Hormoni Flashcards
1. SERM i antiestrogeni 2. Antiandrogena terapija – policistični i kontracepcija 3. Kontracepcija 4. Uterotonici i uterolitici 5. Terapija hipertireoidizma (32 cards)
Lijekovi s djelovanjem na spolni sustav
- estrogeni i progestini
- antiestrogeni i selektivni modulatori ER
- antiprogestini i selektivni modulatori PR
- androgeni i antiandrogeni
Kontrola lučenja spolnih hormona
Os hipotalamus-hipofiza-gonade
GnRH (hormon koji oslobađa gonadotropine) iz hipotalamusa regulira lučenje FSH i LH
Gonadotropini FSH (folikulostimulacijski hormon) i LH (hormon koji uzrokuje luteinizaciju) iz adenohipofize; HCG (humani korionski gonadotropin) iz korionskog dijela ljudske posteljice
Intraovarijski regulatorni čimbenici: peptidni hormoni (aktivini, inhibini, angiotenzin II), citokini, čimbenici rasta, eikosanoidi, enzimi itd.
Pulsirajuće izlučivanje GnRH - pulsirajuće i naizmjenično lučenje gonadotropina
Spolni hormoni
FSH stimulira stvaranje estrogena u granulosa stanicama dominantnog folikula ovarija
LH stimulira stvaranje estrogena iz androgenih prekursorskih molekula u teca stanicama dominantnog folikula
Estrogen na razini hipofize smanjuje količinu izlučenih FSH i LH
Progesteron na razini hipotalamusa smanjuje frekvenciju izlučivanja GnRH
Estrogen i progesteron u sredini ciklusa stimuliraju lučenje LH
Analozi gonadotropina
Analozi FSH, LH, hCG
Indikacije: indukcija ovulacije (druga linija), kontrolirana hiperstimulacija ovarija, neplodnost muškaraca
Neželjeni učinci: sindrom hiperstimulacije ovarija i višestruke trudnoće
Načini primjene: oponašanje fiziologije normalnog menstrualnog ciklusa, s.c. ili i.m. injekcije (1x dnevno)
Inhibitori oslobađanja gonadotropina
Agonisti (analozi) GnRH i kompetetivni antagonisti GnRH receptora
Inhibitori oslobađanja gonadotropina - agonisti
Agonisti (analozi) GnRH (relini) – sintetski peptidi: triptorelin, goserelin, leuprorelin, nafarelin, buserelin i dr.
- Potentniji, sporija disocijacija s GnRH receptora, početna hiperprodukcija FSH i LH, nakon 10 dana – hipoprodukcija gonadotropina zbog internalizacije GnRH receptora (hipogonadizam)
- Indikacije: o hormonima ovisni karcinomi dojke i prostate (palijativno liječenje), rani pubertet, indukcija hipoestrogenog stanja (zbog menoragija, endometrioze i dr.), izvantjelesna oplodnja
- Neželjeni učinci: posljedica farmakološkog djelovanja, promjene u toleranciji glukoze, apopleksija hipofize (!)
- Primjena: intranazalna, injekcijama, implantati (depo)
Inhibitori oslobađanja gonadotropina - antagonisti
Antagonisti (kompetitivni) GnRH receptora (reliksi) – cetroreliks, ganireliks, degareliks
- Smanjuju ili blokiraju djelovanje GnRH i lučenje gonadotropina
- Indikacija: kratkotrajna primjena kod pripreme za izvantjelesnu oplodnju (smanjuju naglo izlučivanje LH i preranu ovulaciju); degareliks za uznapredovali o hormonima ovisan karcinom prostate
- Primjena: s.c injekcijama (90%-tna biodostupnost)
Estrogeni
Fiziološki: estradiol (iz ovarija), estron i estriol (nastaju iz estradiola u jetri ili perifernim tkivima iz androstendiona ili drugih androgena). Luče ih jajnici (teka i granulosa stanice ovarija, žuto tijelo), posteljica, nadbubrežna žlijezda, testisi, u manjim količinama nastaju u kostima, masnom tkivu i različitim regijama mozga. Biosinteza: iz androstendiona, dehidroepiandrosterona ili testosterona aromatizacijom A prstena (aromataza, reduktaza).
U postmenopauzi: estron se sintetizira u masnom tkivu iz dehidroepiandrosterona (porijeklom iz adrenalne žl.)
Egzogene tvari s estrogenom aktivnošću: flavoni, izoflavoni, pesticidi, poliklorirani bisfenoli i dr.
Nakon peroralne primjene prirodni estrogeni (17-β-estradiol) se u znatnoj mjeri metaboliziraju i inaktiviraju u jetri; etinilestradiol zaobilazi metabolizam prvog prolaska
- Snažno vezanje za alfa2-globuline (sex hormone binding globulin) i albumine u cirkulaciji (etinilestradiol se veže samo za albumine)
- Metabolizam ovisi o fazi menstrualnog ciklusa
- Eliminacija urinom i putem žuči (eneterohepatička cirkulacija!)
Mnogi ksenobiotici mogu utjecati na klirens estrogena!
Estrogeni fiziološke učinke u većini tkiva ostvaruju preko ERalfa i ERbeta (tkivno-selektivna distribucija)
- Estrogeni djeluju povoljno na KVS: vazodilatacija (NO); smanjena aterogeneza (povoljan HDL/LDL omjer, smanjena oksidacija LDL-a), smanjena proliferacija VGMS
- Djelovanje u jetri: potiču sintezu globulina koji vežu korizol, tireoidne hormone, spolne hormone; povećavaju koagulacijske i fibrinolitičke mehanizme
Genomski učinci preko unutarstaničnih steroidnih receptora: ERα i β. Prvi se nalaze na ženskim spolnim organima (uterus, vagina, ovariji, mliječne žlijezde) i taj je receptor ugrubo rečeno zadužen za proliferativno djelovanje estrogena, dok se ERβ nalazi na kostima, mozgu, vaskulaturi, plućima itd. i djeluje suprotno od Erα – antiproliferativno.
Sintetski estrogeni
Primjena estradiola (HNT): peroralno, intramuskularno, transdermalno, vaginalno
Sintetski estrogeni: etinilestradiol (OK), mestranol (prolijek etinilestradila), kvinestrol tibolon – prolijek, tkivno-selektivno se metabolizira u metabolite s estrogenom (kosti i vagina), progestagenom (endometrij) i androgenom (mozak i jetra) aktivnošću
Klinička primjena: primarni hipogonadizam, smanjenje simptoma i nadomjesna terapija u menopauzi, kontracepcija, lokalno pri atrofičnom vaginitisu
Kontraindikacije: tumori ovisni o estrogenima, u slučaju visokog rizika karcinoma dojke, bolest jetre, tromboembolijski poremećaji, pušači…
Nuspojave: mučnina, napetost u dojkama, gubitak apetita, edemi, tromboembolijske bolesti, veća učestalost migrenoznih glavobolja, veća učestalost karcinoma dojke i endometrija, veći rizik od nastajanja žučnih kamenaca (povisuju razinu kolesterola u žuči) i dr.
Selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM)
Parcijalno agonističko i antagonističko djelovanje na različita tkiva osjetljiva na estrogene
- tkivno selektivno djelovanje temeljeno na: različitoj ekspresiji ER u ciljnim tkivima, različitoj konformaciji ER nakon vezanja liganda, različitom vezanju koaktivatorskih i korepresorskih proteina na promotorskoj regiji različitih gena…
Idealan SERM:
- Povoljno djelovanje na koštano tkivo (smanjenje rizika fraktura)
- Sniženje LDL kolesterola i povećanje HDL-a (jačanje kardioprotektivnog djelovanja)
- Smanjenje rizika karcinoma dojke
- Smanjenje rizika karcinoma endometrija uterusa
- Olakšanje napadaja vrućine u menopauzi
Selektivni modulatori estrogenskih receptora (tamoksifen, toremifen i raloksifen, osemifen, lasofoksifen, bazedoksifen)
Potentni antagonist ER sa slabim parcijalnim agonističkim djelovanjem (klomifen)
Tamoksifen
Tamoksifen je trans-izomer nesteroidne strukture za p.o primjenu kod karcinoma dojke ovisnog o estrogenu
Metabolizam u aktivniji metabolit endoksifen (50x veći afinitet za ER preko CYP 2D6 - genski polimorfizmi!)
Dvije faze eliminacije: prvo poluvrijeme 7-14 h, drugo 4-11 dana; izlučivanje fecesom
Nuspojave (oko 20%): napadaji vrućine, mučnina i povraćanje, hiperplazija endometrija
Fulvestrant
Fulvestrant je kompetitivni antagonist (89% afiniteta za receptor u odnosu na estradiol) steroidne strukture:
- onemogućava dimerizaciju ER, ulazak u jezgru, u potpunosti blokira transkripcijsku aktivnost ER i ubrzava degradaciju receptora (samo ER-alfa)
- depo intramuskularna injekcija ( 1x mjesečno) kod karcinoma dojke rezistentnih na tamoksifen
- nuspojave: vazomotorne, GI simptomi, glavobolja, faringitis i dr.
Klomifen
Klomifen je antagonist ER na razini hipofize i hipotalamusa s malom parcijalnom agonističkom aktivnosti
- povećava amplitudu lučenja gonadotropina - blokira negativno djelovanje estrogena na lučenje FSH i LH
- dugo poluvrijeme eliminacije (5-7 dana) zbog vezanja za p.p., enterohepatičke cirkulacije i zadržavanja u masnom tkivu
- primjena per os: za indukciju ovulacije kod žena s anovulatornim ciklusima, amenorejom, sindromom policističnih jajnika
- nuspojave: hiperstimulacija jajnika, vazomotorni simptomi i zamagljen vid, rizik od karcinoma ovarija kod dugotrajne primjene (?)
Inhibitori sinteze estrogena
Steroidni inhibitori aromataze (formestan, eksemestan) ireverzibilna inhibicija aromataze, vežu se na katalitičko mjesto
Nesteroidni inhibitori aromataze (anastrozol, letrozol, vorozol, fadrozol) reverzibilna inhibicija aromataze, vežu se za alosteričko mjesto preko triazolskog prstena
- Indikacija: karcinom dojke u postmenopauzi
- Neželjeni učinci: simptomi menopauze (zbog nedostatka estrogena)
U odnosu na tamoksifen:
- ne uzrokuju proliferaciju endometrija
- ne povećavaju rizik tromboembolijskih komplikacija
Progesteron
Izvor progesterona: corpus luteum u lutealnom dijelu ciklusa, posteljica u trudnoći, kora nadbubrežne žlijezde i testisi
Farmakodinamika: veže se za unutarstanične receptore PR-A i PR-B koji se međusobno razlikuju prema distribuciji i staničnim funkcijama (PR-B posreduje stimulirajuće učinke progesterona; PR-A inhibira transkripciju PR-B i drugih steroidnih receptora); koaktivatori i korepresori stvaraju različite interakcije s oba receptora
- broj PR ovisi o estrogenima koji potiču njihovu sintezu
PG smanjuje frekvenciju lučenja GnRH iz hipotalamusa – resetiranje HHO osi
Farmakokinetika: progesteron - dobra apsorpcija per os, potpuna inaktivacija u jetri tijekom prvog prolaska (mikronizirani oblici osiguravaju dostatnu biodostupnost!), poluvrijeme života u plazmi nekoliko minuta, biotransformacija u pregnandiol koji se kao glukuronid izlučuje urinom
Učinci i klinička primjena progestagena
Učinci: ovulacija (kao posljedica aktivacije PR u granuloza stanicama ovarija; progesteron potiče sintezu dvije proteaze koje razgrađuju stijenku folikula i omogućuju izlazak zrele jajne stanice, sekretorne promjene endometrija pogodne za implantaciju, smanjenje motiliteta maternice, održavanje trudnoće, povisuje bazalnu tjelesnu temperaturu prije ovulacije i dr.)
Klinička primjena: kontracepcija (sami ili u kombinaciji s estrogenima), HNL, dismenoreja, endometrioza
Sintetski progestini: derivati progesterona, estrogena, testosterona, spironolaktona (bolja farmakokinetika od progesterona)
Progestageni u primjeni: norgestrel, levonorgestrel, gestoden, dienogest, drospirenon i dr.
Nuspojave: slabo androgeno djelovanje kod nekih progestina, akne, edemi, depresija, promjene libida, nepravilni menstrualni ciklus i dr.
Antiprogestagen i SPRM
Mifepriston – kompetitivni antagonist progesteronskih receptora u prisustvu progesterona, antiglukokortikoidno i antiandrogeno djelovanje
- indikacije: prekid trudnoće – abortiv (do 63. dana trudnoće); završetak trudnoće uz prostaglandine (13.-24. tjedan trudnoće); postkoitalna kontracepcija (sprječava ili odgađa ovulaciju)
- abortivno djelovanje: degeneracija endometrija, omekšanje i dilatacija cerviksa, otpuštanje endogenih prostaglandina iz stanica miometrija i povećana osjetljivost na prostaglandine, smanjenje stvaranja progesterona u žutom tijelu
Ulipristal – selektivni modulator progesteronskih receptora – parcijalno agonističko i antagonističko djelovanje na PR; glukokortikoidno djelovanje
- odgađa ili blokira ovulaciju, sprječava oplodnju, odgađa sazrijevanje endometrija
- indikacija: postkoitalna kontracepcija, fibroidi maternice (dugotrajna primjena, hepatotoksičnost)
Androgeni
Testosteron (95 % u intersticijskim Leydigovim stanicama testisa, 5% u nadbubrežnoj žlijezdi) na poticaj LH
Adrenalni androgeni: androstendion, dehidroepiandrosteron (DHEA) pod kontrolom – slabi androgeni, ali prekursori za konverziju u aktivne hormone u jetri, mišićnom i masnom tkivu
Testosteron u žena: iz ovarija (corpus luteum) i nadbubrežne žlijezde (DHEA važan prekursor androgena u žena)
Sintetski androgeni ili anabolički steroidi (nandrolon, oksandrolon, stazolol)
Dobra apsorpcija nakon peroralne primjene, intenzivan hepatički metabolizam u inaktivne metabolite, 1/6 u sistemskoj cirkulaciji
U krvi: oko 40% testosterona vezano za globuline (SHBG), oko 60% vezano za albumine, samo oko 2% je slobodno u plazmi.
Klinička primjena androgena
Parenteralni i oralni
Indikacije:
- nadomjesna terapija: kod hipogonadizma
- kao anabolici: antikatabolički i anabolički učinak nakon trauma, operacija ili dugotrajne imobilizacije pacijenata
- stimulacija rasta: kod odgođenog/kasnog puberteta
- ginekološki poremećaji u žena (zajedno s estrogenima
postmenopauzalno za pojačanje libida i inhibiciju krvarenja endometrija)
- osteoporoza: monoterapija ili s estrogenima
- kontracepcija (?): injekcije depo-progestina i testosterona svaka 2 mjeseca (supresija LH sekrecije i spermatogeneze, uz normalnu serumsku konc. testosterona)
- sport (zloporaba)
Nuspojave androgena
- primjena testosterona kod hipogonadizma nema nuspojava (?), osim ako se ne prekorači (fiziološka) doza
- velike doze: agresivnost, akne, smanjenje testikularne veličine i funkcije, impotencija, eritrocitoza, ginekomastija
- u žena i djece: hirzutizam, akne, alopecija amenoreja, promjene lipidnog statusa, povećanje rizika od aterosklerotičih bolesti
- sintetski androgeni s anaboličkim učinkom – jetrena disfunkcija: povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze i alkalne fosfataze, biblirubina, smanjena sinteza HDL, a povećana LDL kolesterola
- ovisnost kod kronične primjene!!!
Kontraindikacije: trudnoća, karcinomi prostate ili dojke, oprez kod postojeće bolesti kardiovaskularnog sustava
Antiandrogeni
Antiandrogeno djelovanje na razini:
- Inhibicije sekrecije LH: agonisti GnRH receptora (npr. triptorelin, goserelin); antagonisti GnRH receptora (npr. cetroreliks)
- Inhibicije sinteze androgena (npr. ketokonazol (visoke doze) - inhibitor enzima uključenih u sintezu steroidnih hormona)
- Konverzije steroidnih prekursora u androgene (inhibicija 5alfa-reduktaze - finasterid)
- Blokiranja AR (npr. ciproteron i ciproteron acetat, flutamid, bikalutamid, nilutamid, spironolakton)
Indikacije za primjenu antiandrogena:
- GnRH agonisti i antagonisti: karcinomi prostate
- AR antagonisti: zajedno s GnRH analozima kod metastatskog karcinoma prostate
- flutamid – hirzutizam kod žena (oprez zbog hepatotoksičnosti!)
- ciproteron – hirzutizam i akne kod žena - Inhibitori 5alfa-reduktaze: benigna hiperplazija prostate
- finasterid – alopecija, hirzutizam
Hormon rasta (somatotropin)
Hormon rasta (GH) izlučuju somatotropne stanice (više od 50% svih sekretornih stanica hipofize)
- sekrecija: minimalno bazalno lučenje (5% ukupno izlučenog GH tijekom 24 h) i pulsirajuće lučenje (svakih 2 – 2,5 h), uglavnom tijekom noći
- hipersekrecija GH-a često je uzrokovana adenomom hipofize i uzrokuje akromegaliju
- stvaranje i lučenje GH kontroliraju: hormon rasta otpuštajući hormon (GHRH) i somatostatin porijeklom iz hipotalamusa te grelin porijeklom iz GIT-a
Djelovanje GH: anaboličko (povećana sinteza proteina u mišićima), lipolitičko (povećan katabolizam LDL-a u jetri i povećanje slobodnih masnih kiselina u adipocitima) i antinatriuretsko djelovanje
- glavni učinci GH su posredovani inzulinu-sličnim faktorom rasta (IGF-1)
Terapijska primjena rhGH (s.c.) kao nadomjesne terapije (tumori hipofize, niski rast različitog uzroka); kognitivni deficiti (zbog stimulacije neuroplastičnosti???)
Hormon rasta i njegov receptor - primjena, zlouporaba i nuspojave
Primjena hormona rasta (somatropina):
- deficijencija sekrecije u djece (mali rast) i odraslih (povećanje masnog, a smanjenje mišićnog tkiva, metaboličke abnormalnosti, KV rizik)
- ostale indikacije: nizak rast različitog uzroka, kronična renalna insuficijencija, značajni gubitak mase povezan s HIV infekcijom, sindrom kratkog crijeva
Primjena rhGH
- primjena s.c. jednom dnevno, ovisno o indikaciji (prema vrijednostima IGF-1)
- dobar sigurnosni profil (dugotrajna primjena?)
- indikacije za mekasermin: teška deficijencija IGF uz normalno lučenje GH, kod mutacija GHR ili signalnih putova
- loša podnošljivost!
Zloupotreba hormona rasta i IGF-1
- Anti-aging: Temeljeno na nekoliko kliničkih studija
početkom 90-tih godina prošlog stoljeća kojima je pokazano da primjena hGH u starijih ima povoljan učinak na smanjenje adipoznosti, povećanje gustoće kosti, povećanje debljine kože, povećanje energije i sl.,
- Sport: povećanje mišićne mase i ukupne esktracelularne tekućine, smanjenje tjelesne masnoće s redistribucijom iz središnjih u periferne depoe
Neželjeni učinci dugotrajne primjene visokih doza rhGH: retencija tekućine, povećani rizik od šećerne bolesti i hipertenzije, kardiomiopatije, osteoporoze, impotencije, dislipidemije i dr.
Farmakološke mogućnosti kod hipersekrecije GH
Analozi stomatostatina - ligandi (agonisti) somatostatinskih receptora inhibiraju oslobađanje GH-a iz adenofipofize, smanjuju periferno djelovanje i kontroliraju rast tumora
- oktreotid
- lanreotid
- pasireotid
Antagonisti receptora za GH izravno blokiraju djelovanje GH-a i učinkovito snižavaju razine IGF-1
- pegvisomant
Dopaminski D2 agonisti inhibiraju lučenje GH na razini hipofize
- kabergolin
Oksitocin – hormon neurohipofize
Oksitocin – nonapeptid iz neurohipofize
Djelovanje:
- UTERUS: potiče i pojačava ritmičke kontrakcije uterusa (ovisno o estrogenu); najjači učinak 30-39 tjedna trudnoće i potiče stvaranje PG u endometriju
- MLIJEČNE ŽLIJEZDE: stimulacija glatkih mišića oko mlječnih žlijezda (mioepitelij – pod kontrolom oksitocina) – istiskivanje mlijeka
- SOCIJALNA PONAŠANJA
- KARDIOVASKULARNI SUSTAV: pad arterijskoj krvnog tlaka zbog vazodilatacije, tahikardija (kod visokih doza)
Primjena: indukcija poroda (i.v. infuzija); sprječavanje postpartalne hemoragije; tijekom laktacije (intranazalno)
Novi agonisti: karbetocin - poluvijek 40 minuta (4-10 puta duže djelovanje), bez antidiuretskog djelovanja, jače uterotonično djelovanje; samo nakon “carskog reza”
- jednokratna i.m. injekcija za sprječavanje hemoragije
Ostali uterotonici
- analozi prostaglandina: dinoproston (za indukciju porođaja i u ranim fazama trudnoće, intravaginalno), karboprost (postpartalna hemoragija, i.m.)
- ergot-alkaloidi: ergometrin (sprječavanje i liječenje postpartalne hemoragije, atonija uterusa, p.o.)
MD
- oksitocinski receptor – kompleksni signalni putovi,
ekspresija ovisna o estrogenu
- aktivacija fosfolipaze C i izravna aktivacija kalcijevih ionskih kanala; povećanje intracelularnog kalcija
- osnovni mehanizam kontraktilnog djelovanja
- broj receptora na membranama značajno se povećava nakon 37. tjedna trudnoće
- brza desenzitizacija receptora uslijed dugotrajnije stimulacije
- distubucija u SŽS-u; regulacija različitih oblika ponašanja
