Antacidi i antiulkusni lijekovi

Question 1

Od čega se sastoji želučani sok? Koji hormoni utječu na otpuštanje HCl iz parijetalnih stanica želuca?

Answer 1

Želučani sok sastoji se od probavnih enzima i klorovodične kiseline.
Na otpuštanje HCl-a utječu gastrin, acetilkolin i histamin.

Question 2

Kako djeluju antacidi i za koje se indikacije primjenjuju?

Answer 2

Oni neutraliziraju HCl u želucu, djeluju brzo i kratko. Primjenjuju se kod dispepsije, gastritisa, GERB-a te često neopravdano kod ulkusa želuca i dvanaesnika.

Question 3

Kako dijelimo antacide?

Answer 3

Na alkalijske soli, zemnoalkalijske soli te preparate aluminija.

Question 4

Nabroji neke antacide.

Answer 4

natrijev hidrogenkarbonat, kalcijev karbonat, magnezijev karbonat, magnezijev hidroksid, aluminijev hidroksid, hidrotalcit

Question 5

Kojim mehanizmom djeluje natrijev hidrogenkarbonat? Koji su mu nedostaci?

Answer 5

Neutralizira kiselinu u želucu:
NaHCO3 => Na+ + HCO3-
HCO3- + H+ => H2CO3 => H2O + CO2
Nedostatci su sistemska alkaloza kod dugotrajne primjene, razvijanje CO2 u želucu, nadutost, podrigivanje, perforacija ulkusa.

Question 6

Koja je prednost zemnoalkalijskih soli kao antacida u odnosu na alkalijske?

Answer 6

Ne uzrokuju alkalozu, slabo se apsorbiraju iz GIT-a.

Question 7

Kako djeluje i kako se koristi kalcijev karbonat? Koje su mu mane?

Answer 7

CaCO3 + 2HCl => CaCl2 + H2CO3 => H2O + CO2
Često se kombinira sa solima magnezija jer nastaje CaCl2 koji uzrokuje konstipaciju. Nastaje CO2 što može uzrokovati napuhnutost. Kod osoba s oštećenjem bubrega moguća je alkaloza, sindrom mlijeka i alkalija (SMIK).

Question 8

Kako djeluje i kako se koristi magnezijev hidroksid?

Answer 8

Mg(OH)2 + 2HCl => MgCl2 + 2H2O
MgCl2 u tankom crijevu djeluje kao osmotski laksativ pa se kombinira s antacidima koji imaju konstipacijski učinak - Al(OH)3 i CaCO3.

Question 9

Kako djeluje aluminijev hidroksid?

Answer 9

Al(OH)3 + 3HCl => AlCl3 + 3H2O
Ne remeti acido-baznu ravnotežu. U alkalnom mediju crijeva veže fosfate pa može uzrokovati hipofosfatemiju. Uzrokuje konstipaciju (kombinacija sa solima Mg).

Question 10

Što je hidrotalcit

Answer 10

Antacid, slojeviti dvostruki hidroksid
Al2Mg6(OH)16CO3 * 4H2O

Question 11

Koji se antiulkusni lijekovi koriste u terapiji?

Answer 11

antagonisti H2 receptora histamina: cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin, lafutidin
inhibitori protonske pumpe: omeprazol (esomeprazol), pantoprazol, lanzoprazol (dekslanzoprazol), rabeprazol
ostali lijekovi: kompetitivni inhibitori protonske pumpe - vanoprazan, antagonisti M1 receptora acetilkolina - pirenzepin; sukralfat
antibakterijski lijekovi za eradikaciju H. pylori

Question 12

Kako acetilkolin utječe na lučenje HCl-a?

Answer 12

Parijetalne stanice želuca inervirane su živcima AŽS. Stimulacijom AŽS oslobađa se acetilkolin. Aktiviranjem kolinergičkih receptora parijetalnih stanica izlučuje se HCl. AŽS se stimulira pogledom na hranu, mirisom hrane, pomisli na hranu.

Question 13

Kako gastrin utječe na lučenje HCl-a?

Answer 13

Gastrin je peptidni hormon koji se otpušta iz G-stanica antruma želuca. Stimuliraju ga AŽS i prisutnost hrane u želucu. Djeluje na parijetalne stanice i potiče otpuštanje HCl.

Question 14

Kakva je struktura histamina?

Answer 14

Sastoji se od imidazola i etilamina. Ima dvije bazične skupine.

Question 15

Opiši biotransformaciju histamina.

Answer 15

Histamin nastaje iz L-histidina djelovanjem histidin dekarboksilaze (HDC).
Na histamin mogu djelovati HMT i DAO. HMT djeluje unutarstanično, a DAO izvanstanično (u crijevima, placenti).
Djelovanjem HMT-a (histamin-N-metiltransferaza) nastaje 3-metilhistamin. Na njega djeluje monoaminooksidaza (MAO) i nastaje 3-metilimidazol acetaldehid. Na 3-metilimidazol djeluje ADO (aldehid oksidaza) i nastaje 3-metilimidazoloctena kiselina.
Djelovanjem diaminooksidaze na histamin nastaje imidazol acetaldehid od kojeg djelovanjem ADO nastaje imidzaoloctena kiselina.

Question 16

Koji su biološki učinci histamina?

Answer 16

Oslobađa se iz oštećenih stanica i uzrokuje vazodilataciju i povećanu propusnost krvnih žila (H1 receptori).
Stimulira lučennje HCl u želucu (H2 receptori).
Uzrokuje kontrakciju glatkih mišića bronha, maternice i GIT-a.

Question 17

Kako djeluju H2 antagonisti?

Answer 17

Nakon oralne primjene brzo se apsorbiraju iz GIT-a. Vežu se na H2 receptore u parijetalnoj stanici i inhibiraju lučenje HCl u želucu. Jako su sigurni lijekovi i imaju vrlo malo nuspojava, ali često interaktiraju s drugim lijekovima.

Question 18

Kako izgleda cimetidin? Što je bitno za njegovo vezanje? Zašto ga se ne bi smjelo koristiti s drugim lijekovima?

Answer 18

Za njegovo vezanje na H2 receptore bitan je imidazol u strukturi - zajedničko s histaminom. Iz agonista smo stvorili antagonist tako da smo produljili bočni lanac i omogućili molekuli vezanje na dodatna mjesta na receptoru. Na kraju lanca ima neioniziranu polarnu skupinu (cijanogvanidin) koja može tvoriti vodikove veze.
Cimetidin je inhibitor citokrom P450 enzima u jetri, zbog toga sprječava razgradnju lijekova i povisuje koncentracije lijeka u plazmi.

Question 19

Kako smo modificirali cimetidin i koji smo lijek tako dobili?

Answer 19

Zbog interakcije s CYP enzimima, zamijenjen je imidazol furanom. na furan je vezan tercijarni amin koji je važan za vezanje na receptor, ali ne na isti način kao N u imidazolu. Umjesto cijanogvanidina imamo nitroketenamin. Tako je dobiven ranitidin. Aktivniji i dulje djeluje od cimetidina, a ima manje nuspojava.

Question 20

Koji je mehanizam djelovanja lafutidina?

Answer 20

On je antagonist H2 receptora 2. generacije. Smanjuje lučenje HCl tako što se veže na H2 receptore, ali također povećava koncentraciju somatostatina u plazmi što smanjuje izlučivanje gastrina, što smanjuje izlučivanje HCl.
Također djeluje citoprotektivno na želučanu sluznicu. Stimulira sintezu kolagena i mucina te smanjuje upalu sluznice želuca.

Question 21

Što su kanalikuli?

Answer 21

Kanalići koji povećavaju površinu stanice. Tvore ih parijetalne stanice želuca i iz njih se otpušta kloridna kiselina.

Question 22

Koji enzim djeluje u parijetalnim stanicama želuca?

Answer 22

Karboanhidraza. Ona katalizira pretvorbu CO2 i vode u ugljičnu kiselinu i obrnuto. Nastali se protoni moraju izbaciti iz stanice.

Question 23

Što je protonska pumpa?

Answer 23

H+/K+-ATP-aza
Enzimski kompleks prisutan isključivo u kanalikulima parijetalnih stanica. Izbacuje vodikove ione iz stanice, a kalijeve ubacuje u stanicu. Energiju za prijenos dobiva hidrolizom ATP-a.

Question 24

Kako kloridni ioni izlaze iz parijetalnih stanica?

Answer 24

Kroz posebni kanal za Cl- zajedno s K+. Za taj prijenos nije potrebna energija.

Question 25

Usporedi inhibitore protonske pumpe s H2 antagonistima.

Answer 25

Danas su potisnuli H2 antagoniste u liječenju čira na želucu. Blokiranje H2 receptora sprječava djelovanje histamina, ali ne i gastrina i acetilkolina na sekreciju. Inhibicija protonske pumpe sprječava lučenje HCl bez obzira na vrstu stimulacije.

Question 26

Kako omeprazol dolazi do mjesta djelovanja? Kakva je njegova struktura?

Answer 26

Ima piridil-metilsulfinil-benzimidazolski skelet. pKa je oko 4 pa je u plazmi neionoziran. Zbog mehanizma se primjenjuje u obliku acidorezistentnih tableta. Lipofilan je, apsorbira se u crijevima. Nakon dolaska u parijetalne stanice prelazi membranu i ulazi u kanalikule. Tamo je pH oko 2 i omeprazol se protonira. Postaje prepolaran za ponovni prelazak membrane parijetalne stanice i akumulira se u kanalikulu. Tu se aktivira.

Question 27

Opiši mehanizam aktivacije omeprazola.

Answer 27

Bazični dušik omeprazola se protonira. Piridinski dušik napada elektrofilni ugljik (zatvara peteročlani prsten sa sumporom), a dvostruka veza prelazi u elektronski par prethodno protoniranog dušika. Dušik napada isti taj C atom i stvara dvostruku vezu, puca peteročlani prsten sa sumporom, nastaje S - OH. S-OH se protonira. Dušik napada sumpor i zatvara šesteročlani prsten, voda izlazi. Ta struktura se zove aktivni piridinij-sulfenamid. Dušik u prstenu sa sumporom se protonira, a tiolna skupina iz protonske pumpe stvara disulfidnu vezu (tj. napada sumpor u prstenu) i kovalentno se veže za lijek.

Question 28

Na koji se cistein protonske pumpe vežu inhibitori protonske pumpe?

Answer 28

Protonska pumpa ima 3 cisteina, na položajima 813, 892 i 821. Različiti IPP se vežu na različite cisteine, ali Cys 813 je uvijek uključen u vezanje i inhibiciju.

Question 29

Koje su prednosti inhibitora protonske pumpe.

Answer 29

Dugo djeluju zbog ireverzibilne inhibicije. Imaju malo nuspojava zato što je protonska pumpa prisutna samo u parijetalnim stanicama. Kanalikuli parijetalnih stanica jedinu su mjesto u organizmu gdje je pH 1-2, a IPP su inaktivni kod neutralnog pH. Lijek se ukoncentrirava na mjestu djelovanja, brzo se aktivira u blizini mete i brzo reagira s metom nakon aktivacije.

Question 30

Kako je došlo da razvoja omeprazola?

Answer 30

1.) spoj uzor u strukturi je imao tioamid koji je osim antisekretornog djelovanja bio hepatotoksičan 2) tioamid se maskirao unutar prstena, zadržano je antisekretorno djelovanje 3) aktivnost je povećana tako što smo zamijenili imidazol benzimidazolom 4) sulfoksid spoja III - timoprazol - aktivni metabolit - inhibira unos joda u štitnjaču 5) pikoprazol - uvođenjem supstituenta na heterocikličke prstenove uklonjeno toksično djelovanje 6) povećanje antisekretornog djelovanja povećanjem bazičnosti piridina - 2 metil u meta-položaju i metoksi skupina u para-položaju 7) omeprazol nastao variranjem supstituenata na benzimidazolu

Question 31

Što je esomeprazol i koje su mu prednosti?

Answer 31

On je S-enantiomer omeprazola. Sumpor mu je kiralni centar. Ima bolji farmakokinetički profil od R-enantiomera. Manje podložan metaboličkim reakcijama i sporije se izlučuje.

Question 32

Zašto je važna stabilnost IPP-a u kiselom mediju? Koji su IPP-ovi najviše, a koji najmanje stabilni?

Answer 32

IPP mora biti stabilan i neioniziran pri neutralnom pH, a dolaskom u kanalikule se mora lako moć pregraditi u aktivni sulfenamid. Lijek koji vrlo lako prelazi u aktivni sulfenamid je jako aktivan, ali previše nestabilan i ne može doći do kanalikula. Lijek koji je jako stabilan manj je aktivan i sporije djeluje, ima vrlo malu vjerojatnost aktivacije u plazmi. Najstabilniji je rabeprazol, pa omeprazol koji je jednako stabilan kao lanzoprazol, nakon tog pantoprazol.

Question 33

Koji je lijek kompetitivni inhibitor protonske pumpe? Kako djeluje?

Answer 33

Vonoprazan. Apsorbira se u tankom crijevu. Baza je (pKa=9,06), pa se akumulira u kanalikulima pri kiselom pH. Kompetitivno se veže na vezno mjesto za K+. Stvara ionske veze s karboksilatima u mjestu vezanja. SO2 stvara vodikove veze s tirozinom u mjestu vezanja.

Question 34

Usporedi djelovanje vonoprazana s IPP-ovima?

Answer 34

Brže djeluje jer se ne mora aktivirati. Dulje djeluje. Može se uzimati neovisno od hrane.

Question 35

Koji se antagonist M1 receptora acetilkolina koristi kao antiulkusni lijek?

Answer 35

Pirenzepin. Selektivni antagonist M1 receptora koji inhibira gastričku sekreciju. Ne prolazi KMB (manje nuspojava).