Muški spolni hormoni

Question 1

Kakva je hormonska terapija karcinoma u odnosu na klasičnu terapiju?

Answer 1

Nije kao klasična jer ona ne uništava tumor, već ga kontrolira.

Koristi se za karcinome čiji rast ovisi o hormonima, a to su uglavnom karcinom dojke i prostate. Na tim karcinomima postoje receptori za hormone, a vezanjem hormona na te receptore dolazi do pojačanog rasta i razmnožavanja tumorskih stanica.

Question 2

Koji se lijekovi (vrlo općenita podjela) koriste u hormonskoj terapiji karcinoma?

Answer 2

Hormoni - ako stanica za rast treba određeni hormon, koristi se hormon suprotnog djelovanja

Antagonisti hormona - sprječavaju vezanje hormona na receptore

Inhibitori enzima - sprječavaju nastajanje (aktivnih) hormona

Question 3

Koje se skupine lijekova koriste u hormonskoj terapiji karcinoma?

Answer 3

agonisti faktora otpuštanja gonadotropina
antagonisti faktora otpuštanja gonadotropina
glukokortikoidi
androgeni
estrogeni
gestageni
antiandrogeni
antiestrogeni
inhibitori 17alfa-hidroksilaze-17(20)-liaze
inhibitori 5alfa-reduktaze
inhibitori aromataze

Question 4

Koji hormoni reguliraju oslobađanje spolnih hormona?

Answer 4

FSH -folikulstimulirajući hormon
LH - lutenizirajući hormon

Question 5

Što je GnRH i koja mu je uloga u organizmu?

Što se dogodi nakon njegovog dugotrajnog djelovanja na receptore?

Answer 5

GnRH je faktor oslobađanja gonadotropina. To je dekapeptidni hormon hipotalamusa koji se veže na receptore u adenohipofizi i stimulira otpuštanje FSH i LH (djeluju na jajnike i testise i potiču otpuštanje spolnih hormona).

Nakon dugotrajnog djelovanja GnRH na receptore dolazi do desenzitizacije receptora i smanjenja lučenja FSH I LH pa posredno do snižene razine testosterona i estrogena.

Question 6

Nabroji agoniste GnRH.

Za što se upotrebljavaju?

Answer 6

leuprolid
goserelin
buserelin
triptorelin
macimorelin

Upotrebljavaju se pri karcinomu prostate i karcinomu dojke.

Question 7

Kako izgledaju agonisti GnRH i kako djeluju?

Answer 7

Oni su sintetski dekapeptidi, analozi GnRH, odnosno peptidomimetici.

Glicin na šestom položaju zamijenjen je s D-aminokiselinom, a glicin na desetom položaju s drugim skupinama.

Oni imaju jednak mehanizam djelovanja kao GnRH, ali su otporni na djelovanje peptidaze pa djeluju dulje. Zbog duljeg djelovanja, receptori se desenzitiziraju.

D-ak na 6. položaju zaslužna je za to da enzim više ne prepoznaje mjesto vezanja i ne hidrolizira peptidnu vezu.

Skupina na 10. položaju povećava afinitet prema receptorima na adenohipofizi.

Question 8

Kako djeluju antagonisti GnRH? Za što se koriste?

Kakva im je struktura?

Nabroji ih.

Answer 8

Ovi lijekovi vežu se na receptore za GnRH i odmah inhibiraju produkciju FSH i LH pa tako i estrogena i testosterona. Brže djeluju od agonista. Koriste se za karcinome prostate te karcinome dojke kod žena u perimenopauzi.

Također su sintetski dekapeptidi, peptidomimetici GnRH.

To su cetroreliks, degareliks i ganireliks.

Question 9

Koju konfiguraciju imaju androgeni hormoni?

Answer 9

trans-trans-trans

Question 10

Kakvi steroidi su muški spolni hormoni?

Answer 10

AAS =anaboličko-androgeni steroidi

Question 11

Koja su androgena djelovanja muških spolnih hormona?

Answer 11

spermatogeneza, libido, ponašanje, razvoj primarnih i sekundarnih spolnih karakteristika (raspored dlaka, ćelavost, dubok glas, tamnija i deblja koža, grublje potkožno tkivo, pojačana sekrecija lojnica, zadržavanje Ca i odebljavanje kostiju, ubrzan rast kostiju, srašćivanje epifiza, povećan broj eritrocita, povećan volumen krvi)

Question 12

Koja su anabolička djelovanja muških spolnih hormona?

Answer 12

povećavaju stanični metabolizam, količinu mišićne i ukupne tjelesne mase

Question 13

Kakva je opća struktura androgena?

Answer 13

Oni su derivati androstana - C-19 dimetilsterani. Imaju trans-trans-trans konfiguraciju što znači da su metilne skupine uvijek u aksijalnom položaju.

Question 14

Opiši strukturu testosterona,

Opiši njegovu produkciju.

Answer 14

To je 17beta-hidroksi-4-androsten-3-on. Ima dvostruku vezu na C4-C5, karbonil na položaju C3, a na C17 vezanu hidroksilnu skupinu.

Dnevna produkcija odraslog muškarca je između 4 i 12 mg. Testosteron se izlučuje u Leydigovim stanicama u testisima te u kori nadbubrežne žlijezde (oba spola). Njegovo je izlučivanje regulirano osovinom hipotalamus-hipofiza.

Question 15

Za što se upotrebljava testosteron i kako?

Answer 15

Upotrebljava se u terapiji muškog hipogonadizma i kod karcinoma dojke.

Primjenjuje se transdermalno ili intramuskularno (u obliku estera), rjeđe bukalna primjena.

Question 16

Kako se dobiva testosteron?

Answer 16

Polusintetski iz dihidroepiandrosterona (koji se dobiva iz kolesterola) i androstendiona.

Question 17

Veže li se u organizmu testosteron za receptore? Kako se aktivira?

Answer 17

Veže se, ali jače vezanje ima u aktiviranom obliku dihidrotestosteronu (stanolonu) (DHT). On nastaje redukcijom testosterona pomoću enzima 5alfa-reduktaze.

Question 18

Kakva je (peroralna) apsorpcija testosterona?

Answer 18

Peroralno je spora apsorpcija i brza inakstivacija. Zbog tog se koriste esterski prolijekovi - acetat, propionat, dekanoat. Povećana lipofilnost omogućuje im bolju apsorpciju, a pogodni su i za i.m. primjenu.

Question 19

Kako se testosteron metabolizira?

Answer 19

Može imati reduktivni i oksidativni metabolizam.

Reduktivnim pomoću 5alfa-reduktaze nastaje DHT.

Oksidativnim pomoću aromataze nastaje estradiol.

U jetri se DHT oksidira u andosteron i druge inaktivne metabolite.

Answer 20

Opiši biosintezu testosterona.

Question 21

Koji je mehanizam djelovanja testosterona i DHT-a?

Answer 21

Oni imaju snažan fiziološki učinak unatoč niskoj koncentraciji u plazmi. Reguliraju ekspresiju gena i biosintezu proteina. Ciljna tkiva su tkiva koja sadrže 5alfa-reduktazu - npr. prostata (DHT) te tkiva poput mišića i kosti (testosteron).

Razlike u aktivnosti testosterona i DHT u različitim tkivima posljedica su različitog afiniteta receptora prema hormonima.

Question 22

Opiši ulogu androgenog receptora (AR).

Answer 22

To je nuklearni receptor. Pretežito se nalazi u citoplazmi vezan za Hsp, ali kad testosteron (ili DHT) uđe u stanicu i veže se na njega, onda taj kompleks ulazi u jezgru stanice i djeluje kao transkripcijski faktor. Pojačava se transkripcija gena zaslužnih za androgeni učinak.

Question 23

Za što se terapijski primjenjuju androgeni?

Answer 23

muški hipogonadizam, ginekomastija, odgođen pubertet kod dječaka, rak dojke, neki poremećaj nakon menopauze (osteoporoza), neplodnost zbog oligospermije

Question 24

Za što se terapijski primjenjuju anaboličko-androgeni steroidi?

Answer 24

loše opće stanje organizma (maligni tumori, postoperativni oporavak, kronične infekcije, poodmakla životna dob), degenerativne promjene kostiju, zacjeljivanje fraktura kostiju, distrofija mišića, aplastična anemija

Question 25

Zašto se AAS zloupotrebljavaju?

Answer 25

Anabolici se zloupotrebljavaju u sportu zbog povoljnih učinaka na sportske performanse. Anabolički učinak: indukcija sinteze proteina u mišićima (u kombinaciji s treniranjem i primjerenom dijetom ubrzavaju transkripciju RNA, induciraju stvaranje novih miofilamenata i diobu miofibrila); pojačavanje izlučivanja endogenog hormona rasta. Antikatabolički učinak: inhibicija djelovanja endogenog kortizona (cijepanje proteina - povećanje energetskih zaliha za vrijeme stresa). Vrlo složen motivacijski učinak: agresivnost, nametljivost, borbenost i natjecateljski duh.

Question 26

Koje se nuspojave mogu javiti primjenom AAS?

Answer 26

Nuspojave u endokrinom sustavu: žene: supresija ili nepravilnosti menstrualnog ciklusa, povećanje libida i virilizacija (hirzutizam, muški tip ćelavosti, produbljenje glasa, atrofija grudi i endometrija, grublja koža, akne, hipertrofija klitorisa) muškarci: supresija spermatogeneze, atrofija testisa, neplodnost, smanjeni libido, ginekomastija, ubrzanje malignog tumora prostate, preuranjena ćelavost, akne djeca: preurajneni spolni razvoj, smanjena funkcija štitnjače, virilizacija Nuspojave u imunološkom sustavu: povećana sklonost sistemskim infekcijama Povećano zadržavanje natrija, kalija, dušika, klorida, fosfata i vode, nastajanje edema. hiperkalcemija smanjena tolerancija na glukozu povećanje hematokrita Nuspojave u središnjem živčanom sustavu: Utječu na raspoloženje i ponašanje, mogu uzrokovati promjenu ličnosti, emocionalnu labilnost (mišićna dismorfija), agresivnost i borbenost, kompetitivnost, depresija, psihoza, manija, ovisnost. Nuspojave u koštano-mišićnom sustavu: povećan rast i masa kostiju, ubrzano zatvaranje epifiza i prestanak linearnog rasta kostiju (prekid rasta); povećanje mišićne mase i prokrvljenosti mišića. Nuspojave u kardiovaskularnom sustavu: rizik razvoja hipertenzije, aritmije, ateroskleroze, tromboembolije, stenokardije, infarkta miokarda, smanjenje HDL-a i povećanje LDL-a. Nuspojave u jetri zbog hepatotoksičnosti 17alfa-alkiliranih derivata: povećana koncentracija jetrenih enzima, hepatitis i karcinom.

Question 27

Opiši SAR androgena.

Answer 27

Veza između A i B prstena mora biti trans konfiguracije. 17beta-hidroksi skupina važna je za djelovanje. Ona se esterificira kako bi se pojačalo i produljilo djelovanje (p.o., i.m., s.c.). Nakon apsorpcije esteri hidroliziraju u slobodni hormon. C-17alfa-metilacija omogućava peroralnu primjenu i smanjuje metabolizam u jetri, C-17alfa alkilacija smanjuje androgeno djelovanje, a pojačava gestageno djelovanje. 9-fluoroderivati imaju pojačano androgeno djelovanje.

Question 28

Nabroji neke polusintetske androgene.

Answer 28

danazol metiltestosteron fluoksimesteron

Question 29

Koje su se promjene uvele u strukturu testosterona kako bi se pojačao anabolički učinak, a smanjio androgeni?

Answer 29

Uvođenje novog heterocikličkog prstena na prstenu A - izoksazol, pirazol (npr. stanozolol). Uvođenje -O- izostera umjesto C-2 (npr. oksandrolon). Uklanjanje C-19 metilne skupine. (nandrolon) Uvođenje Cl na C4 (klostebol).

Question 30

Kako dijelimo AAS?

Answer 30

Na aromatizirajuće i nearomatizirajuće. Svi koji imaju metil u položaju 10 su aromatizirajući jer njihov prsten A aromataza može prevesti u aromatski (stanozolol). Nearomatizirajući nemaju nuspojavu ginekomastiju (nandrolon, trenbolon).

Question 31

Koji se androgeni i kako koriste u terapiji tumora? Koji su?

Answer 31

Oni mehanizmom negativne povratne sprege inhibiraju produkciju LH te smanjuju sintezu estrogena kod žena. Koriste se kod metastatskog karcinoma dojke, ali uzrokuju maskulinizaciju. To su fluoksimesteron, testosteron-propionat.

Question 32

Što su antiandrogeni? Kako djeluju i za što se koriste? Kako se dijele i koji su nedostaci jedne od supina?

Answer 32

Antiandrogeni su antagonisti androgenih receptora. Vežu se u aktivno mjesto na mjesto vezanja DHT-a. Koriste se u terapiji karcinoma prostate i mogu se kombinirati s agonistom GnRH. Dijele se na steroidne (ciproteron acetat) i nesteroidne (flutamid, nilutamid, bikalutamid, enzalutamid). Nedostatci lijekova steroidne strukture su loša oralna bioraspoloživost, djelovanje na druge steroidne receptore što može uzrokovati nuspojave (neselektivnost).

Question 33

Kakav je flutamid lijek?

Answer 33

On je prolijek koji se aktivira hidroksilacijom i primjenjuje peroralno.

Question 34

Kako se bikalutamid veže na receptor?

Answer 34

Intramolekulskom vodikovom vezom stvara peteročlaniprsten. Sulofn i taj dio molekule odgovorni su za antagonističko djelovanje jer uzrokuju drugačije promjene na receptoru u odnosu na testosteron.

Question 35

Inhibicijom kojih enzima možemo smanjiti biosintezu androgena?

Answer 35

17alfa-hidroksilaze-17(20)-liaze (CYP enzim) 5alfa-reduktaze

Question 36

Koji inhibitor 17alfa-hidroksilaze-17(20)-liaze koristimo? Kako djeluje?

Answer 36

Abirateron acetat. U strukturi ima piridin koji je ključan za djelovanje jer interaktira s Fe2+ u aktivnom mjestu enzima. Koristi se u terapiji karcinoma prostate.

Question 37

Koji su lijekovi inhibitori 5alfa-reduktaze? Kako djeluju?

Answer 37

dutasterid, finasterid Kovaletno vežu koenzim NADH iz aktivnog mjesta enzima (ireverzibilni). Koriste se kod benigne hiperplazije prostate, androgene alopecije.