Citostatici Flashcards
(165 cards)
1
Q
Koje su posljedice genskih defekata u stanicama kojima su uzroci karcinomi?
A
Abnormalni signalni putevi,
neosjetljivost na signale koji inhibiraju rast stanice,
abnormalnosti u regulaciji staničnog ciklusa
neograničen broj dioba (besmrtnost)
prevladavanje apoptoze
sposobnost tvorbe novih krvnih žila (angiogeneza)
invazija i metastaze
2
Q
Kako ide terapija karcinoma?
A
cut-burn-poison
Prvo ide kirurško odstranjivanje tumora, potom radioterapija i kemoterapija.
3
Q
Zašto se pri kemoterapiji kombiniraju lijekovi?
A
Kako bi se pojačalo djelovanje, smanjila toksičnost i prevladala rezistencija na lijekove.
4
Q
Kako djeluju tradicionalni citostatici?
Zašto to može predstavljati problem?
A
Djeluju na mete u normalnim i tumorskim stanicama, učinkovitost i selektivnost oslanja se na ukoncentriravanje u tumorskim stanicama zbog ubrzanog rasta.
Problemi se javljaju najčešće iz jednog od dva razloga: ne rastu sve tumorske stanice brzo (npr. centralne stanice tumora) i neke normalne stanice rastu brzo. Zbog tog slabi imunološki sustav, a javlja se i nemogućnost zacijeljivanja rana, gubitak kose, oštećenje epitela GIT-a, depresija rasta kod djece, sterilnost, teratogenost, mučnina, oštečćenje bubrega…
5
Q
Kakvi su “pametni” tumorski lijekovi? Koje skupine tu spadaju?
A
Oni su visokoselektivni i ciljaju specifične mete pa uzrokuju manje nuspojava.
Tu spadaju inhibitori kinaza, protutijela i genska terapija.
6
Q
Kako dijelimo citostatike?
A
Lijekovi koji djeluju na nukleinske kiseline,
lijekovi koji djeluju na enzime povezane sa sintezom i funkcijom DNA - antimetaboliti,
lijekovi koji djeluju na strukturne proteine,
inhibitori signalnih puteva,
inhibitori različitih enzima,
različiti protutumorski lijekovi,
hormonska terapija,
lijekovi za fotodinamičnu terapiju,
protutijela.
7
Q
Kako dijelimo lijekove koji djeluju na nukleinske kiseline?
A
Interkalirajući agensi,
otrovi topoizomeraze - neinterkalatori,
alkilirajući i metalirajući agensi
8
Q
Koja je uloga topoizomeraza?
A
Smanjuju napetost DNA tijekom replikacije, kataliziraju cijepanje fosfodiesterske veze i ponovno povezivanje.
9
Q
Opiši interkalaciju.
A
Interkalacija je umetanje planarnih aromatskih molekula između parova baza DNA.
Lijek se smješta okomito na os uzvojnice i stabilizira se nekovalentnim interakcijama: pi-pi veze, Londonove sile, vodikove veze i ionske veze.
Razara se pravilna dvostruka uzvojnica čime su inhibirane replikacija i transkripcija.
10
Q
Nabroji interkalirajuće agense.
Što im je zajedničko?
A
Antraciklini: doksorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin
mitoksantron
daktinomicin
amsakrin
bleomicin
Zajedničko im je da imaju planarni dio strukture, te aromatski/heteroaromatski ciklički sustav u strukturi. Taj dio se interkalira, a ostatak molekule služi u stabiliziranju.
11
Q
Opiši strukturu antraciklina.
Kako su oni dobiveni?
Kako se primjenjuju?
Koja je najznačajnija nuspojava, kojem se dijelu strukture pripisuje?
A
Osnovni prsten je tetrahidronaftacendion. On se sastoji od tri aromatska prstena koji čine planarni sustav, četvrti prsten nije planarni, ali se na njega veže aminošećer daunozamin.
Doksorubicin i daunorubicin (1. generacija) su antibiotski citostatici, a epirubicin i idarubicin (2. generacija) dobiveni su polusintetski iz njih.
Primjenjuju se intravenski, a idarubicin se jedini može dati peroralno.
Najznačajnija nuspojava im je kardiotoksičnost, za koju se smatra da je odgovoran aminošećer.
12
Q
Zašto se idarubicin može primjenjivati peroralno?
A
Nema metoksi skupinu na R1, hidrofilniji je i ima produljen poluživot.
13
Q
Kako se antraciklini vežu s metom?
Kojim mehanizmom djeluju?
A
Planarni dio molekule se interkalira u dvostruku uzvojnicu DNA preko velikog utora.
Amino skupina na šećeru je pri fiziološkom pH ionizirana i tvori ionsku vezi s fosfatima DNA.
Lijek stabilizira kompleks DNA-topoizomeraza II - enzim važan u replikaciji DNA i mitozi. Velik broj stabiliziranih kompleksa u stanici uzrokuje apoptozu.
Također nastaje kompleks DNA-hidroksikinon-Fe2+ zbog kojeg nastaju slobodni radikali kisika koji uzrokuju pucanje DNA lanca. Smatra se da je ovaj mehanizam odgovoran za kardiotoksičnost.
Lijek uz to inhibira helikaze koje odmotavaju DNA u pojedinačne lance i omogućavaju replikaciju.
14
Q
Opiši strukturu mitoksantrona.
Koji su djelovi bitni za djelovanje?
A
Mitoksantron je sintetski analog antracikina.
Planarni dio strukture je antracendion. Na tom prstenu vezana su dva identična supstituenta - molekula je simetrična.
Molekula nema aminošećer zbog čega je smanjena kardiotoksičnost. Amino skupina važna za vezanje na DNA nalazi se u postraničnom lancu.
Za djelovanje su bitni: planarni antracendion, fenolna OH, karbonilna skupina i amino skupina.
15
Q
Kojim mehanizmom djeluje mitoksantron?
A
Interkalira se u DNA kod GC parova, i kao antraciklini djeluje kao otrov topoizomeraze II.
16
Q
Kakav je citostatik daktinomicin?
Opiši njegovu strukturu i vezanje na DNA.
A
Daktinomicin je antibiotski citostatik.
Sastoji se od planarnog tricikličkog sustava koji čini fenoksazon. On se interkalira u mali utor DNA. Ima dva ciklička pentapeptida koji stvaraju vodikove veze između baza DNA i pentapeptida.
17
Q
Kako djeluje daktinomicin?
A
Stvara stabilni kompleks DNA-daktinomicin. Sprječava odmatanje dvostruke uzvojnice DNA, tako je inhibirana transkripcija i sinteza mRNA posredovana DNA-ovisnom RNA-polimerazom.
18
Q
Kako izgleda amsakrin?
Kako djeluje?
A
Derivat metilsulfonamida s planarnim akridinom.
Akridin se interkalira u DNA i stabilizira kompleks DNA-topoizomeraza II.
19
Q
Od čega se sastoji bleomicin? Kako bi opisala djelove koji su bitni za njegovu strukturu?
A
Bleomicin je smjesa antibiotskih citostatika, glikopeptida bleomicina A2 i B2.
Sadrži se od peptidnog dijela na koji je vezan planarni bitiazolski sustav koji se interkalira u DNA.
Također su na peptidnom dijelu i atomi N iz primarnih amina, primarnog amida, pirimidina i imidazola koji kompleksiraju željezo.
20
Q
Kako djeluje bleomicin?
A
Bitiazolski sustav se interkalira u DNA. Atomi N stvaraju kompleks sa Fe2+ koji uzrokuje nastanak reaktivnih kisikovih vrsta (superoksid aniona i hidroksil radikala). Oni uzrokuju pucanje DNA lanca.
Također inhibira DNA ligazu koja bi popravila oštećenje DNA. (chat gpt kaze da ne direktno, ali preza kaze da da)
21
Q
Kako djeluju otrovi topoizomeraze-neinterkalatori?
A
Stabiliziraju kompleks između DNA i topoizomeraze I/II, sprječavaju ponovno povezivanje lanaca DNA.
22
Q
Nabroji otrove topoizomeraze-neinterkalatore.
A
Podofilotoksini: etopozid, tenipozid
Kamptotecini: irinotekan, topotekan
23
Q
Što su podofilotoksini?
A
Polusintetski derivati glikozida podofilotoksina i derivata D-glukoze.
24
Q
Kako djeluju podofilotoksini?
A
Stabiliziraju kompleks između DNA i topoizomeraze II, nema replikacije.
Oksidacijom fenolne OH nastaje semikinon radikal koji oštećuje DNA.
25
Koja je razlika u derivatima podofilotoksina i koji ima jače djelovanje, zašto?
Etopozid ima metilnu skupinu, dok tenipozid ima tiofen.
Tenipozid ima jače djelovanje jer je lipofilniji i lakše prolazi kroz membrane.
26
Što su topotekan i irinotekan i i koje su njihove strukturne značajke?
Derivati toksičnog kamptotecina.
Imaju povećanu topljivost u vodi zbog polarnih supstituenata.
Inaktiviraju se razgradnjom laktona u strukturi.
Irinotekan je prolijek, ima karbamat u strukturi. Aktivira se karboksilesterazama u jetri, potom se dekarboksilira.
27
Kako djeluju kamptotecini s obzirom na tijek replikacije DNA?
Prema kojim su stanicama selektivniji?
Kamptotecini uzrokuju smrt stanice:
a) ako je repliakcija DNA u tijeku - stabiliziraju kompleks između DNA i topoizomeraze I, uzrokuju pucanje DNA i smrt stanice;
b) ako replikacija DNA nije u tijeku - uzrokuju smrt stanice zbog indukcije endonukleaza i serinskih proteaza.
Selektivniji su prema tumorskim stanicama s visokim razinama topoizomeraze I.
28
Nabroji skupine i predstavnike alkilirajućih i metalirajućih agensa.
derivati dušikova iperita:
klormetin, melfalan, klorambucil,
estramustin, bendamustin
ciklofosfamid, ifosfamid
derivati nitrozouree:
karmustin
lomustin
derivati metansulfonske kiseline:
busulfan
derivati metilhidrazina i metiltriazena:
prokarbazin
dakrabazin, temozolomid
derivati etilenamina:
tiotepa
ostali alkilirajući agensi:
mitomicin C
metalirajući agensi:
cisplatin, karboplatin, oksaliplatin
29
Koji je opći mehanizam djelovanja alkilirajućih i metalirajućih agensa?
Na koji način može djelovati lijek s 2 alkilirajuće skupine?
Lijekovi ove skupine (osim busulfana) su prolijekovi.
Aktivacijom nastaju jaki elektrofili koji regiraju s nukleofilima na nukleinskim bazama i tvore kovalentne veze.
Alkiliranje dušikovih baza sprječava replikaciju i transkripciju DNA.
Lijek s 2 alkilirajuće skupine reagira s bazama na 2 lanca DNA i poprečno ih povezuje.
30
Koji se problemi javljaju kod alkilirajućih agensa?
To su slabo selektivni lijekovi, ako su jaki elektrofili, mogu alkilirati i nukleofilne skupine proteina, a mogu uzrokovati i oštećenje DNA u normalnoj stanici.
31
Kojim mehanizmom djeluju derivati dušikova iperita?
U organizmu prelaze u cikličke AZIRIDINIJEVE ione. Po 1 molekuli nastaju 2 aziridinijeva iona. Alkiliraju nukleofilne skupine kao što su NH2, N, SH, OH, COOH.
Elektronski par dušika napada ugljik na kojem je vezan klor koji izlazi. Nastaje elektrofilni aziridinijev ion.
Dušik iz gvanina napada ugljik na ionu i alkilira se.
Zatim elektronski par dušika napada drugi ugljik na kojem je vezan klor, koji opet izlazi i nastaje aziridinijev ion. Taj ion oped napada nukleofil iz DNA i tako se poprečno povezuje DNA molekula.
32
Zašto alkiliranjem gvanina može doći do pogrešnog sparivanja baza?
Alkiliranom gvaninu se keto-enolna tautomerija pokreće u smjeru enola, zbog čega umjesto dvije, može tvoriti tri vodikove veze pa se često pogrešno sparuje s timinom.
33
Kako su se formirali noviji derivati dušikova iperita i što je to omogućilo?
Uvodile su se elektron-odvlačeće skupine na dušik, tako se smanjila njegova reaktivnost i teže je nastajao aziridnijev ion.
S takvim aziridinijevim ionima mogu reagirati samo vrlo jaki nukleofili, tako se povećala selektivnost prema DNA u odnosu na proteine i smanjila toksičnost.
34
Kako se u melfalanu smanjila reaktivnost dušika?
Zašto melfalan lakše ulazi u stanicu?
Smanjena je reaktivnost dušika zbog uvođenja aromatskog prstena.
Lijek lakše ulazi u stanicu jer u strukturi ima aminokiselinu L-fenilalanin pa ulazi putem transportnih proteina za aminokiseline.
35
Objasni poziciju karboksilne kiseline kod klorambucila.
Kod klorambucila isto imamo aromatski prsten. Da je u para-položaju direktno vezana karboksilna kiselina, elektronski par dušika bio bi u potpunosti delokaliziran, a aromatski prsten jako stabiliziran pa takav lijek ne bi mogao djelovati kao elektrofil. Zato smo karboksilnu kiselinu udaljili propilenskim mostom. :)
36
Gdje je dušik vezan kod bendamustina?
Na benzimidazol.
37
Koji je najkorišteniji alkilirajući agens?
Ciklofosfamid, 1. racionalno dizajnirani citostatik.
38
Kako je racionalno dizajniran ciklofosfamid? Je li se taj cilj pokazao učinkovitim?
Ciljalo se napraviti lijek koji će se aktivirati samo u tumorskim stanicama, tako da se u strukturu inkorporira veza fosfor-dušik koju bi cijepala fosfamidaza prisutna samo u nekim tumorskim stanicama.
To nije bilo učinkovito, jer se lijek aktivira drugim (CYP) enzimima.
39
Kako se aktivira ciklofosfamid?
On je netoksični prolijek koji se aktivira u jetri uz citokrom P450. Tim se enzimima hidroksilira ugljik u prstenu koji je vezan na amin.
To dovodi do pucanja prstena i neenzimske pregradnje. Nakon tog dolazi do hidrolize aldofosfamida - beta-eliminacije. Njome nastaju akrolein i citotoksični alkilirajući agens (fosforamid).
40
Na koje stanice neće djelovati ciklofosfamid?
Na stanice bogate aldehid-oksidazom. Oksidirat će se aldofosfamid u karboksifosfamid i lijek će se inaktivirati.
Takve stanice mogu biti i normalne (lijek je na njih manje toksičan), i tumorske (rezistentne).
41
Po čemu se ifosfamid razlikuje od ciklofosfamida?
Po položaju kloretilne skupine - smještena je na dušik u prstenu.
42
Što se primjenjuje uz ciklofosfamid i ifosfamid i zašto?
Na-merkaptoetilsulfonat (mesna) ili N-acetilcistein zato što reagiraju s akroleinom (koji je Michaelov akceptor) koji nastaje i sprečavaju toksičan učinak na mokraćni mjehur i bubrege.
43
Opiši mehanizam djelovanja derivata nitrozouree.
Oni su prolijekovi koji u tijelu sponatno prelaze u izocijanat i alkliriajući agens.
Neka baza (OH-) deprotonira dušik koji stvara dvostruku vezu sa susjednim karbonilnim ugljikom te se cijepa od ostatka molekule (izocijanat). Dušik iz preostalog dijela molekule stvara dvostruku vezu sa susjednim dušikom, a njegov elektronski par prelazi na kisik koji zatim uzima prethodno izgubljeni proton.
Pregradnjom nastaju alkilirajući agens (Cl-CH2-CH2+), dušik i hidroksilni ion.
Izocijanat reagira s bočnim ogrankom lizina u proteinima i tako može inaktivirati enzime.
Alkilirajući agens uzrokuje poprečno povezivanje DNA.
44
Kako djeluje busulfan? Mora li se aktivirati?
Ne mora, on nije prolijek.
N7 gvanina napada elektrofilni ugljik busulfana, izlazi metansulfonat.
Isto se događa i s druge strane, poprečno se povezuje DNA.
45
Opiši mehanizam aktivacije dakarbazina.
Citokrom P450 u jetri provodi N-demetilaciju. Nakon tog se molekula spontano pregrađuje i oslobađa se formaldehid.
Daljnjim pregrađivanjem nastaju AIC (5-aminoimidazol-4-karboksamid) i alkilirajući agens: metildiazonijev ion koji se naknadno raspada na dušik i metilni kation.
46
Opiši mehanizam aktivacije temozolomida.
Stabilan je u kiselom, a u slabo bazičnom mediju se spontano pregrađuje u MTIC (5-(3-dimetil-1-triazenil)imidazol-4-karboksamid) uz oslobađanje CO2. On se spontano i brzo raspada u AIC (5-aminoimidazol-4-karboksamid) i metildiazonijev ion.
47
Kako djeluje tiotepa?
Ona u GIT-u pri slabo kiselom pH prelazi u aktivnije aziridinijeve ione.
48
Kakav je citostatik mitomicin C?
On je antibiotski citostatik, jedan od najjačih i najtoksičnijih u upotrebi. Dugotrajnom upotrebom uzrokuje trajno oštećenje koštane srži.
49
Kako bi ukratko opisala metalirajuće agense?
Kompleksi platine s amonijakom :))
50
Kako djeluje cisplatin?
On je prolijek - ima središnji atom platine koji je kovalentno povezan s dva klora, a dva amonijaka djeluju kao ligandi.
Aktivira se kad uđe u stanicu, dva atoma klora se zamijene s neutralnom molekulom vode, nastaju monovalentni i dvovalentni reaktivni kationi koji se snažno vežu za DNA i uzrokuju poprečno povezivanje unutar jednog lanca DNA. To znači da nema sparivanja baza, odmata se dvostruka uzvojnica DNA i inhibirana je transkripcija.
51
Koja je razlika karboplatina u odnosu na cisplatin?
Smanjena mu je toksičnost i bolje se podnosi.
52
Opiši strukturu oksaliplatina.
On je derivat diaminocikloheksana (povećava hidrofobnost) (amino skupine su ligand platine), a umjesto klora na platinu je vezan oksalat (povećava hidrofilnost).
53
Kad se koristi oksaliplatin?
U slučaju rezistencije na cisplatin i karboplatin.
54
Kako se aktivira oksaliplatin?
Oksalat se zamijeni kloridnim ionima. Molekula hidrolizira i u stanici nastaju reaktivni kationi koji se vežu na DNA.
55
Što su antimetaboliti?
Spojevi koji su strukturno slični metabolitu u stanici, a inhibiraju funkciju tog metabolita u stanici.
56
Kako kemijski dijelimo antimetabolite (citostatike)?
analozi folne kiseline
analozi pirimidina
analozi purina
57
Kako dijelimo antimetabolite (citostatike) prema mehanizmu djelovanja?
inhibitori dihidrofolat-reduktaze (analozi folne kis.)
inhibitori timidilat sintaze (analozi pirimidina i folne kis.)
inhibitori ribonukleotid-reduktaze
inhibitori adenozin-deaminaze (analozi purina)
inhibitori DNA-polimeraze (analozi purina i pirimidina)
antagonisti purina (analozi - you guessed it - purina)
58
Nabroji inhibitore dihidrofolat-reduktaze. (DHFR)
Metotreksat
Pemetreksed
Pralatreksat
59
Koje su neke uloge folne kiseline u organizmu?
Koja je posljedica nedostatka?
Folna kiselina (vitamin B9) u organizmu djeluje kao prenosilac C-1 jedinica (dUMP u dTMP) te kao prenosilac vodika u redoks reakcijama.
Nedostatak folne kiseline uzrokuje megaloblastičnu anemiju, a kod trudnica (tj. ploda) spinu bifidu.
60
Od kojih se strukturnih elemenata sastoji folna kiselina?
Opiši njen metabolizam u stanici.
Sastoji se od pteridina, PABA-e i L-glutaminske kiseline.
Na pteridinskom prstenu je u poziciji 2 vezana amino skupina, u poziciji 4 fenolna, na poziciji 6 je metilenski most koji povezuje pteridin s amino skupinom PABA-e. Na PABA-u se amidnom vezom veže L-glutaminska.
Enzim DHFR katalizira redukciju folne kiseline u dihidrofolnu kiselinu (C7-N8) te redukciju dihidrofolne u tetrahidrofolnu kiselinu (N5-C6). THF se pregrađuje u koenzim N5,N
N10-metilentetrahidrofolnu kiselinu.
Jedan od enzima koji koriste taj koenzim je timidilat-sintaza, uzima tu metilensku skupinu kao C1 jedinicu, a koenzim prelazi u dihidrofolnu kiselinu.
61
Kako izgleda metotreksat i kakve to veze ima s njegovim djelovanjem?
Na C4 ima amino skupinu i na N10 metilnu skupinu.
Snažnije se veže na enzim zbog dodatnih vodikovih i ionskih veza koje stvara. Sprječava vezanje DHF na DHFR i nastajanje koenzima - tako se indirektno inhibira i timidilat-sintaza.
62
Što radi timidilat sintaza? Zašto je to bitno?
To je enzim koji katalizira pretvorbu dUMP-a u dTMP.
To je bitno jer je dTTP građevni element DNA.
63
Nabroji citostatike inhibitore timidilat-sintaze.
5-fluorouracil
tegafur
kapecitabin
raltitreksed
64
Opiši mehanizam djelovanje 5-fluorouracila.
5-FZ je prolijek, u organizmu prelazi u aktivni fluorirani dUMP (FdUMP). On djeluje kao suicidni supstrat za timidilat-sintazu.
FdUMP se veže za enzim preko metilenske jedinice između supstrata i koenzima.
Kad bi se vezao dUMP, vodik na C5 uracila bi se otpustio kao H+, formirala bi se dvostruka veza i nastao bi timin.
FdUMP na C5 ima atom fluora. Fluor je jako elektronegativan i ionizira kao F- te se ne može odcijepiti u obliku pozitivnog iona.
FdUMP se kovalentno i ireverzibilno veže za aktivno mjesto enzima. Spriječena je sinteza dTMP, a time i sinteza DNA. Spriječena je replikacija DNA i dioba stanice.
65
Kako se koristi tegafur? Kakve to veze ima s njegovom strukturom?
Tegafur se koristi peroralno kao prolijek 5-FU.
Lipofilniji je zato što na dušik ima vezan tetrahidrofuran. Zbog te lipofilnosti ima bolju bioraspoloživost i lakše prodire u stanicu.
66
Kakva je struktura kapecitabina?
Kako se on aktivira?
On je građen od baze (citozina), šećera i karbamata koji je vezan na primarni amin baze.
On je prolijek 5-fluorouracila za čiju su aktivaciju potrebne tri enzimske reakcije.
Primjenjuje se peroralno, apsorbira se i odlazi u jetru. Tamo na njega djeluje karboksil-esteraza i nastaje 5'-deoksi-5-fluorcitidin, tj. dolazi do hidrolize karbamata.
Iduća se reakcija događa i u jetri, i u tumorskim stanicama pod utjecajem enzima citidin-deaminaze i nastaje 5'-deoksi-5-fluorouridin.
Nakon toga događa se konverzija u 5-gluorouracil uz timidin-fosforilazu koja je značajno više prisutna u tumorskim stanicama. Znači da će 5-FU selektivnije djelovati u tumorskim nego u normalnim stanicama.
67
Je li raltitreksid klasičan inhibitor timidilat-sintaze?
Ne, on spada u novu generaciju visokoselektivnih inhibitora timidilat-sintaze. Veže se na enzim na mjesto vezanja koenzima - N5,N10-metilen THF-a, ima strukturu sličnu folnoj kiselini.
68
Kako djeluje ribunukleotid-reduktaza?
Što je značajno/potrebno u aktivnom mjestu tog enzima?
To je enzim koji katalizira pretvorbu ribonukleotid-difosfata u deoksiribonukleotid-difosfate.
U aktivnom mjestu tog enzima nalazi se željezo.
69
Koji su klinički značajni inhibitori ribonukleotid-reduktaze?
hidroksiurea
70
Kako djeluje hidroksiurea?
Ona kompleksira željezo iz aktivnog mjesta ribonukleotid-reduktaze i inhibira taj enzim.
71
Čemu služi adenozin-deaminaza?
Što se događa njenom inhibicijom?
Ona deaminira adenozin u inozin,
Njenom inhibicijom dolazi do povišenja razine dATP-a koji je alosterički inhibitor ribunkleotid-reduktaze.
72
Nabroji inhibitore adenozin-deaminaze.
Kakva im je struktura?
pentostatin
u strukturi ima biciklički sustav od diazepina i imidazola.
73
Koja je uloga DNA-polimeraze?
Ona katalizira povezivanje dATP, dGTP, dCTP i dTTP u rastući DNA lanac.
74
Kakvi su lijekovi inhibitori DNA-polimeraze?
Kako djeluju?
Kako ih dijelimo?
Svi su oni prolijekovi i nukleozidi (baza+šećer). U organizmu se fosforiliraju u aktivne trifosfate (nukleotide).
Aktivirani djeluju kao kompetitivni inhibitori DNA-polimeraze. Inkorporiraju se u DNA lanac te zaustavljaju sintezu i replikaciju DNA.
Dijelimo ih na analoge pirimidina i analoge purina.
75
Nabroji analoge pirimidina koji su inhibitori DNA-polimeraze.
citarabin
azacitidin
gemcitabin
76
Nabroji analoge purina koji su inhibitori DNA-polimeraze.
kladribin
fludarabin
klofarabin
nelarabin
77
Kako izgleda citarabin?
On je analog citozina/deoksicitidina sa šećerom arabinozom.
78
Opiši strukturu i djelovanje nelarabina.
On je analog deoksigvanozina sa šećerom arabinozom. On je prolijek kojem se metoksi skupina demetilira adenozin-deaminazom i nastaje ara-G (arabinoza-gvanozin) koji je manje topljiv u vodi. On se dalje fosforilira u aktivni trifosfat. Inkorporiranjem u DNA dovodi do apoptoze.
79
Kako djeluju antagonisti purina?
To su nukleinske baze koje u organizmu prelaze u aktivne monofosfate i trifosfate.
Monofosfati inhibiraju sintezu purina, a trifosfati se ugrađuju u RNA i DNA molekulu i uzrokuju apoptozu stanice.
80
Koji su lijekovi antagonsiti purina?
6-merkaptopurin i njegov prolijek azatioprin
81
Ukratko opiši tubulin.
To je globularni protein koji polimerizira u mikrotubule. On je dimer koji se sastoji od alfa i beta podjedinice.
Mikrotubuli u stanici imaju različite funkcije, a tijekom diobe stanice depolimeriziraju u tubulin koji se ponovno polimerizira i tvori diobeno vreteno.
82
Koji su citostatici koji djeluju na strukturne proteine?
Inhibitori polimerizacije tubulina:
alkaloidi zimzelena: vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin, vinflunin
kolhicin
maitansin 1 i monometilauristatin E
inhibitori depolimerizacije mikrotubula:
taksani: paklitaksel, docetaksel, kabazitaksel
eribulin
83
Koji su alkaloidi zimzelena izolirani, a koji su polusintetski?
Izolirani su vinblastin i vinkristin, a polusintetizirani su vindesin, vinorelbin i vinflunin.
84
Opiši mehanizam djelovanje alkaloida zimzelena.
Kako se primjenjuju? Koji je problem kod primjene?
Koja je glavna nuspojava?
Oni su antimitotički lijekovi, sprječavaju diobu stanice.
Brzo se i reverzibilno vežu u mjesto vezanja alkaloida zimzelena i uzrokuju konformacijske promjene u tubulinu. Pomiču ravnotežu tubulina prema agregaciji, depolimeriziraju se mikrotubuli i razgrađuje se diobeno vreteno.
Vode stanicu u apoptozu.
Primjenjuju se intravenski. Brzo se razvija rezistencija pomoću P-gp.
Glavna nuspojava je neurotoksičnost jer su mikrotubuli najvažniji gradivni element živčanih vlakana.
85
Koja vezna mjesta imamo na tubulinu?
mjesto vezanja alkaloida zimzelena
mjesto vezanja taksana
mjesto vezanja kolhicina
86
Kako djeluje maitansin 1?
Kako se koristi?
Djeluje kao alkaloidi zimzelena ali 1000x jače, toksičan je.
Koristi se u protutijelo-lijek konjugatima (ljekoviti oblik u kojem protutijelo prepoznaje antigen na tumorskoj stanici i otpušta lijek u nju => laički).
87
Kako djeluju inhibitori depolimerizacije mikrotubula?
Na koje stanice bolje djeluju?
Oni ubrzavaju polimerizaciju tubulina i stabiliziraju mikrotubule. Sprječavaju depolimerizaciju mikrotubula pa ne može nastati diobeno vreteno i sprječena je dioba stanice. Uzrokuju apoptozu.
Bolje djeluju na stanice koje se brzo dijele.
88
Kako dobivamo paklitaksel? Koji je još produkt u toj sintezi?
polusintetski iz srodnog prirodnog produkta
docetaksel
89
Kojim mehanizmom djeluju taksani?
Oni se vežu za beta-podjedinicu u unutarnjem lumenu mikrotubula. Inhibiraju depolimerizaciju mikrotubula. Veći afinitet imaju za tubulin u mikrotubulima nego "slobodni" tubulin, ne može nastati diobeno vreteno, zaustavlja se mitoza.
90
Koje su skupine bitne za djelovanje taksana?
hidroksilna skupina u postraničnom lancu
acil (amid) u postraničnom lancu
acil vezan na isti ugljik kao i oksetan
acil s benzenom (benzoil?) vezan na najveći prsten
oksetan
fenil u postraničnom lancu
91
Koji su nedostaci paklitaksela i docetaksela?
Ne mogu se uzimati peroralno, izazivaju brojne nuspojave, razvija se rezistencija.
Zbog vrlo slabe topljivosti u vodi, koriste se razne formulacije koje neki pacijenti slabo toleriraju.
92
Kako je kabazitaksel bolji od ranijih taksana?
Ne dolazi do rezistencije, nije supstrat za P-gp zbog 2 metoksi skupine. Također može prijeći KMB i djelovati na metastaze u mozgu.
93
Što je erbulin i kako djeluje?
On je sintetski analog halihondrina B (iz morske spužve).
Veže se za krajeve mikrotubula i inhibira im rast. Uzrokuje apoptozu.
94
Koji su inhibitori signalnih puteva?
Inhibitori protein kinaza koji se dijele na:
inhibitore receptorske protein-kinaze za epidermalni faktor rasta
inhibitore Bcr-Abl kinaze i kinaza C-kit, PDGFR, SRC
inhibitore više tirozin-kinaza (mTRKI)
inhibitore drugih protein-kinaza
95
Što su protein-kinaze i kakve postoje?
To su enzimi koji fosforiliraju specifičnu AK u proteinima.
Postoje citoplazmatske (basic, djeluju u citoplazmi) i receptorske protein-kinaze.
96
Opiši receptorske protein-kinaze. Kako su sastavljene, kako djeluju?
One imaju dvojnu ulogu: ujedno su receptori i enzimi. Receptor je ekstracelularni dio, tj. ekstracelularno vezno mjesto za signalnu molekulu (npr. hormoni rasta, faktori rasta...). Nakon vezanja signalne molekule za ekstracelularnu domenu dolazi do aktivacije enzima, intracelularnog kinaznog aktivnog mjesta. Nakon te aktivacije aktivira se signalna kaskada koja uključuje i citoplazmatske protein-kinaze. Te signalne reakcije kontroliraju transkripciju gena, rast i diobu stanice te apoptozu.
97
Opiši aktivaciju receptorske protein-kinaze za EGF.
Epidermalni faktor rasta (EGF) veže se za receptor koji se potom dimerizira s drugim aktiviranim receptorom. Zatim se aktivira intracelularni dio receptora (tirozin-kinaza) koja fosforilira tirozine unutar svog unutrašnjeg dijela.
98
Zašto su inhibitori protein-kinaza korisni citostatici?
Jer imaju povećanu količinu faktora rasta/hormona rasta i/ili povećanu količinu citoplazmatske ili receptorske protein-kinaze.
99
Koji su glavni tipovi protein-kinaza?
tirozin-kinaze - fosforiliraju fenolnu skupinu tirozina
serin-treonin-kinaze - fosforiliraju alkoholnu skupinu serina i treonina
histidin-kinaze - fosforiliraju sekundarni amin imidazola histidina
100
Koji kofaktor koriste protein-kinaze? Čemu on služi?
Kako izgleda aktivno mjesto kinaza?
Kofaktor enzima je ATP. On služi kao fosforilirajući agens, prenosi dosfatnu skupinu na supstrat.
Aktivno mjesto kinaza sastoji se od veznog mjesta za ATP i veznog mjesta za supstrat.
101
Ako uzmemo u obzir da se lijekovi vežu na vezno mjesto ATP-a u kinazi, je li moguće postići selektivno inhibitorno djelovanje na određenu kinazu?
DA!!!
Mjesto vezanja ATP-a je veliko i ATP ne zauzima cijelo vezno mjesto. Postoje slobodna mjesta na koja se mogu vezati dodatne skupine lijeka.
Različite kinaze imaju različit slijed AK u veznom mjestu.
102
Koje receptorske kinaze može imati receptor za epidermalni faktor rasta?
Kod kojih su karcinoma oni povećano eksprimirani?
EFGR, HER2, HER3 i HER4 - to su tirozin kinaze.
Povećana im je ekspresija kod karcinoma dojke, pluća, mozga, prostate, GIT-a i jajnika.
103
Kako se dijele lijekovi inhibitori receptorske protein-kinaze za epidermalni faktor rasta?
Po čemu se se skupine razlikuju?
Koji lijekovi spadaju u koju skupinu?
Dijele se na 1. i 2. generaciju.
1. generaciju čine kompetitivni reverzibilni inhibitori, a 2. generaciju čine ireverzibilni inhibitori koji se kovalentno vežu u veznom mjestu ATP-a na cistein.
U 1. generaciju spadaju gefitinib, erlotinib, lapatinib i vandetanib.
U 2. generaciju spadaju afatinib, neratinib i dakomitinib.
104
Opiši SAR inhibitora receptorske protein-kinaze za epidermalni faktor rasta.
Oni su derivati anilinokinazolina.
Sekunarni amin mora biti nesupstituirani. Benzenski prsten (iz anilina) je supstituiran slabim elektron-odvlačećim skupinama. Djelovanje je najjače ako je skupina u meta položaju, pa para, pa orto.
Supstitucija kinazolinskog prstena u položaju 2 vodi do slabe selektivnosti i djelovanja.
Supstitucija u položaju 5 smanjuje djelovanje.
U položaju 6 i 7 stavljaju se jedna ili dvije elektron-donirajuće skupine.
Supstitucija u položaju 8 smanjuje djelovanje smanjivanjem bazičnosti N1.
105
Iz kojeg se spoje razvio gefitinib? Koje su mu skupine bile važne za djelovanje?
Zašto je taj spoj imao slabo djelovanje in vivo?
Iz spoja derivata 4-anilinokinazolina.
Skupine važne za djelovanje su kinazolin, sekundarni amin, mala lipofilna skupina na aromatskom prstenu, elektron donori na C6 i C7.
In vivo se razgradio CYP enzimima na način da bi se oksidirala aromatska CH3 skupina ili da bi došlo do hidroksilacije benzena u para-položaju, a te bi promjene dovele do inaktivnosti spoja.
106
Kako se iz spoja uzora razvio gefitinib?
Prvo se struktura modificirala radi blokiranja metaboličkih reakcija.
Uveo se klor umjesto CH3 na benzenu jer je slične veličine i lipofilnosti, ali rezistentan na oksidaciju.
Također se uveo fluor umjesto vodika u para-položaju jer je jednake veličine kao vodik, ali blokira hidroksilaciju benzena.
Nakon tog se poboljšala farmakokinetika lijeka variranjem alkoksi-supstituenta u položaju C6. U taj supstituent ubačen je morfolin koji je zaslužan za povećanu topljivost u vodi, jer zbog dušika u prstenu tvori soli s kiselinama.
107
Kako je dobiven erlotinib (misli se na strukturu)?
On je isto derivat 4-anilinokinazolina.
Na aromatskom prstenu ima hidrofobni supstituent, a na položajima C6 i C7 ima elektron-donore.
108
Kako djeluju i kod kojeg se karcinom (zašto) upotrebljavaju gefitinib i erlotinib?
Kada dolazi do rezistencije?
Oni su kompetitivni inhibitori EFGR.
Upotrebljavaju se kod karcinoma pluća kod kojih dolazi do mutacije EGFR Leu853 u Arg853. Ta mutacija stabilizira aktivnu konformaciju kinaze, ima slabiji afinitet za ATP i povećan afinitet za inhibitore.
Do rezistencije dolazi ako Thr790 mutira u Met790 što povećava afinitet za ATP, a smanjuje za inhibitore.
109
Opiši djelovanje, strukturu i primjenu lapatiniba.
Lapatinib je dvojni inhibitor, inhibira EGFR i HER2.
Također je derivat 4-anilinokinazolina. U anilinskom dijelu molekule ima klor (kao i gefitinib) koji mu omogućava vezanje u hidrofobni džep. Dodatne interakcije u hidrofobnom džepu postiže zbog fluorobenziloksi supstituenta u para položaju.
Zbog toga se veže na HER2 receptore.
U postraničnom lancu prisutan je sekundarni amin i sulfon koji povećavaju topljivost lapatiniba u vodi.
Lapatinib se koristi kao druga linije terapije karcinoma dojke s pojačano eksprimiranim HER2 i to peroralno u kombinaciji s kapecitabinom.
Kao 1. linija terapije koristi se trastuzumab (humanizirano monoklonsko protutijelo). Ukoliko dođe do rezistencije na trustuzumab, koristi se lapatinib koji djeuluje jer se veže na drugi dio molekule - na intracelularno kinazno mjesto.
Djeluje snažnije od trastuzumaba te se rjeđe razvija rezistencija jer djeluje na dvije mete. Prelazi KMB i manje je kardiotoksičan.
110
Kako djeluje vandetanib?
On je dvojni inhibitor EGFR i HER2. Također inhibira intracelularnu kinaznu domenu receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF-R) i tanko inhibira angiogenezu.
111
Opiši strukturu i djelovanje afatiniba.
On je također derivat 4-anilinokinazolina s različitim supstituentima na položajima 6 i 7.
Ireverzibilno inhibira EGFR, HER2-HER4. Koristi se kod karcinoma pluća i djeluje na tumore rezistentne na gefitinib i erlotinib.
Mehanizam djelovanje je MIchaelova adicija tiolne skupine cisteuna u veznom mjesto ATP-a. Dovodi do kovalentnog vezanja lijeka na metu.
112
Na koje mete djeluje neratinib?
Na EGFR i HER2.
113
Nabroji inhibitore Bcr-Abl kinaze i kinaza C-Kit, PDGFR, SRC.
imatinib
nilotinib
dasatinib
bosutinib
ponatinib
114
Objasni Philadelphia kromosom.
U normalnim stanicama nalaze se geni c-abl i bcr koji se nalaze na različitim kromosomima i kodiraju različite proteine.
Između kromosoma se može dogoditi translokacija pri čemu može nastati skraćeni Philadelphia kromosom s hibridnim genom bcr-abl. Taj gen nije ispravno reguliran i on proizvodi velike količine hibridne tirozin-kinaze Bcr-Abl.
Ona je cijelo vrijeme aktivna i fosforilira supstrat što vodi do aktivacije signalnih puteva u stanici. Dolazi do povećanog rasta i diobe stanice te nastaje vrlo velik broj leukocita - kronična mijeloična leukemija.
115
Koji je značaj imatiniba?
On je prvi protutumorski lijek koji cilja makromolekulu koja je jedinstvena za tumorske stanice.
116
Kojim mehanizmom djeluje imatinib i kako se veže?
Koji je problem kod njega?
Imatinib je kompetitivni inhibitor hibridne tirozin-kinaze Bcr-Abl. veže se na vezno mjesto ATP-a pomoću hidrofobnih i van der Waalsovih interakcija te vodikovih veza.
Inhibicija Bcr-Abl tirozin-kinaze uzrokuje smrt tumorske stanice. U normalnim stanicama imatinib inhibira Abl kinazu, ali druge kinaze preuzimaju njezinu ulogu i normalna stanica preživljava.
Također inhibira tirozin-kinazu C-kit, PDGF-R.
Odobren je za terapiju 10 različitih karcinoma.
Problem je što se javlja rezistencija.
117
Kako djeluje nilotinib?
On djeluje na većinu karcinoma rezistentnih na imanitib.
Imidazolski prsten u strukturi omogućava mu veći afinitet vezanja prema Bcr-Abl kinazi.
118
Kako djeluje dasatinib?
On ima veći afinitet vezanja od imanitiba i nilotiniba na Bcr-Abl kinazu.
Također je inhibitor kinaze SRC zbog čega je manja vjerojatnost razvoja rezistencije na lijek.
119
Kako djeluje bosutinib?
On je inhibitor kinaze Bcr-Abl i SRC kinaze - smanjena vjerojatnost rezistencije.
120
Kako djeluju inhibitori više tirozin-kinaza (mTRKI)?
Oni su "selektivno-neselektivni lijekovi" i "promiskuitetni-lijekovi".
Inhibiraju više kinaza povezanih s nastankom karcinoma, a ne bi smjeli inhibirati kinaze u normalnim stanicama.
Mete su im kinaze povezane s angiogenezom i kinaze povezane s rastom tumora.
Zato što napadaju više meta, imaju malu vjerojatnost za rezistenciju.
121
Nabroji lijekove inhibitore više tirozin-kinaza (mTRKI).
sorafenib
regorafenib
sunitinib
pazopanib
aksitinib
nintedanib
122
Kako djeluje sorafenib?
Koje su mu interakcije važne za vezanje?
On je inhibitor receptorskih tirozin-kinaza: VEGFR2, VEGFR3, PDFGRbeta, C-kit, RET, Flt
+ izoforme Raf-a: B-Raf, C-Raf. Raf je citoplazmatska serin-treonin-kinaza.
Inhibira angiogenezu i rast tumorskih stanica.
Sorafenib se za svoju metu veže Van der Waalsovim i vodikovim vezama.
123
Kako izgleda regorafenib?
Kako djeluje?
Izgleda kao sorafenib s fluorom na benzenskom prstenu.
Inhibira VEGFR-1, VEGFR-2, VEGF-3, PDGFRalfa, PDGFRbeta, FGFR1 i 2, KIT, RET, B-Raf...
124
Kako djeluje sunitinib?
Inhibira VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRalfa, PDGFRbeta, C-Kit, Flt3.
Nije selektivan, djeluje i na "dobre" kinaze pa ima puno nuspojava.
125
Kako djeluje i kako se koristi nintedanib?
Inhibitor tirozin-kinaza: VEGFR1-3, FGFR 1-3, PDGFRalfa i beta, Flt-3, Lck, Src. Inhibirane su angiogeneza, proliferacija, diferencijacija i migracija plućnih fibroblasta.
Koristi se kod idiopatske plućne fibroze i NSC karcinoma pluća uz docetaksel.
126
Koje su druge (ne tirozin) protein-kinaze pretjerano eksprimirane u tumorskim stanicama?
mTOR
B-Eaf
MEK
kinaze ovisne o ciklinima
Janus-kinaza (JAK)
receptorska kinaza anaplastičnog limfoma
Hedgehog signalni put
Fosfoinozitid-3-kinaza (PI3K)
Brutonova tirozin-kinaza (e oova je ipak tirozin ali ne spada u one prije)
...
127
Koji su lijekovi inhibitori mTOR? Zašto se ona inhibira?
temsirolimus
everolimus
mTOR uzrokuje stanično signaliziranje koje vodi do razmnožavanja stanice.
128
Koji su lijekovi inhibitori B-Raf?
vemurafenib
dabrafenib
enkorafenib
129
Koji su lijekovi inhibitori MEK?
trametinib
binimetinib
130
Kako djeluju kinaze ovisne o ciklinima?
Ciklini su uključeni u regulaciju staničnog ciklusa, oni aktiviraju kinaze ovisne o ciklinima - enzime koji vrše fosforilaciju određenih ključnih proteina.
131
Kakve veze imaju kinaze ovisne o ciklinima s rakom dojke?
Koji se lijekovi koriste za te mete?
Kod karcinoma dojke pretjerana je ekspresija ciklina D.
Primjenjuju se inhibitori kinaza ovisnih o ciklinima:
palbociklib
ribociklib
abemaciklib
132
Koju metu cilja krizotinib?
Cilja abnormalni oblik receptorske-protein-kinaze anaplastičnog limfoma.
133
Koji lijekovi ciljaju Hedgehog signalni put?
sonidegib
vismodegib
koriste se za karcinom bazalnih stanica kože
134
Kako i za što se koristi ruksolitinib?
Ruksolitinib inhibira Janus-kinazu. Janus-kinaza je citoplazmatska tirozin-kinaza koja omogućuje prijenos signala od citokinskih receptora do jezgre preko JAK-STAT signalnog puta.
Koristi se za terapiju mijelofibroze.
135
Nabroji inhibitore fosfoinozitid-3-kinaza.
idelalisib
kopanlisib
duvelisib
136
Što je Brutonova tirozin-kinaza?
Koji ju lijekovi i kako inhibiraju?
To je kinaza koja sudjeluje u signalnim putevima receptora B-limfocita za antigene i citokine te aktivira puteve važne za migraciju, kemotaksiju i adheziju B-limfocita.
Inhibitori su ireverzibilni: ibrutinib, akalabrutinib.
137
Nabroji skupine lijekova i lijekove (citostatike) koji su inhibitori različitih enzima.
Inhibitori matriksne metaloproteinaze: kompleksiraju cink iz aktivnog mjesta enzima, lijekovi u eksperimentalnoj fazi
inhibitori proteasoma:
bortezomib
karfilzomib
iksazomib
inhibitori histonske deacetilaze:
romidepsin
vorinostat
belinostat
panobinostat
PARP inhibitori:
olaparib
rukaparib
niraparib
138
Što je proteasom? Koja mu je uloga?
Što se dogodi ako se inhibira proteasom?
Kako je građen?
Proteasom je veliki proteinski sustav koji razgrađuje proteine obilježene ubikvitinom. Razgrađuje oštećene/pogrešno smotane proteine, regulatorne proteine.
Inhibicija proteasoma dovodi do gomilanja regulatornih proteina što dovodi do apoptoze.
26S proteasom građen je od 20S podjedinice koja ima kimotripsinsku, kaspaznu i tripsinsku aktivnost i dvije 19 S podjedinice koje imaju regulatornu ulogu.
139
Kako se dijele inhibitori proteasoma?
Na derivate boronske kiseline: bortezomib i iksazomib
te derivate epoksiketona: karfilzomib.
140
Kako se postiže selektivna inhibicija proteasoma?
Inhibitori se vežu na N-terminalni treonin u aktivnom mjestu 20S podjedinice. Druge proteaze nemaju N-terminalni aminokiselinski ostatak s nukleofilnom OH skupinom u aktivnom mjestu.
141
Kako izgledaju i kako djeluju bortezomib i iksazomib?
Oni su N-zaštićeni dipeptidi boronske kiseline.
Koriste se kod multiplog mijeloma.
Lijekovi se reverzibilno kovalentno vežu na katalitičkomjesto 20S proteasoma.
Hidroliza je spora.
Mehanizam vezanja:
Amino skupina treonina se protonira, a nastala OH- skupina deprotonira -OH u treoninu. Deprotonirani treonin napada bor u lijeku i kovalentno se veže.
142
Kako izgleda i kako djeluje karfilzomib?
On je derivat tetrapeptida: Gly-Leu-Phe-Leu.
Koristi se za terapiju multiplog mijeloma.
Ireverzibilno se kovalentno veže na 20S podjedinicu proteasoma i inhibira kimotripsinsku aktivnost.
Amino skupina lizina (iz mete) deprotonira OH- treonina koji napada elektofilni ugljik u karfilzomibu, protonira se kisik vezan za njega. Nastaje poluacetal.
Dušik (iz treonina) napada epoksidni ugljik, kisik se protonira, i zatvara se prsten koji je derivat 1,4-oksazepana.
143
Što su histoni? Čemu oni služe?
Proteini oko kojih je namotana DNA u jezgri. Pomažu pakiranje DNA i imaju regulatornu ulogu.
144
Što radi histonska acetil-transferaza?
Ona acetilira NH2 lizina histona, zbog čega slabi interakcija između DNA i histona, a geni se lakše prepisuju.
145
Što radi histonska deacetilaza?
Deacetilira lizin histona i ojačava reakcije između DNA i histona.
146
Na što sve utječe histonska deacetilaza?
Kakve sve postoje?
Osim na histone, utječe i na transkripcijske faktore i druge važne proteine koji utječu na rast, diferencijaciju i apoptozu stanice.
Pojačana je ekspresija HDAC u određenim tipovima karcinoma.
Postoji 11 enzim koje dijelimo u 4 skupina HDAC I-IV, a I,II i IV u aktivnom mjestu imaju cink.
147
Što je i kako djeluje romidepsin?
To je antibiotski citostatik koji djeluje kao inhibitor histonske deacetilaze I.
On je prolijek koji se aktivira redukcijom disulfidne veze pomoću untarstaničnog glutationa. Nastaju dva tiola koja kompleksiraju cink iz aktivnog mjesta enzima.
Ne primjenjuje se u aktivnoj varijanti jer bi bila prehidrofilna da prođe kroz membranu.
148
Koja je baza strukture vorinostata?
Kako djeluje vorinostat?
Baza strukture je suberanilhidroksamska kiselina (SAHA).
Hidroksamska kiselina kompleksira cink iz aktivnog mjesta enzima.
Inhibirana je proliferacija, angiogeneza i promovira se apoptoza.
149
Koje dijelove strukture možemo prepoznati u belinostatu i panobinostatu?
cimetnu kiselinu
hidroksamsku kiselinu
150
Što je PARP?
Poli (ADP-riboza) polimeraza 1 i 2 je enzim koji služi za popravak jednolančanih i dvolančanih lomova DNA i oštećenje replikacijskih rašlji.
Veže se na oštećenu DNA te dovodi do sinteze PAR-a (poli(ADP-riboze). Njegova sinteza je signal za enzime koji popravljaju DNA. PARP se odvaja kako bi omogućio pristup enzimima koji popravljaju DNA. Nakon popravka DNA PAR se razgrađuje pomoću PAR glikohidrolaze.
Koenzim PARP-a jest NAD+.
151
Kako djeluju PARP inhibitori?
Inhibiraju sintezu PAR-a. Sabiliziraju kompleks PARP-DNA, i PARP se ne odvaja od DNA što djeluje citotoksično.
152
Koji su PARP inhibitori i gdje se vežu?
Vežu se u NAD+ vezno mjesto na PARP-u.
To su rukaparib, niraparib, olaparib i talazoparib.
153
Koji lijekovi spadaju u različite protutumorske lijekove?
talidomid
lenalidomid
pomalidomid
asparaginaza (krizantaspaza)
arsenov trioksid
tretinoin
trabektedin
anagrelid
154
Kako se koristio talidomid?
Što se dogodilo?
Koji su mu korisni učinci?
Koristio se kao sedativ i antiemetik za trudnice, međutim ispalo je da je S-enantiomer teratogen, a R-enantiomer sedativ, ali nije se mogao koristiti samo jedan enantiomer jer dolazi do racemizacije u organizmu.
Talidomid ima protuupalno djelovanje jer inhibira sintezu proupalnog citokina TNF-alfa.
Djeluje kao imunomodulator.
Ima antiangiogeno djelovanje.
Dovodi stanice u arest i potiče apoptozu.
155
Koji su analozi talidomida, zašto su napravljeni?
lenalidomid
pomalidomid
Uvedena im je amino skupina na aromatski prsten, imaju manje nuspojava i jače djelovanje od talidomida.
156
Kako se asparaginaza/krizantaspaza koristi protiv tumora?
Neke tumorske stanice ne mogu sintetizirati L-asparagin, već ga dobivaju iz krvotoka.
Normalne stanice ga sintetiziraju iz L-glutamina.
Asparaginaza razgrađuje L-asparagin u L-aspartat u krvotoku, tako se smanjuje koncentracija L-Asn u tkivima i zastaje rast tumorskih stanica.
157
Kako se zove oblik asparaginaze produljenog djelovanja? Kako je to postignuto?
Pegaspargaza.
To je pegilirani enzim (na enzim je vezan polietilenglikol).
Ona također slabije izaziva imunološki odgovor organizma.
158
Što je fototerapija/helioterapija?
Izlaganje pacijenta dnevnoj svjetlosti/svjetlosti određenih valnih duljina uporabom lasera, dioda ili specijalnih lampi.
Koristi se za kožna oboljenja, terapiju tumora, poremećaje spavanja te neke oblike depresije.
159
Kako se provodi fotodinamička terapija (PDT)?
Fotosenzibilizatori pomoću svjetlosti odgovarajuće valne duljine aktiviraju i izazivaju terapijski učinak.
Stanice se uništavaju kombinacijom svjetlosti, kisika i fotosenzibilizatora.
Fotosenzibilizator apsorbira svjetlost i prelazi u singletno pobuđeno stanje. U osnovno stanje se vraća uz emisiju zračenja.
Također može prijeći u tripletno stanje i stupiti u dvije vrste reakcija.
Može stupiti u redoks reakcije kojima nastaju reakitvne kisikove specije (ROS) ili prenositi energiju na molekulski kisik od kojeg nastaje singlet kisika koji reagira s DNA, RNA, proteinima.
160
Opiši tijek PDT.
Primijeni se fotosenzibilizator kojeg apsorbiraju sve stanice, ali se dulje zadržava u tumorskim stanicama.
Nakon 24-72 sata, tumor se izlaže svjetlosti. Fotosenzibilizator apsorbira svjetlost i reagira s kisikom uzrokujući uništenje tumorskih stanica.
161
Koje su prednosti PDT?
ROS i singlet kisika su kratkoživuće specije, uništavaju se molekule samo u neposrednoj blizini fotosenzibilizatora. To je korisno jer nema sistemskog djelovanja i manje je nuspojava.
Fotosenzibilizator nije toksičan bez primjene svjetlosti.
Ima neka dodatna djelovanja kao što su uništenje krvnih žila tumora te aktiviranje imunološkog sustava organizma.
162
Koji su nedostatci PDT?
Svjetlo može prodrijeti max 1 cm u kožu, PDT se može koristiti samo za tumore na koži, odmah ispod kože ili u šupljinama unutarnjih organa.
PDT nije učinkovita kod velikih tumora niti ako je tumor metastazirao.
Također moramo uzeti u obzir da su koža i oči osjetljivi na sunčevu svjetlost te da sama svjetlost može uzrokovati oštećenje normalnog tkiva.
163
Koji se lijekovi koriste u PDT?
5-aminolevulinska kiselina i derivati:
5-aminolevulinska kiselina
metilaminolevulinat
heksaminolevulinat
porfirini:
porfimer-natrij
telaporfirin
temoporfirin
verteporfirin
164
Kako djeluju 5-aminolevulinska kiselina i derivati?
Oni su prekursor u biosintezi porfirina i djeluju kao prolijek.
Porfirini su kompleksne molekule koje se nakupljaju u tumorskim stanicama pa su one više izložene djelovanju lijeka.
165
Kako djeluju porfirini u PDT?
Oni imaju svojstvo fluorescencije na 410 nm (plava) i 635 ili 663 nm (crvena).
Osvjetljavanjem prelaze u pobuđeno stanje i reagiraju s molekulskim kisikom. Proizvode jako toksični singletni kisik koji reagira s proteinima, lipidim, DNA, RNA...
