 19

VEGF כמה סוגים שונים יש ל?

על מי מהם למדנו ומה?

Answer 19

5 סוגים שונים

VEGF 189

נקשר חזק מאוד להפרין, כאשר יש דגרגציה של הפרן סולפטים

כך שייתכן שתהיה הגברת אנגיוגנזה VEGF זה משחרר

עלייה בהפרנז (שהוא האנזים שמפרק הפרן סולפט) תגרום באופן עקיף להגברה של אנגיוגנזה.

VEGF 165

NRP 1/2 יכול להיקשר לרצפטורים הנוספים

שעושים אמפליפיקציה לסיכנל.

הם רצפטורים שחשובים להכוונה של אקסונים בהתפתחות המוחית NRP

Question 20

VEGF מה הקשר בין הביטוי של

בסרטן השד HER2 וביטוי המוטציה בקולטן?

Answer 20

שרידות נמוכה למי שיש לה מוטציה נקודתית בחלק הטרנסממברנלי

VEGF ובנוסף עליה ב HER 2 של הרצפטור

Question 21

מה ההבדל בין גידול בכלי הדם ברקמות נורמליות לעומת רקמות סרטניות?

Answer 21

Question 22

אילו גורמים לא סרטניים מגוייסים לרקמה הסרטנית?

מה מטרתם?

מה החלק שלהם בגידול?

Answer 22

תאים פרוג’ניטורים לתאי אנדותל של כלי דם (מתמיינים לתאי אנדותל), תאים חיסוניים כמו מאקרופאגים ומונוציטים (משחררים פקטורים אנגיוגניים, מפרישים מלתופרוטאזות שמפרקות את המטריקס החוץ תאי),הם עושים אמפליפקציה של אנגיוגנזה ותהליכים סרטניים נוספים

VEGF תאי מח עצם המתיישבים בגידול ומפרישים

רוב הגידול מורכב מתאים שאינם סרטניים

Question 23

איך ההתמיינות של מאקרופאגים משפיעה על הקשר שלהם לגידול סרטני?

Answer 23

יכולים להתמיין לשני סוגים בעלי תפקידים שונים.

1. M1 סוג

TNF נלחמים בגידול עי הפרשת

2. M2 סוג

תומכים בגידול ומפרישים פקטורים אנגיוגניים

אם היה פתרון שגורם להם להתמיין לסוג הראשון- אולי היה אפשרי לעכב את הסרטן

Question 24

יכול להיות מופרש VEGF מהן הדרכים שבהן?

Answer 24

1. ras פעילות אונקוגנים כמו
2. תגובה להיפוקסיה
3. פירוק של פרוטואגליקנים כמו הפרן סולפט עי פעילות פרוטאזות והפרנז (אנזים שמפרק הפרן סולפט)

Question 25

לפרציטים VEGF מה הקשר בין? באופן תקין לעומת מקרה סרטני

Answer 25

באופן תקין- רק בהתחלה כי כאשר מתיישבים VEGF כלי דם זקוקים ל VEGF עליהם פריציטים הם מייצבים אותם ואין יותר תלות ב בסרטן- VEGF כלי דם בגידול לא מתייצבים עקב ההפרשה הקבועה של ולכן הפריציטים לא מתיישבים עליהם בצורה נורמלית ותורמים לייצוב. \*פריציטים- תת סוג של תאי שריר חלק שעוטפים את תאי האנדותל

Question 26

מה ההבדל בין טיפול בכימותרפיה לטיפול בעיכוב אנגיוגנזה?

Answer 26

**כימותרפיה**: מתבססת על הרג אתה הסרטני לפי השינויים הגנטיים שלו. אינה מאפשרת הרג מוחלט של הרקמה הסרטנית עקב שינויים גנטים ומוטציות שקורות כל הזמן בתאים הסרטניים. חלק קטן מהם תמיד יפתח חסינות לטיפול. כתוצאה מכך הסרטן בדרך כלל חוזר והוא אגרסיבי יותר כי חסין להרבה יותר טיפולים. **עיכוב אנגיוגנזה:** תוקפים תאי אנדותל נורמאליים שהם הרבה יותר יציבים מבחינה גנטית. לכן, אם נפגע בהם יש סיכוי הרבה יותר גבוה שלא תתפתח עמידות. תאים סרטניים עשויים גם להתקיים בלי כלי דם (כמו התאים המיקרוסקופיים שיש לכולנו בגוף כנראה) ולכן הטיפול בעיכוב אנגיוגנזה יהיה טיפול נוסף לטיפול מקביל שמכוון לתאים הסרטניים עצמם. כלומר, עיכוב אנגיוגנזה יוצע כטיפול משולב.

Question 27

מהן התרופות האנטי אנגיוגניות שדוברו בהרצאה?

Answer 27

_VEGF תרופות המכוונות ל_ **1. bevacizumab (Avastin)-** מונע ממנו להגיע לרצפטורים VEGF נוגדן מונוקלונלי שתופס את **2. Aflibercept-** VEGF איחוד של שני אתרי קשירה חוץ תאיים ל (VEGF שממלכד את VEGFR1 ו VEGFR2 של הרצפטורים) _VEGF תרופות המכוונות לרצפטורים של_ כמו מעכבים לקינאז בטירוזין קינאז (קיוו לעכב את הסיגנל דרך כך) ***התברר שבבני אדם, בניגוד לניסויים בעכברים, התרופות נגד אנגיוגנזה לא חיסלו את הגידול. עולה מכאן השאלה מדוע ההשפעה פחותה יותר בבני אדם.***

Question 28

מהן התשובות האפשריות לכך שמעכבי אנגיוגינזה לא עשו מהפכה בטיפול נגד סרטן בבני אדם? (לעומת עכברים)

Answer 28

1. כאשר התאים נמצאים בהיפוקסיה הם נמצאים תחת סלקציה שמובילה ל**הופעה של תאים יותר אלימים שצריכים פחות חמצן** **2. VEGF תאי הגידול מחפשים ומוצאים דרכים לעקוף את** דרך ייצור פקטורים אנגיוגנים אחרים, גיוס יותר חזק של תאים ממח העצם (ועושים קומפנסציה VEGF שחלקם מבטאים בעצמם), דרך שימוש בתאים דומי תאי אנדותל שמצפים את כלי הדם של הגידול, המקור שלהם לא במח העצם, vasculogenic mimicry נקראים, דרך התקרבות של התאים הסרטניים לכלי הדם הקיימים תוך דחיקת התאים הנורמאלים, דרך צורות שונות של אנגיוגנזה **3. תאים סרטניים שנחשפים להיפוקסיה משחררים פקטורים שתורמים להתקדמות הגידול מעבר לפקטורים שמעודדים אנגיוגנזה.**

Question 29

איך טיפול אנטי אנגיוגני יכול להביא לטיפוח הגידול (במקום עיכובו)? מה אפשר לעשות במצב כזה?

Answer 29

**הוא עלול להביא לנורמליזציה של כלי הדם בגידול** VEFG כל השינויים הלא- נורמליים בכלי הדם משופעלים עי נראה נורמליזציה של כלי הדם בגידול VEGF ולכן בעיכוב **אפשר לנצל את הנורמליזציה של כלי הדם ולגרום לכימותרפיה להגיע טוב יותר לגידול.** כאשר כלי הדם הם אבנורמלים הכימותרפיה לא מגיעה כמו שצריך לתאי הגידול. ולכן ככל שכלי הדם יהיו יציבים יותר אפשר לקבל אפקט חזק יותר מריכוזים יותר נמוכים של כימו (כמובן שעד גבול מסוים).

Question 30

למחלות עיניים VEGF מה הקשר בין מעכבי?

Answer 30

הסיבה העיקרית לעיוורון אצל קשישים היא צמיחה של כלי הדם דר הממברנה הבזאלית לתוך האזון שבו נמצאים הפוטורצפטורים, VEGF פריצה שמשופעלת בעיקר עי לא מונעים את המחלה אך עוצרים VEGF מעכבי במידה רבה את התקדמותה

Question 31

מהם הכיוונים החדשים לטיפול בסרטן דרך אנגיוגנזה?

Answer 31

1. סמפורינים סמפורינים הם פקטורים שמכוונים צמיחה של אקסונים, יש להם השפעה גם על הכוונת כלי דם, יש כאלו שמעודדים את הצמיחה ויש כאלו שדוחים אותה. הזרקה של סמופרין לעכבר עם גידול עיכבה את הגידול. 2. לימפאנגיוגינזה תאים סרטניים יכולים לנדוד גם דרך מערכת הלימפה ולשלוח גרורות. כאשר בלוטת הלימפה מתנפחת (עקב כניסת תאים סרטניים) יש לחץ הידרוסטטי שיוצר פתחים בכלי הלימפה המאפשרים מעבר של תאים מהלימפה לרקמה וליצור גרורות. היום יש מאמץ לעכב את הפקטורים הלימפאנגיוגנים כדי לטפל בגרורות.