Antibiotici Flashcards
(20 cards)
Koje skupine antibiotika postoje?
Antibiotici s baktericidnim djelovanjem, antibiotici koji djeluju na sintezu proteina, antibiotici koji inhibiraju sintezu NK i antibiotici s djelovanjem na NK.
Koje vrste lijekova ubrajamo u antibiotike s baktericidnim djelovanjem?
U antibiotike s baktericidnim djelovanjem svrstavamo:
- β-laktami: penicilini, cefalosporini, monobaktam, karbapenemi i kao dodatak inhibitore β-laktamaza
- glikopeptidi: vankomicin i teikoplanin
- lipoglikopeptidi: oritavancin, dalbavancin, telavancin
- ostali: daptomicin, fosfomicin, kolistin
Nabroji inhibitore beta laktamaza.
Inhibitore β-laktamaza dijelimo u 3 generacije:
- I. gen. – klavulanska kiselina, sulbaktam i tazobaktam
- II. gen. – avibaktam
- III. gen. – relebaktam + imipenem + cilastatin / vaborbaktam + meropenem
Beta laktami
β-laktami djeluju na način da inhibiraju sintezu stanične peptidoglikanske stijenke. Točnije, oni inhibiraju enzim koji sudjeluje u transpeptidaciji, a zove se PBP ili TPaza koji spaja dva glikopeptidna polimera uz uklanjanje jednog alanina s peptidnog kraja. Hidroliza alanina potrebna je za oslobađanje energije za transpeptidaciju, pa stoga djelovanjem β-laktama ona izostane. β-laktami zbog svoje strukturne sličnosti s D-alanil-D-alanin ostatkom ireverzibilno se vežu na aktivno mjesto TPaze i tako ju inhibiraju.
Ovi su antibiotici najstariji antibiotici i prvi otkriveni, stoga je prilično logično da je rezistencija na njih također velika. Najvažnija i farmakološki pokrivena rezistencija je stvaranje β-laktamaza, za koje mi imamo inhibitore. Prva generacija inhibitora β-laktamaza djelovala je samo na peniciline, tu nam spadaju klavulanska kiselina, sulbaktam i tazobaktam, oni su nam lažni supstrati. To zapravo znači da u prisustvu veće količine ovih tvari, β-laktamaze prvo će razgrađivati njih, što daje našim antibioticima šansu da neometano djeluju. Druga generacija djeluje ne samo na peniciline, već i na cefalosporine, predstavnik nam je avibaktam, i to su pravi inhibitori β-laktamaza. Treća generacija su relebaktam koji se daje u kombinaciji s imipenemom i cilastatinom, i vaborbaktam koji se daje u kombinaciji s meropenemom.
Također, noviji lijek je cefiderokol, on je zapravo cefalosporin 5. generacije, koji ne ulazi kroz porine, jer su i oni razvili rezistenciju na antibiotike, već kroz siderofore koje bakterija ne može mutirati jer su joj neophodne za korištenje željeza.
Glikopeptidi
Glikopeptidi također djeluju na sintezu peptidoglikanskog sloja, ali imaju nekoliko razlika naspram β-laktama. Prva je da inhibiraju i transpeptidaciju i transglikozilaciju, a druga je način na koji to rade. Oni stvaraju 5 vodikovih veza s terminalnim D-Ala-D-Ala, čime sterički ometaju procese transpeptidacije i transglikozilacije. Bakterije su ovom mehanizmu doskočile na način da umjesto D-Ala-D-Ala stave D-Ala-D-laktat, glikopeptidi ga više ne mogu prepoznati i njegovo se djelovanje manje očituje jer se sada slabije veže na terminalnu strukturu (1 H veza manje).
Lipoglikopeptidi
Lipoglikopeptidi djeluju na sličan način, ali uz to još vežu i lipid II zbog dimerizacije te uzrokuju depolarizaciju i permeabilizaciju membrane, stoga imaju jako i brzo baktericidno djelovanje. Uz to, lipoglikoproteini su učinkovitiji od glikopeptida jer mogu vezati laktat. Nedostatak je što su nuspojave prilično jaka nefrotoksičnost i teratogenost stoga je svakako kontraindiciran trudnicama.
Daptomicin
Djeluje na način da u mediju u kojem se nalaze Ca ioni stvara micele, približava se staničnoj membrani te stvara pore zbog njegovog ugrađivanja u staničnu membranu. Kalij izlazi, bakterijska stanica se depolarizira i umire. Nuspojave su gadne jer se daje sistemski tj. intravenski, ali koristi se kada ništa drugo ne funkcionira pri G+ kožnim infekcijama, bakterijemiji, endokarditisu, MRSA. Te nuspojave uključuju eozinofilnu pneumoniju i rabdomiolizu.
Fosfomicin
Fosfomicin je po svojoj strukturi analog fosfoenolpiruvata, a djeluje na MurA enzim koji sudjeluje u prevođenju NAG u NAM. U aktivnom mjestu tog enzima provodi alkilaciju i time ga onesposobljava, čime se inhibira prvi korak u sintezi peptidoglikana.
Kolistin
Kolistin spada u skupinu polimiksina, a djeluje dvojako zbog svoje polarne strukture. Na sebi ima hidrofilni dio koji se veže za vanjsku membranu i istiskuje katione (Ca, Mg) iz nje, čime se ona oslabljuje. S druge strane, lipidni dio se veže za membranu i djeluje kao detergent, doslovno rastapa membranu bakterije. Ponekad je nužan kod MDR sojeva, ali se rijetko koristi zbog nefro i neurotoksičnosti.
Koji su antibiotici koji djeluju na sintezu proteina?
U antibiotike koji djeluju na sintezu proteina svrstavamo:
- aminoglikozidi: streptomicin, gentamicin, neomicin i dr.
- makrolidi: azitromicin, ketolidi (telitromicin, ketromicin (prevencija antraksa), solitromicin i dr.)
- oksazolidinoni: linezolid, tedizolid fosfat
- tetraciklini: doksiciklin, tigeciklin
- pleuromutilini: retapamulin, lefamulin
Aminoglikozidi
Aminoglikozidi su jedini antibiotici koji djelu ju na sintezu proteina, a djeluju baktericidno. Djeluju na gotovo sve korake sinteze proteina, dakle prvo blokiraju kompleks 30 – 50 S kompleks na startnom kodonu i ne dozvoljavaju pomak na idući, uzrokuju nepravilno kodiranje mRNA, ugrađuju krive AK u rastući peptidni lanac što uzrokuje sintezu toksičnih ili samo nefunkcionalnih proteina, uzrokuju raspadanje ribosoma i preuranjenu terminaciju translacije, a također inhibiraju i translokaciju. Najčešće se daju intravenski, a mogu se davati i u kombinaciji s β-laktamima. Svi su aminoglikozidi ototoksični i nefrotoksični, a također u većim dozama može doći do paralize, efekt sličan kurareu.
Makrolidi
Azitromicin je derivat eritromicina. Poseban je po svome djelovanju na više načina. Azitromicin se već u plazmi nakuplja u neutrofilima na nesaturabilan način, neovisan o pH, vremenu i temperaturi. Kada uđe u stanicu, skladišti se u kiselom mediju unutar lizosoma, a kada neutrofil dođe na mjesto infekcije, u doticaju s bakterijama počne se otpuštati. Dakle, azitromicin se nakuplja u polimorfonuklearima i kada dođe na mjesto upale, otpušta se. U bakteriji djeluje na način da inhibira elongaciju, pa nastaju nefunkcionalni/toksični proteini. Daju se udarne doze azitromicina što osigurava njegovo nakupljanje u PMN, i onda otpuštanje na mjesto upale u većim koncentracijama. Osim toga, azitromicin kao i drugi makrolidi ima i imunomodulatorno djelovanje, tako da kontrolira upalu. Između ostalog, on sprječava lučenje proupalnih citokina, mijenja tip makrofaga u one koji popravljaju štetu nastalu u upali, smanjuje nastanak biofilma, te povećava učestalost apoptoze neutrofila. Ono što je dokazano za razliku od drugih, u kratkom vremenu primjene uspješno sanira bakterije, čak i one granično osjetljive. Od makrolida, azitromicin je najmanje toksičan.
Ketolidi
Za razliku od makrolida, vežu se na dva mjesta na ribosomu, na mjesto II i V. Time osiguravamo da bakterije koje su otporne na makrolide, nisu otporne na ketolide. Oni djeluju na način da sprječavaju disocijaciju peptidil-tRNA s ribosoma, također se nakupljaju u PMN. Daju se najčešće za respiratorne infekcije, a od nuspojava treba naglasiti iznenadni gubitak svijesti koji se povezuje s time da se ketolidi vežu i na nikotinske receptore u CNS-u. Zbog toga je KI miastenija gravis.
Središnje nuspojave popravljene su s III. generacijom ketolida, a to je solitromicin. Piridinski prsten koji je radio probleme odnosno imao afinitet prema nikotinskim receptorima zamijenjen je s aminofenilom, a dodan je i fluor koji osigurava 3. vezno mjesto, što omogućava jače vezanje i zaobilaženje rezistencije koju su bakterije stvorile na prijašnje generacije ketolida.
Oksazolidinoni
Oksazolidinoni djeluju na način da vežu 23S podjedinicu 50S ribosoma i sprječavaju transpeptidaciju, a također vežu i elongacijski faktor LepA i vraćaju ribosom u pre-translacijsko stanje, to jest zaustavljaju translaciju. Daju se kod pneumonije, kompliciranih dermatoinfekcija i G+ bakterija. Ono što kod njih treba znati je da su jako toksični ako ih se uzima više od 14 dana, izazivaju trombocitopeniju, perifernu i optičku neuropatiju te laktatnu acidozu. Linezolid je upitan još po tome što je lipofilan te prolazi KMB, inhibira monoaminooksidazu koja razgrađuje serotonin, čime se povećava koncentracija serotonina što nazivamo serotoninskim sindromom, a manifestira se kao konvulzije, grčevi i sl. Posebno treba paziti kod osoba koje uzimaju antidepresive jer oni također djeluju na MAO.
Tetraciklini
Djeluju tako da se vežu za 30S podjedinicu i sprječavaju vezanje aminoacil-tRNA na A mjesto. Tigeciklin je puno potentniji jer se veže s puno većim afinitetom, a uz to zaobilazi i rezistenciju s tetM i tetO proteinima tako da sprječava njihovu sintezu. Doksiciklin se daje u prevenciji malarije. Oba se daju se najviše kod genitalnih infekcija, a nuspojave su gastrointestinalne, posebno povećavaju rizik od IBD, Crohna. Kontraindicirani su u trudnoći i kod mlađih od 12 godina jer veže Ca pumpu.
Pleuromutilini
To su nešto noviji antibiotici, a djeluju na način da se vežu za peptidiltransferazni centar na bakterijskom ribosomu i interferiraju sa sintezom proteina i na A i na P mjestu, što nam daje manji rizik od razvoja rezistencije, bolju podnošljivost i šire djelovanje. Posebno je dobar lefamulin jer se može davati sistemski, a ne djeluje na GIT floru. Tu spada i retapamulin koji se primjenjuje lokalni kod površinskih kožnih infekcija.
Inhibitori sinteze NK
U ovu skupinu lijekova ubrajamo kotrimoksazol (sulfometoksazol + trimetoprim), koji ima bakteriostatsko djelovanje. Sulfonamidi inhibiraju sintezu folata (potreban za sintezu DNA). Strukturno su slični PABA te kompetitivno inhibiraju enzim dihidropteroat sintazu. Trimetoprim inhibira dihidrofolat reduktazu i nastanak tetrahidrofolata. Indikacije: širokospektralni, brojne (pneumonija, toksoplazmoza, urinarne infekcije, upala srednjeg uha). Nuspojave: GIT, osip (!), hiperkalemija, glavobolja i dr.
Antibiotici s djelovanjem na NK
Rifampicin inhibira RNA polimerazu na način specifično inhibira -podjedinicu bakterijske RNA polimeraze koja ima polimeraznu aktivnost i tako inhibira inicijaciju i elongaciju RNA.
Fluorokinoloni inhibiraju DNA girazu (topoizomeraze II) i topoizomerazu IV. Oni inhibiraju odmotavanje, normalnu transkripciju i replikaciju DNA, a inhibicijom topoizomeraze IV ometa se odvajanje replicirane DNA tijekom stanične diobe.
Metronidazol (tinidazol) uzrokuje oštećenje DNA – nakon redukcije nitro skupine u anaerobnim bakterijama prihvaća elektron i prelazi u visokoreaktivan nitro radikal koji oštećuje DNA.
Mehanizmi rezistencije
Mogući mehanizmi rezistencije uključuju smanjeno nakupljanje lijeka u bakterijskoj stanici (efluks pumpe, porini), produkciju enzima koji mijenja ili razgrađuje lijek, promjenu afiniteta veznog mjesta na ciljnom proteinu (promjena veznog mjesta) ili ribosomu te promjenu metaboličkog puta.
Lijekovi u liječenju infekcija s Mycobacterium tuberculosis
Lijekovi prvog izbora: - rifampicin - izoniazid - pirazinamid - etambutol - streptomicin Trajanje liječenja: 6-9 mjeseci (kraće ako je u kombinaciji pirazinamid)
Lijekovi drugog izbora:
- fluorokinoloni, makrolidi, linezolid, kapreomicin, aminoglikozidi
- primjena u slučaju neučinkovitosti, toksičnosti ili rezistencije na konvencionalnu terapiju
Rezistencija na tuberkulostatike:
- onemogućena penetracija kroz st. zid
- inaktivacija lijeka kod niskog pH
- izbacivanje lijeka iz stanice
- promjena strukture ciljnog proteina
- promjena enzima koji sudjeluje u aktivaciji prolijeka
